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重症哮喘的诊断与治疗 南京医科大学附属无锡市人民医院呼吸科崔小川 支气管哮喘 bronchialasthma 是一种严重危害人民健康的慢性呼吸道疾病 全球约有3亿哮喘患者 近十年来许多国家和地区中 哮喘的发病率和病死率均呈上升趋势 支气管哮喘的定义 支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞 肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症 这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性 并引起气道缩窄 表现为反复发作性的喘息 呼气性呼吸困难 胸闷或咳嗽等症状 常在夜间和 或 清晨发作 加剧 常常出现广泛多变的可逆性气流受限 多数患者可自行缓解或经治疗缓解 支气管哮喘的定义要点 支气管哮喘是一种气道慢性炎症 有多种炎症细胞 炎性介质和细胞因子参与 气道高反应性 airwayhyperresponsiveness 是哮喘的主要特征 气流受限广泛可逆抗炎治疗应是支气管哮喘的首要治疗原则 哮喘病的危害 反复发作 导致阻塞性肺气肿 慢性肺源性心脏病 甚至引起呼吸衰竭和循环衰竭如音乐大师贝多芬引起猝死 包括临床症状不严重的所谓 轻度 哮喘 如著名歌星邓丽君 哮喘病人的控制情况不容乐观 在一年内 有三成以上的病人要看急诊一成六的病人曾住院五分之一的病人有缺勤 缺课现象百分之四十二的病人从未作过肺功能检测全球哮喘创议组织提供的最新资料则称 全球约三亿人患有哮喘 每二百五十个死者中就有一个死于哮喘病而遗憾的是 很多哮喘病人的死亡是完全可以避免的 一段新闻 关于去年的世界哮喘日 正规治疗的病人仅占全国病人的百分之一 为此 卫生部专家呼吁应重视对这种疾病的规范化治疗 哮喘的发病机理 变应原或其它致喘因素持续存在 2受体激动剂的应用不当和 或抗炎治疗不充分 脱水 电解质紊乱和酸中毒 突然停用激素 抗白三烯类药物 引起 反跳现象 常见病因 情绪过分紧张 有严重并发症或伴发症 如并发气胸 纵隔气肿或伴发心源性哮喘发作 肾功能衰竭 肺栓塞或血管内血栓形成等均可使哮喘症状加重 常见病因 螨虫是室内的主要过敏原 大量存在于床上 沙发 地毯中 其活体 分泌物及死后虫体均有很强致敏性 杂草花槭树花粉 豚草花粉栎树花粉 哮喘的本质 平滑肌 上皮 肺泡隔 健康人的气道 平滑肌收缩 上皮脱落 受损 炎症 水肿 粘液 血浆渗出 哮喘病人的气道 症状 肺功能受损 气道高反应性气道阻塞 气道炎症 粘液分泌水肿血浆渗出 引起慢性气道炎症的危险因素 哮喘发病金字塔 气道炎症 气道高反应 气道重塑 哮喘症状 支气管哮喘的临床表现 哮喘的症状 发作性喘息和呼吸困难 episodicwheezeandbreathlessness 呼气性 有哮鸣音 特点 反复发作性 可逆性 可有诱因 咳嗽 咳痰胸闷 chesttightness 和胸痛粘膜过敏症状 哮喘的体征 一般体征呼气延长和双肺哮鸣音 wheezing 肺过度膨胀体征 hyperinflation 呼吸肌疲劳表现重症哮喘的体征 实验室检查 1 血常规检查 嗜酸性粒细胞增高痰液检查 嗜酸性粒细胞 尖棱结晶 Charcort Leyden结晶体 粘液栓 Curschmann螺旋体 哮喘珠 laennec珠 胸部X线检查 血气分析 低氧血症 二氧化碳潴留 呼吸性酸中毒 实验室检查 2 呼吸功能检查 可逆性阻塞性通气功能障碍 FEV1 FEV1 FVC 峰流速 PEF PEF变异率 支气管舒张试验阳性 支气管激发试验阳性 运动试验阳性免疫学检查 IgE 痰液IgE ECP 过敏原试验阳性 诊断标准 临床诊断 反复发作的喘息 呼吸困难 胸闷或咳嗽 多与接触变应原 冷空气 物理 化学性刺激 病毒性上呼吸道感染 运动等有关 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性以呼气相为主的哮鸣音 呼气相延长 上述症状可经治疗缓解或自行缓解 诊断标准 实验室诊断 症状不典型者 应至少具备以下一项试验阳性 1 支气管激发试验或运动试验阳性 2 支气管舒张试验阳性 FEV1增加15 以上 且FEV1增加绝对值 200ml 3 最大呼气流量 PEF 日内变异率或昼夜波动率 20 除外其他疾病所引起的喘息 胸闷和咳嗽 急性重症哮喘的诊断 概念 哮喘持续状态 statusasthmatics 哮喘发作持续24小时不缓解 现称重症哮喘发作 分类 急性严重哮喘急性窒息性哮喘 哮喘发生呼吸衰竭的方式 重症哮喘的诊断标准 重症哮喘诊断的依据是 哮喘严重持续 发作频繁 频繁的夜间哮喘症状 因哮喘体力活动受限 言语不流利 PEF或PEV1 60 预计值 变异率 30 符合其中一项即可诊断 急重哮喘的判断指标 1 气急紫绀不能平卧 明显出汗伴有三凹症2 脱水烦燥 全身虚弱 单音讲或吐字不清3 心律失常或奇脉 两肺呼吸音减弱 哮鸣音微弱 出现 沉默胸 鉴别诊断 心源性哮喘慢性支气管炎上呼吸道阻塞支气管内膜结核支气管肺癌支气管腺瘤致 类癌综合征 变态反应性支气管肺曲菌病外源性过敏性肺泡炎反应性气道功能障碍综合征急性细支气管炎过敏性肉芽肿 丘施综合征 哮喘治疗的目标 最少的 理想 无 哮喘症状 包括夜间症状最少的 不常有的 哮喘发作 加重 无急诊就医最少 或无 需用 2激动剂无活动受限 包括运动PEF变异率 20 接近 正常PEF最少的 或无 药物副作用 全球哮喘防治创议 GINA2003年 全球哮喘防治创议 GINA2003年 速效吸入型 2受体激动剂短效口服 2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素 吸入型糖皮质激素吸入长效 2激动剂口服长效 2激动剂白三烯调节剂甲基黄嘌呤色甘酸钠 尼多克罗米全身激素减量疗法 哮喘的药物治疗 快速缓解用药 长期控制用药 抑制炎症反应过程抑制过敏反应 介质释放提高 2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它 糖皮质激素的平喘药理 哮喘治疗药物细胞水平的作用 抗原 病毒 腺苷运动粉 烟雾 肥大细胞 支气管痉挛 血浆渗出 感觉神经激活 病毒 气道高反应性 巨噬细胞 嗜酸性细胞 T 淋巴细胞 吸入激素 BarnesNice2001 根据病情轻重选择长期药物治疗方案 阶梯治疗方案 stepwiseapproachtoasthmatherapy GINA Guidelines1998 一级 轻度间歇 GINA Guidelines1998 二级 轻度持续 避免接触过敏原 刺激因素 STEP2 轻度持续 长期预防用药 每日吸入激素 200 500 g 或色甘酸钠 缓释茶碱 抗白三烯药物 快速缓解用药吸入短效 2 激动剂按需使用 不超过3 4次 天 GINA Guidelines1998 三级 中度持续 避免接触过敏原 刺激因素 STEP3 中度持续 长期预防用药 每日吸入激素 500 g每日长效支扩剂考虑抗白三烯药物 快速缓解用药吸入短效 2 激动剂按需使用 不超过3 4次 天 GINA Guidelines1998 四级 重度持续 避免接触过敏原 刺激因素 STEP4 重度持续 快速缓解用药吸入短效 2 激动剂按需使用 长期预防用药 每日吸入激素800 2000 g每日长效支扩剂口服激素 STEP1 INTERMITTENT 避免接触过敏原 刺激因素 STEP2 MILDPERSISTENT 避免接触过敏原 刺激因素 STEP3 MODERATEPERSISTENT 避免接触过敏原 刺激因素 STEP4 SEVEREPERSISTENT 长期预防用药 每日用药吸入激素或色甘酸钠 缓释茶碱 抗白三烯药物 快速缓解用药吸入短效 2 激动剂 按需使用 长期预防用药 每日用药吸入激素 长效支扩剂考虑抗白三烯药物 快速缓解用药吸入短效 2 激动剂 按需使用 快速缓解用药吸入短效 2 激动剂 按需使用 快速缓解用药吸入短效 2 激动剂 按需使用 长期预防用药 每日用药吸入激素长效支扩剂口服激素 长期预防用药 无需用药 完全控制后下阶梯 上阶梯如控制不理想 检查吸入技术及病人依从性后 每一级中病人教育都十分重要病情稳定控制至少3个月才可下阶梯应继续监测病情 GINA Guidelines1998 重度哮喘发作的治疗 一 常规治疗方法 氧疗建立静脉通道 纠正脱水 以压缩空气或氧气为动力的雾化溶液吸入皮下或静脉用药 尽量少用 经呼吸机的进气管道的侧管雾化吸入MDI 储雾罐 spacer 2受体激动剂 2激动剂雾化溶液使用方法 压缩气泵 咬咀 雾化器 接驳喉管 连接装置示意图 送入病人肺部 咬咀 或面罩 雾化而成的全乐宁TM微粒 全乐宁TM雾化溶液 最高液面线 贮药瓶 汽流供应 氧气瓶压缩气泵 或压力循环通气机 全乐宁TM雾化溶液 简易雾化装置内部说明 1用清洁的针筒或吸管 将指定剂量的全乐宁TM雾化溶液注入雾化器中 用清水冲洗针筒或吸管 再用来量度适量的稀释液 稀释液与雾化溶液同置於雾化器中 使总容量为2毫升 2激动剂雾化溶液使用步骤 2盖好雾化器 并接上咬咀或面罩 2激动剂雾化溶液使用步骤 3 利用塑料管 把雾化器接驳至压缩气泵 压力循环通气机 或氧气瓶 氧流量 6 8L 分 2激动剂雾化溶液使用步骤 6溶液必须完全雾化 才可停止冶疗 关上电源或阀门 清洗雾化设备 2激动剂雾化溶液使用步骤 2激动剂雾化溶液的用法 每天可用药四次 视病情而定 严重高血压 心律失常 心绞痛的患者禁用就诊前过量使用 2受体激动剂 心率 120次 分者不宜再使用静脉注射 2受体激动剂可能引起严重的低钾 应及时补充钾盐最好作心电监护 应用 2受体激动剂的注意事项 负荷剂量 4 6mg kg缓慢静脉注射维持剂量 以每小时0 5 0 8mg kg的速率静滴注意事项 老人 幼儿 心 肝 肾功能障碍 及甲亢病人慎用甲氰咪呱 大环内酯类和氟喹诺酮类药物等对其清除率的影响茶碱与糖皮质激素合用有协同作用 但茶碱与 2受体激动剂联用时可能增加心律失常和对心肌的损害 氨茶碱 降低清除率甲亢心 肾功能不全低氧血症 高碳酸血症女性 肥胖老年人或新生儿高碳水化合物 低蛋白质饮食急性发热 病毒感染酶抑制剂大环内酯类抗生素西米替丁 甲氰咪胍 喹诺酮类抗菌药氯霉素口服避孕药 影响茶碱清除率的因素 增加清除率肝硬化吸烟年龄1 16岁低碳水化合物 高蛋白质饮食诱导酶的药物 苯巴比妥卡马西平苯妥因钠利福平异烟肼七烯抗霉菌药 作用机理 1 多环节抗炎2 减少微血管渗漏 减轻粘膜水肿3 增强 2激动剂对气道平滑肌的松弛作用4 稳定溶酶体膜5 抗过敏等使用原则 1 早期2 足量3 静脉给药4 短程 糖皮质激素 紧急治疗3Ls原则 不要太晚使用不要太低 剂量 不要太长 时限 短期治疗炎症加重时治疗时限 10天 可以突然停药 不需减撤药最佳使用剂量1mg kg d1天一次早晨时使用如果并发感染 可同时结合抗菌治疗 抗病毒治疗 激素使用的基本原则 原先有溃疡病 高血压 肺结核 糖尿病的病人激素量不可过大有下列情况之一者 所需激素量较大 1 以前较长时间应用激素或正在应用激素者 2 同时接受利福平 苯巴比妥或苯妥英钠等药物治疗者 使用糖皮质激素的注意事项 糖皮质激素治疗 如何选择 选择糖皮质激素的种类和剂型 考虑因素 抗炎疗效起效 达峰时间药物半衰期 维持时间医疗费用 蛋白结合 盐皮质激素性质 代谢转化速度 糖皮质激素性质 致血糖升高效应 需肝脏转化 作用部位效应 生物学强度 排泄速度 跨膜能力 糖皮质激素都一样吗 甲泼尼龙 甲强龙 的分子结构特点及优势 C1 C2双键 增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6 甲基化 迅速起效 糖皮质激素活性增加C9 未氟化 HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担 糖皮质激素的受体亲和力比较 甲泼尼龙 甲强龙 肺部浓度高 治疗浓度的甲强龙 支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍 甲强龙 受体亲和力高亲脂性高 糖皮质激素的达峰和起效时间比较 AntalEJ etal JPharmacokinetBiopharm1983 11 6 561 576FieSB ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P 5WilliamBKlanestermey AnnalsofAllergy1976 37 糖皮质激素的半衰期 糖皮质激素对糖代谢的影响 地塞米松对糖代谢的影响是甲泼尼龙的6倍 人民卫生出版社 药理学 第五版P 289 常用药物 口服 甲泼尼龙 美卓乐 泼尼松 泼尼松龙静脉 甲泼尼龙 甲强龙 琥珀酸氢化可的松尽量不用 少用地塞米松 糖皮质激素治疗 如何选择 中华医学会呼吸病学会哮喘学组中华结核和呼吸杂志2003 26 3 132 138 达峰快 15分钟即达血浆峰值浓度起效迅速 1小时即可发挥疗效盐皮质激素作用弱HPA抑制时间短 短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响快速缓解支气管痉挛 提高通气能力显著减少哮喘的复发率 住院率 节者治疗费用 甲强龙治疗支气管哮喘的优点 雾化治疗 雾化吸入治疗的优点 局部高效 药物沉积时间长 吸入肺部的药量较高简单方便 不需要病人的复杂配合全身安全 不含刺激物 氟里昂 常用的雾化吸入的药物 B2受体激动剂 博利康尼溶液 喘乐宁溶液 抗胆碱药物 爱喘乐 糖皮质激素 普米克令舒 祛痰药 沐舒坦 抗菌素局麻药 儿童及成人哮喘急性发作不能使用其他吸入装置或用其他吸入装置使用吸入激素控制不满意的口服激素依赖的哮喘患者哮吼 Croup 以及其它儿童肺部疾病 普米克令舒在急性哮喘发作中的临床适应证 阿斯利康在亚洲最大投资最先进的生产技术2001年4月正式开工2001年9月国家GMP认证 阿斯利康中国无锡生产基地 哮喘急性发作治疗可接受的输药方法可避免或减少全身应用激素不含抛射剂等刺激物剂量使用方便 哮喘的预防治疗适用于各级病人适用年龄范围大可每天一次用药 普米克令舒治疗急性哮喘的优点 46名5 16岁儿童因严重哮喘急性发作而住院入院后最初24小时治疗 平行 随机 对照实验雾化吸入布地奈德2mg 3强的松2mg kg 2两组均雾化吸入沙丁胺醇结论 布地奈德组所有指标的改善至少和强的松组一样 60 40 20 0 FEV1改善率 布地奈德强的松 沙丁胺醇 沙丁胺醇 MatthewsActaPaed1999 88 841 雾化普米克令舒治疗哮喘急性发作 纠正酸碱平衡控制感染 重度哮喘发作易于并发感染的原因 气道炎症 支气管痉挛和粘液痰栓使痰液引流不畅糖皮质激素的大量使用 抑制了机体的免疫力氨茶碱可降低中性粒细胞的趋化力和吞噬作用抗生素的选择原则 静脉给药先根据经验选用广谱抗生素 以后参考痰细菌培养药敏试验结果和所用药物的临床疗效调整方案注意药物对肝 肾功能的影响 药物间的相互作用 重度哮喘发作的治疗 二 非常规治疗方法 使用方法 盐酸肾上腺素1mg加入500 1000ml葡萄糖液内静脉滴注 每日1 2次异丙肾上腺素1 2mg加入500ml液体静滴 注意事项 滴速15 30滴 min 密切观察心率 心律与血压严重缺氧 心律失常及器质性心脏病 甲亢患者忌用以上两药不宜同时应用忌与碱性药物配伍适应证 年龄 50岁 无心血管疾病的患者 肾上腺素或异丙肾上腺素静脉滴注 作用机理 与钙离子竞争 使细胞内钙离子浓度下降 导致气道平滑肌松弛减少乙酰胆碱对终板去极化作用 减低肌纤维的兴奋性而使气道平滑肌松弛抑制肥大细胞内组胺释放的生物学效应镇静作用等使用方法 25 MgSO45ml加入40ml葡萄糖液中缓慢静脉注射25 MgSO410ml加入葡萄糖液250 500ml内静脉滴注 每分钟30 40滴注意事项 静注速度过快时 可引起心跳缓慢 颜面潮红 血压降低可能加重病人的嗜睡 硫酸镁静脉滴注 为新型吸入麻醉剂本品对心血管系统影响小 对肝 肾无损害 不宜燃烧使用方法 以1 5 2 浓度与氧气一起吸入作用机理 松弛呼吸肌和支气管平滑肌 降低胸肺弹性阻力及气道阻力抑制自主呼吸 克服间歇正压通气时吸气峰压过高及人机呼吸拮抗的矛盾降低迷走神经张力 而使气管插管和吸痰等操作更安全 异氟醚吸入 作用机理 氦气具低密度的特性能使哮喘时气道狭窄和分泌物滁留引起的涡流减轻 使气道阻力下降 呼吸做功减少 耗氧和二氧化碳生成减少氦气能增加二氧化碳的弥散和排出氦气能改善肺泡通气 有利于气体交换使用方法 通过呼吸面罩