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肠粘膜屏障功能的再认识 山东省千佛山医院ICU 张明 肠粘膜屏障 正常肠道具有的、较为完善的功能隔 离带，将肠腔与机体内环境分隔； 防止肠道内有害物质和病原体进入机 体，是维持内环境稳定的重要屏障； 防止致病性抗原（肠腔内的细菌、有 毒物质、致癌物质、食物抗原物质等） 侵入肠粘膜进入体内其他组织器官。 肠粘膜屏障的组成 机械屏障：粘膜上皮 维持肠粘膜细胞的正常结构 化学屏障：粘液 免疫屏障：粘膜细胞的分泌型 IgA、粘膜内及粘膜下各种免疫 细胞 生物屏障：正常的肠道菌群 机械屏障 由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接 等构成； 能有效阻止细菌穿透粘膜进入深部组织； 肠道粘膜上皮的完整性及正常的再生能 力是肠粘膜屏障的结构基础。 组成：胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌 酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质组成。 作用： 胃酸可杀灭进入胃肠道的细菌，抑制细菌在胃肠道上皮的粘 附和定植； 溶菌酶可破坏细菌的细胞壁，使细菌裂解； 粘液中的补体成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用； 肠道分泌的大量消化液可稀释毒素, 冲洗清洁肠腔, 使潜在的 条件致病菌难以粘附到肠上皮上。 化学屏障 免疫屏障 肠粘膜分泌的sIgA具有抗感染、抗肿瘤、抗过敏作用， 可有效防御、抵制细菌、病毒和毒素的入侵。 免疫屏障的结构基础： 1. 粘膜上皮内及固有 层内的免疫组织：粘 膜上皮细胞、上皮内 淋巴细胞、固有层浆 细胞。 2. 肠壁内淋巴组织： 上皮下集合淋巴小结、 孤立淋巴小结。 肠粘膜上皮内淋巴细胞起重要作用，其产生的细胞 因子可保持肠粘膜屏障完整性。 这些细胞因子的异常可导致多种肠道疾病。 肠道正常的免疫功能是调控这些细胞因子的保障。 JOURNAL OF INTERFERON F: 全量和半 量喂养相比P0.05 World J Gastroenterol. 2013, 19(31): 5094-5102 炎症与营养不良对肠粘膜屏障的影响 炎症使肠道通透性明显增加，营养不良对肠道 通透性无显著影响。 World J Gastroenterol. 2013, 19(31): 5094-5102 炎症对肠粘膜免疫屏障的影响 一项研究在小鼠的小肠粘膜内注射脂多 糖（LPS）建立内毒素血症模型 小肠粘膜的分泌 型IgA水平明显 降低 内毒素血症降低小肠粘膜的 CD8+T细胞（图D）、IgA+B 细胞水平（图F），增加淋 巴细胞的凋亡（图G）。 World J Gastroenterol. 2009, 15(46): 5843-5850 炎症对肠粘膜免疫屏障的影响 化疗对肠粘膜屏障的影响 化疗使肠粘膜固有层的金属蛋白酶（MMP）分泌增 加，导致粘膜上皮的紧密连接蛋白分解，粘膜完整性 受到破坏，出现细菌性易位或腹泻。 Curr Opin Support Palliat Care. 2013, 7:155161 肠内营养 维持肠粘膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高 度，保持肠粘膜的机械屏障； 维持肠道固有菌比值的正常生长，保持肠粘膜的生 物屏障； 有助于肠道细胞正常分泌sIgA，保持肠粘膜的免疫 屏障； 刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持粘膜的化学屏障。 SAP小鼠的肠上皮细胞凋亡指数（AI）显著高于对照组； 与单纯的肠外营养相比，肠内营养可显著降低SAP的肠上皮AI； 加用谷氨酰胺治疗，对肠上皮AI的降低更明显。 Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013, 17: 1529-1535 与肠外营养相比，术 后第1d给予肠内营养 可以改善术后7d的肠 道通透性，降低血内 毒素水平。 Chin J Cancer Res. 2013,25(3): 299-305 谷氨酰胺 肠粘膜代谢的重要底物 保持肠道粘膜结构的完整性 调节肠道局部和全身免疫功能，促进sIgA的 合成和分泌 降低细菌粘附 减轻内毒素血症导致的肠粘膜氧自由基损伤 谷氨酸盐（GLM）可以改善TPN小鼠的肠粘膜 萎缩和肠粘膜屏障功能 TPN使空肠绒毛 长度明显缩短， GLM可改善此变 化。 FASEB J. Published online February 4, 2014. 谷氨酰胺显著增加TPN小鼠的肠上皮细胞增殖（2.5倍）。 PCNA：增殖细胞核抗原 FASEB J. Published online February 4, 2014. 谷氨酰胺 注：血清二胺氧化酶(DAO)、内毒素脂多糖(LPS)、尿中乳果糖与甘露醇比值(I/M)。 两组均给予肠内营养制剂，试验组含谷氨酰胺。 谷氨酰胺可显著降低胃癌术后患者的尿L/M、DAO、LPS、 TNF，即可改善肠道通透性，降低内毒素水平。 中华胃肠外科杂志. 2011, 14(6): 436-439. 微生态调节剂 包括益生元和益生素 最常用的有乳酸杆菌制剂、双歧杆菌合 剂等。 作用： 直接补充肠道正常菌群或选择性刺激正常菌 群生长繁殖； 竞争性抑制肠外细菌的定植和条件性致病菌 的过度生长，减少细菌易位。 益生菌可维持肠粘膜完整性及功能 A:对照组；B:益生菌组； C:DSS（诱发肠炎）组； D:DSS+益生菌组 B示小鼠结肠粘膜正常；C可 见隐窝破坏；D示隐窝恢复 益生菌可显著增加结肠粘膜的杯 状细胞数量，使DSS造成的损害得 以修复。 Immunopharmacol Immunotoxicol. 2013, 35(3): 403409 黎介寿等通过研究认为，植物乳杆菌（L2）可以有效 减轻缺血和再灌注（I/R）损伤所致的肠道感染小鼠的 细菌易位。 Dig Dis Sci. 2011, 56: 31873194 英国的一项研究显示：乳酸菌不能改善危重患者的胃细菌定植、肠道 通透性、内毒素释放、CRP水平，也不能降低脓毒症的发生率和死亡 率。但可以显著降低治疗15天的血IL-6水平。提示肠内服用乳酸菌可 以减轻危重患者较晚期的全身炎症反应。 胃液细菌定植情况 Clinical Nutrition. 2005, (24): 211219 对危重患者效果如何？ Clinical Nutrition. 2005, (24): 211219 肠道通透性 内毒素水平 IL-6水平 Clinical Nutrition. 2004, 23: 10691073 益生菌对肠道的免疫功能无明显影响，在外科手术患 者的肠道粘膜固有层内并没有发现免疫细胞的增多。 中药：小檗碱（黄连素） 小檗碱可以降低脓毒症小鼠的血TNF-和IL-6水平， 增加肠粘膜紧密连接蛋白Claudin-4的表达（A），减 少肠粘膜上皮细胞的凋亡（B, 深色为凋亡细胞）。 12h 24h A 对照组 治疗组 B 对照组 治疗组 European JournalofPharmacology. 2014, 730: 17 中药：大黄 大黄可以显著降低烧伤患者血清内毒素和二胺氧 化酶水平，提示大黄可改善肠道粘膜的通透性。 中华烧伤杂志. 2011, 27(5): 337-340 血液净化对肠粘膜屏障的影响 一项研究证实，急性胰腺炎可以导致血二胺氧化酶 （DAO）、内毒素水平、肠上皮通透性增加，肠上皮 的电阻降低。 血液净化前，两组SAP患者的指标无差异。 Int J Artif Organs. 2010, 33 (10): 706-715 血液净化对肠粘膜屏障的影响 血液净化可以改善肠道 粘膜的通透性，降低血 内毒素水平。 Int J Artif Organs. 2010, 33 (10): 706-715 血液净化对肠粘膜屏障的影响 血液净化使SAP 患者肠道的丝状 肌动蛋白的重排 减弱，即改善了 细胞支架的不稳 定性，利于维持 肠粘膜完整性。 Int J Artif Organs. 2010, 33 (10): 706-715 重组人生长激素 促进蛋白合成； 维持肠粘膜上皮正常形态和结构； 增强肠粘膜谷氨酰胺酶的活性，促进肠 上皮细胞对谷氨酰胺的利用； 利于肠粘膜增生与修复； 增强机体免疫力等。 TPN联合谷氨酰胺和生长激素可显著升高门脉高压患者术 后第10d的CD4、CD4/CD8、IgG、IL-2，降低TNF-和 CRP。 World J Gastroenterol. 2007, 13(15): 2223-2228 TPN联合谷氨酰胺和生长激素可有效改善门脉高压术后 患者的肠道通透性，增加肠绒毛长度，增加PNCA（增 殖细胞核抗原）表达。 World J Gastroenterol. 2007, 13(15): 2223-2228 间充质干细胞（MSC） 国内研究发现，腹腔内注射异体MSC可抑制急性胰腺炎 后促炎因子水平，减轻肠黏膜损伤 中华医学杂志. 2013, 93(12): 951-955 其他治疗 药物 表皮生长因子（EGF） 胰岛素样生长因子-1（IGF-1） 精氨酸 水溶性羟