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规范使用糖皮质激素北京协和医院风湿免疫科曾小峰 糖皮质激素 glucocorticoid GC 前言 天然的糖皮质激素 由肾上腺皮质合成 具有重要的生理作用 调解代谢 处理应激 抗炎等糖皮质激素类药物 天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物1948年 Hench等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来 糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用 肾上腺皮质的结构及分泌 束状带 糖皮质激素 氢化可的松 球状带 盐皮质激素 醛固酮 网状带 性激素 口诀 全球 醛固酮为球状带分泌 纯属 皮质醇为束状带分泌 姓王 性激素为网状带分泌 C3 C20的酮基及C4 5的双键是保持生理功能所必需 皮质激素的基本结构为甾核 C3 C20的酮基及C4 5的双键是保持生理功能所必需 糖皮质激素的结构特点 糖皮质激素的C17上有 OH C11上有 O或 OH 糖皮质激素的C17上有 OH C11上有 O或 OH 盐皮质激素的结构特点 盐皮质激素的C17上无 OH C11上无 O或有O与C18相联 盐皮质激素的C17上无 OH C11上无 O或有O与C18相联 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切 C3 C20的酮基及C4 5的双键是保持生理功能所必需 糖皮质激素的C17上有 OH C11上有 O或 OH 盐皮质激素的C17上无 OH C11上无 O或有O与C18相联 C1 2为双键以及C6引入 CH3则抗炎作用增强 水盐代谢作用减弱 C9引入 F C16引入 CH3或 OH则抗炎作用更强 水盐代谢作用更弱 糖皮质激素 glucocorticoid GC 药理学 口服吸收的速度与其脂溶性成正比 而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比 天然GC的血浆半衰期较短 而人工合成代用品一般较长 但各药之间差别较大 GC的分布在肝中最高 血浆中次之 再次是脑脊液 胸腹水 肾和脾中分布最少 GC主要在肝中代谢失活 形成易溶于水的结合物 大部分从尿中排出 只有很少从粪便中排泄 糖皮质激素的调节 GCS的分泌通过HPA轴控制 24小时的生物节律 凌晨血浆浓度高 到傍晚时该水平只剩1 4 AP ActivedProtein激活蛋白 糖皮质激素 glucocorticoid GC 作用机制 受体介导的基因转录调控作用 1 GC进入细胞内 与胞浆中特异性受体GR结合 形成GC GR复合物 2 该复合物进入核内 通过直接和间接两种方式参与基因转录调节 直接 与DNA上特定序列 糖皮质激素反映元件 gluco corticoidreactionelement GRE 间接 抑制NF B AP 1等转录活性因子 抑制炎性基因的表达 糖皮质激素 glucocorticoid GC 作用机制 新的认识 1 受体介导的非基因作用 GC与GR结合除形成GC GR复合物以外 还可能启动一系列胞内信号转导过程 2 除了cGR以外 细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR 其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关 3 细胞膜介导的生化效应 大剂量GC可溶解于细胞膜中 影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能 降低胞浆中Ca2 浓度 从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 总之 GC的作用应该是多途径 多位点 多步骤的 但是 细胞处于不同的病理生理环境时 各种机制之间存在着怎样的优先主次关系 在诸多机制中哪些是与其药理作用相关 而某些与其副作用相关的 如何选择合理的临床使用方案 冲击治疗的合理剂量到底是多少 糖皮质激素 glucocorticoid GC 作用机制 GC抗炎和免疫抑制作用的机制 细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡 分子水平上的认识 经典的认识 受体介导的基因转录调控作用 新的认识 糖皮质激素抗炎作用机制 1 抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附 迁移和聚集 防止炎性反应进一步发生抑制中性粒细胞 巨噬细胞的吞噬作用 酶释放以及炎症前细胞因子 尤其是白细胞介素 1以及肿瘤坏死因子 的释放诱导脂调素的产生 脂调素能够抑制磷脂酶A2产生 从而花生四烯酸的合成下降 在炎症级联反应中使对应的白三烯 前列腺素的产生减少 糖皮质激素抗炎作用机制 2 糖皮质激素抑制环氧化酶2 COX 2 的产生T细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降通过抑制 B抑制因子 基因的转录活性抑制粘附因子 ICAM li 以及细胞因子 IL 1 TNF 的分泌 从而抑制核转录因子NF B的产生干预Ap 1 NF AT转录因子的活性诱导淋巴细胞的调亡 糖皮质激素诱导抗炎作用 抑制炎症反应减轻红肿热痛 糖皮质激素 glucocorticoid GC 药理学 口服 静脉注射 局部使用 吸收入血 游离 起生物活性作用 占10 与血浆白蛋白结合 占15 很快被肝脏代谢灭活 与皮质激素球蛋白高亲和性结合 占75 规范使用糖皮质激素 糖皮质激素的作用机理诱导抗炎作用临床应用意义糖皮质激素使用的方法全身局部 骨科 关节痛 皮肤科等常常使用 局部作用最大化 全身作用最小化 糖皮质激素 glucocorticoid GC 药理学 常用类型的比较 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 内分泌替代治疗 原发或继发肾上腺皮质功能减退抗炎和免疫抑制治疗 风湿免疫病变态反应性疾病和过敏性疾病防止器官移植的排斥反应严重感染或炎症抗休克血液病眼病 皮肤疾病 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 系统红斑狼疮 中小剂量 强的松5 30mg d 改善SLE的一般症状 关节炎 浆膜炎 皮肤病变等 大剂量冲击 甲强龙500 1000mg d 3 5d 多系统严重受累或出现严重的肾炎 脑病 血液系统异常 局部使用 皮肤病损 关节腔注射 类风湿关节炎 小剂量激素作为RA治疗的二线药物 强的松5 7 5mg即可获得明显的抗炎效果 还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应 严重关节外受累时亦可冲击治疗 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 特发性肌炎 激素为治疗PM DM的首选药物 应用越早 起效越快 起始剂量为强的松1mg kg 重症者可用甲强龙冲击 系统性血管炎 重症血管炎如WG CSS MPA PAN等 激素和免疫抑剂为治疗的基础 强的松1 2mg kg d 重症者可冲击治疗 风湿性多肌痛 巨细胞动脉炎 激素具有明显疗效 大动脉炎 激素为首选药物 40 60mg d开始 根据临床和炎性指标渐减 白塞病 局部或全身用药 分别控制口腔外阴溃疡及全身症状 糖皮质激素 glucocorticoid GC 临床应用 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 复发性多软骨炎 激素主要用于重症患者 起始计量30 60mg 症状好转后尽快减量 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者 应尽早应用甲强龙冲击 血清阴性脊柱关节病 炎性活动性关节腔内注射 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效 但缺乏临床对照研究 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变 局部应用激素有效 糖皮质激素 glucocorticoid GC 不良反应 糖皮质激素有那些副作用 糖皮质激素出现副作用的原因 医生因素掌握正确的适应症的选择 操作规范等因素都会影响患者的治疗效果患者因素患者教育不够 停药措施不规范 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 青光眼 骨质疏松 诱发或加重溃疡病 还有 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 1 停药时出现的不良反应 医源性肾上腺皮质功能不全 撤药综合症 反跳现象 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 2 医源性Cushing综合征 全身用药2周内就可出现下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA 抑制 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 与原发性cushing综合征临床表现基本相同 但无雄激素升高的表现 盐皮质激素升高的表现较轻 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 3 骨质疏松 椎体压缩性骨折 股骨头坏死 预防 尽量减药 及早停药 补充Ca2 VitD2等 对绝经后妇女建议雌激素替代治疗 男性患者加用雄激素替代治 对高危患者应加用双磷酸盐 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 4 诱发或加重感染 机体抵抗力下降 造成葡萄球菌 G 杆菌 真菌 疱疹等感染 原来静止的结核病灶 变成活动或扩散 激素治疗时容易掩盖感染症状 容易漏诊 应提高警惕 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 5 诱发或加重溃疡病 症状常隐匿 容易忽视 消化道出血或穿孔等并发症发生率较高 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 6 类固醇激素性糖尿病 长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病 或使糖尿病有隐型转变为显性 或使原有糖尿病恶化 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 7 诱发精神症状 症状可表现为失眠 欣快 激动 幻觉 精神紊乱等 须注意与原发疾病 如狼疮脑病的鉴别8 其他 如眼部并发症 心血管并发症 伤口愈合困难等 糖皮质激素 glucocorticoid GC 副作用 警示 1 激素的不良反应与每日剂量 减量速度和治疗时间有关 2 用药要个体化 要注意观察病人可能出现的副反应 主动预防可能出现的副作用 注意加强对病人的宣教 糖皮质激素 glucocorticoid GC 禁忌症 活动性消化道溃疡严重高血压精神病糖尿病骨质疏松青光眼库兴综合征抗菌药不能控制的感染等 选择合适的药物 选择糖皮质激素时参考哪些药物特性 生物半衰期盐皮质激素的作用生物等效性制剂的配方及工艺治疗费用 RheumatologySecrets 2ndeditionBySterlingG West MD FACP FACR 皮质激素副作用的防治 饮食 少吃甜食 吃清淡食物 增加富钙饮食如牛奶及奶酪 每天补充适量的维生素如VitD K B6及B12 鼓励病人改变生活方式 戒烟 减少饮酒 参加适量运动 尽可能用小剂量 如有可能 采用隔日给药法 常用糖皮质激素的特点 氢化可的松 Hydrocortisone 副作用大 应用较少泼尼松 强的松prednisone 抗炎作用较强 副作用也非常明显 故肝功能不良者不宜使用泼尼松龙 强的松龙 prednisolone 吸收代谢均减慢 作用时间延长 局部应用副作用少 适于关节腔注射甲泼尼龙 甲强龙 Methylprednisolone 作用较强而持久 常用糖皮质激素的特点 去炎松 traimcinolone 注射作用缓慢而持久 水钠储留作用较轻微 但易于出现厌食 体重减轻 潮红 抑郁等副作用曲安奈德 triamcinoloneacetonide 作用强而持久 适于关节腔注射 长期应用可能引起关节损害 局部刺激作用较大 可引起注射部位疼痛地塞米松 dexamethasone 作用强 几乎没有盐皮质激素样作用 其棕搁酸酯几乎无组织刺激性 可应用于各种途径 甲基强的松龙 甲强龙 的抗炎活性是氢化可的松的5倍 甲强龙 与氢化可的松 提高抗炎活性减弱水钠潴留 甲强龙 与地塞米松 亲脂性 甲强龙 亲脂性强 易穿透脂肪组织 甲基强的松龙 甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩 甲强龙 与地塞米松 抗炎活性 对HPA轴抑制 肌肉毒性 甲基强的松龙 甲强龙 与强的松 无需肝脏转化直接发挥抗炎作用 强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用 甲基强的松龙 甲强龙 与强的松龙 甲强龙具有更强的抗炎活性 起效更快 增加亲脂性 快速到达作用靶位增加组织渗透 靶器官浓度高 甲基强的松龙 甲强龙 的分子结构特点及优势 C1 C2双键 增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6 甲基化 迅速起效 糖皮质激素活性增加C9 未氟化 HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担 糖皮质激素抗炎作用比较 糖皮质激素对HPA轴的抑制 糖皮质激素水钠潴留作用 潴钠高血压水肿心衰 排钾肌无力代谢性碱中毒 甲强龙 冲击治疗的给药方式 给药的各种方式 1g甲强龙 连续三天静脉给药 1g甲强龙 连续三次静脉隔日给 1g甲强龙 每月一次静脉给药 连续3至6个月 1g稀释于100 250cc生理盐水 缓慢给药 至少30 严密观察 注意心血管系统症状 甲强龙 冲击治疗的益处对于危重患者可使临床治疗快速起效成功用于治疗对常规激素无反应的患者极佳的患者耐受性副作用少使口服维持治疗的激素用量减少并能快速减撤药 甲强龙 唯一适用于冲击治疗的激素类药物 激素受体结合速率高于其它激素类5 10倍起效时间快于各类激素药物约1 5 2倍水溶性强 能达到血浆高浓度 以快速控制症状HPA抑制作用弱生物半衰期适