（应用化学专业论文）环丙唑醇合成工艺的研究.pdf

西南科技大学硕士研究生学位论文第1 页 摘要 环丙唑醇是一种优秀的三氮唑类杀菌剂。本文以对氯苯甲醛和烯丙基溴 为起始原料，经过高烯醇化反应、氧化反应、烯键环丙烷化反应、烯醇负离 子的甲基化反应、c o r e y c h a y k o v s k y 反应和环氧化物在碱性条件下的开环反 应，最终得到环丙唑醇，总收率3 2 3 。所有中间体和产物经1 hn m r 、h p l c 、 i r 和m p 确证结构。 通过实验，对其中三步反应进行了较为详细的优化，确定了较佳反应条 件，为环丙唑醇的工业化生产提供了一定的依据。在高烯醇化反应中，实验 结果表明：以四氢呋喃氯化铵的饱和溶液1 ：5 的混合溶液为溶剂、反应温度 为室温，烯丙基溴、锌粉与对氯苯甲醛的摩尔比为1 5 ：1 5 ：1 时，在此条件下 产率可达9 3 1 ；对于烯醇负离子的甲基化反应，优化后反应条件为：1 ( 4 氯苯基) 2 环丙基1 乙酮、氢氧化钾和碘甲烷的摩尔比为l ：1 5 ：1 2 ，溶剂为 二甲亚砜，产率为8 3 6 ；对于羰基的c o r e y c h a y k o v s k y 反应，优化后反应 条件为：锍盐( c h 3 ) 3 s m e s 0 4 、氢氧化钾和1 ( 4 氯苯基) 2 环丙基1 丙酮的摩 尔比为1 4 ：1 6 ：1 ，以二甲亚砜为溶剂，产率为8 5 o 。 关键词：环丙唑醇 锍盐( c h 3 ) 3 s m e s 0 4c o r e y c h a y k o v s k 反应 1 ，2 ，4 三氮唑合成 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 i 页 a b s t r a c t c y p r o c o n a z o l ei s ag o o dt r i a z o lf u n g i c i d eu s e f u li np l a n tg r o w t h i tw a s p r e p a r e df r o m4 一c h l o r o b e n z a l d e h y d e a l l y lb r o m i d ea n d z i n cp o w e ra ss t a r t i n g m a t e r i a l sv i ab a r i e r - t y p er e a c t i o n ，o x i d i z a t i o nr e a c t i o n ，s i m m o n s - s m i t hr e a c t i o n ， m e t h y l a t i o nr e a c t i o n , c o r e y c h a y k o v s k y r e a c t i o na n d 1 , 2 一e p o x i d eo p e n i n g r e a c t i o ni nb a s i cc o n d i t i o nw i t ht h et o t a ly i e l d3 2 3 t h ep r o d u c ta n da l l i n t e r m e d i a t e sw e r ec h a r a c t e r i z e da n dc o n f i r m e dw i t hm p ，1hn m r ，h p l ca n di r s p e c t r a b a s e do ne x p e r i m e n t a lr e s u l t s ，t h eb e t t e rc o n d i t i o n so ft h r e er e a c t i o n s a m o n g t h es y n t h e t i cr o u t ew e r eo b t a i n e d s ot h i sp r o c e d u r ei sah o p e f u l f e a s i b i l i t yo n am u l t i g r a m s c a l e i nt h eb a r i e r t y p er e a c t i o n ，t h eo p t i m i z e d c o n d i t i o n sw e r ea sf o l l o w s ：v o l u m er a t i oo ft e t r a h y d r o f u r a na n ds a t u r a t e d s o l u t i o no fa m m o n i u mc h l o r i d el ：5a ss o l v e n t ，m o l er a t i oo fz i n cp o w e r ，a l l y l b r o m i d ea n d4 c h l o r o b e n z a l d e h y d e1 5 ：1 5 ：1 ，t h ey i e l do f9 3 1 c o u l db eg a i n e d a tt h er o o mt e m p e t a t u r e i nt h em e t h y l a t i o nr e a c t i o n ，t h eo p t i m i z a t i o nr e s u l t s w e r eb e l o w ：m o l er a t i oo f p o t a s s i u mh y d r o x i d e ，m e t h y l i o d i d ea n d 1 ( 4 c h l o r o p h e n y l ) 2 - c y c l o p r o p y l e t h a n o n e1 5 ：1 2 ：1 ，s o l v e n td i m e t h y l s u l f o x i d e ； t h e y i e l d c o u l dr e a c h8 3 6 i nt h es u l p h o n i u ms a l tp r e p a r a t i o na n d c o r e y c h a y k o v s k yr e a c t i o n ，t h eb e s tc o n d i t i o n sw e r ea sf o l l o w i n g ：m o l er a t i oo f t r i m e t h y l s u l f o n i u mm e t h y l s u l f a t e ，p o t a s s i u mh y d r o x i d e ，1 一( 4 一c h l o r o p h e n y l ) - 2 - c y c l o p r o p y l p r o p a n 一1 - o n e1 4 ：1 6 ：1 ，s o l v e n td i m e t h y ls u l f o x i d e t h ep r o d u c t i v i t y w a sa l m o s t8 3 o k e y w o r d s ： c y p r o c o n a z o l e ； s u l p h o n i u m s a l t t r i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l s u l f a t e ；c o r e y c h a y k o v s k yr e a c t i o n ；1 , 2 ，4 一t r i a z o l e ；s y n t h e s i s 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西南科技大学或其它教 育机构的学位或证书而使用过的材料。 本学位论文成果是本人在西南科技大学读书期间在导师指导下取得的，论文 成果归西南科技大学所有，特此声明。 躲坪 日期：印中j 弓 关于论文使用和授权的说明 本人完全了解西南科技大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留学位论文的复印件，允许该论文被查阅和借阅；学校可以公布该论文的 全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此规定) 一掷笈喀翩躲锄悉臁鼻织哆 j 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 页 1 绪论 农药是指用于防治危害农林作物和农林产品的有害生物及调节植物生长 的具有生物活性的物质。农药包括杀虫剂、杀菌剂、杀蜻剂、除草剂、杀鼠 剂、植物生长调节剂及提高药效效力的辅助剂、增效剂等。农药已成为当代 农业生产中不可缺少的重要生产资料，它已成为防治害虫、病菌、杂草、鼠 类的主要手段，使用农药对于保证粮食、棉花、果树、蔬菜、特产等作物的 稳产、高产和产品质量等起着很大的作用i lj 。在经历了硫杀菌时期、铜时期、 缺乏或没有内吸性的有机杀菌剂时期和内吸性杀菌剂广泛应用的时期后，近 年来，随着人们生活水平及环境意识的提高，高效、低毒、广谱、环境有好 型、选择性的农药新品种在欧美得到了迅速发展【2 1 【引。当前欧美杀菌剂的类 型主要有：三氮唑类、吡咯类、咪( 像) 唑啉酮类、苯苄胺基嘧啶胺类化合 物、甲氧基丙烯酸酯类化合物、氨基酸衍生物、酰胺类化合物和吗啉类。杀 菌剂在全球常规农药市场中的比例已从2 0 0 3 年的2 1 5 ，提高到2 0 0 4 年的 2 3 9 ，且有不断增长的趋势。 三氮唑类杀菌剂是杀菌剂发展史上最引入注目的一类新型杀菌剂，其发 展之快、数量之多是以往任何杀菌剂都无法比拟的。这主要归因于它优异的 生物活性。( 1 ) 大部分杀菌剂都是内吸性杀菌剂；( 2 ) 三氮唑类比咪唑类选 择性更高、毒性更低；( 3 ) 具有超长药效期，如三唑酮【4 】的药效长达1 6 周； ( 4 ) 涌现了一大批甾醇生物合成抑制剂，如丙环唑【5 】、三唑酮、烯效唑1 5 】 等大部分三氮唑类都属于此类；( 5 ) 具有多种毒理作用。 1 1 三氮唑类化合物的研究进展 三氮唑类杀菌剂是具有如s c h e m e1 - 1 所示结构的一类物质：r 1 为羟基 或酰基，r 2 和r 3 为取代苯基或烷基。 s c h e m e1 - 1 西南科技大学硕士研究生学位论文第2 页 六十年代中期，荷兰的p h i l i p h d u p h e r 公司开发出了第一个1 ，2 ，4 三氮 唑类内吸性杀菌剂一一威菌灵【6 】，主要用于防治观赏植物、园艺作物的白粉 病。六十年代末，德国拜耳公司和比利时j a n s s e n 公司首先报道了1 三苯甲 基唑类化合物对病原真菌具有高度活性，并由此开发了代表性化合物一一氟 三唑【7 1 ，该化合物对黄瓜、桃、葡萄和大麦等的白粉病有优良的防治疗效。 与此同时，拜耳公司研究人员发现，改变对- 甲基碳原子上的取代基， 并不因此失去活性。通过对- 甲基碳上取代基的变换，合成并筛选出一系列 具有杀菌活性的三氮唑类化合物。例如，苯基可以被五元或六元杂环、各种 类型的饱和或不饱和的烷基、酯、酮等官能团或苄基所取代。这种结构甚至 可以进一步改变，以至于中心碳原子不再带有芳香性。通过对- 甲基碳上取 代基团的变换，合成并筛选出一系列杀菌活性的三氮唑类化合物，其中包括 活性很高的三唑基d 、- 乙缩醛类化合物。继而开发了内吸性杀菌剂三唑酮、 三唑醇例和1 ，2 ，3 三唑、l ，2 ，3 4 h 三唑、1 ，2 ，3 1 h 三氮唑类化合物。迄今为止， 已经开发的内吸性杀菌剂主要有三氮唑类、苯并咪唑类、嘧啶类、咪唑类、 吗啉类等。其中最重要的内吸性杀菌剂是三氮唑类化合物f 9 】。已经问世并商 品化的三氮唑类化合物有拜耳公司的氟三唑、三唑酮、三唑醇，比利时j a n s s e n 公司的乙环唑【l o 】、丙环唑，英国c i c 公司的多效唑i 引、苄氯三唑醇【5 1 ，日本 吴羽化学公司的氟草醚( f l u p o x a m ) 、拜耳公司的丙硫唑【l l j 等二十余种。在 第十一届i u p a c 会议上由三井化学公司研制开发的硅氟( s i m e c o n a z o l e ) t 1 2 】 是含硅类的广谱性三氮唑类杀菌剂，可防治大多数土传或气传病害。 随着对三氮唑类化合物的研究不断深入，研究人员除了继续研发原有的 杀菌三氮唑类化合物外，还相继开发出了具有除草、杀虫、杀螨和调节植物 生长和化学治疗功能等不同作用和功能的三氮唑类化合物【1 1 】。下面详细说 明： 除草活性：早期研究开发的并已商品化的有1 9 8 7 年日本中外制药公司开 发用于稻田选择性除草剂胺草唑1 1 3 1 、t h f 4 5 0 1 1 1 和c h 9 0 0 t 1 1 1 ，用于麦田的 高效选择性除草剂解草唑l s j ，后者对动物几乎没有影响。b o o t s 公司的三唑磺 【7 1 ，日本昊羽化学公司的硫磷噙( t r i a z o p h o s ) 【14 1 ，f m c 公司的f 8 4 2 6 0 5 l 。以上 化合物的结构特征是三唑环上有三个或以上的取代基和二取代的三唑环衍生 物。五氟磺g 胺( p e n o x s u l a m ) t 8 j 是陶氏农业科学公司2 0 0 6 公开报道的三唑并 嘧啶磺酰胺类除草剂，用于排水稻田和半灌溉稻田的芽后除草。 杀虫杀螨功能：1 9 7 0 年德国f a r b u w e r k eh o e c h s t 公司合成的三唑磷1 7 】 是一种广谱性杀菌、杀螨和杀线虫剂。1 9 7 3 年汽巴嘉基公司开发了氯唑磷【7 】 西南科技大学硕士研究生学位论文第3 页 用于玉米、棉花、蔬菜、草皮上，可防治多种害虫。1 9 8 8 年罗姆哈斯公司 开发了唑蚜威【l6 1 ，是选择性内吸杀虫剂，防治桃蚜、棉蚜、麦长管蚜等蚜虫。 专利报道的含三唑脲基团的化合物有良好的杀虫效果。 植物生长调节功能：1 9 7 5 年，b t i e h e l 等人首先报道了具有植物生长调 节活性的三唑化合物，某些化合物在o 0 5 的浓度是可使豆类增产4 0 f 引。 三唑衍生物植物生长调节活性的发现使该类化合物的研究更加活跃，各大公 司先后开发并相继推出高效植物生长延缓剂，如多效唑、烯效唑、抑芽唑f 8 】、 缩株唑【1 7 1 和抑霉唑【1 8 l 等。 化学治疗功能：三氮唑杀菌剂是内吸性杀菌剂，是继化学保护剂后发展 起来的新型杀菌剂。化学治疗剂与内吸性杀菌剂既有联系又有区别。前者的 特征是在植物内部感病区施药，药剂从植物表皮渗入植物组织内部，在植物 体内输导、扩散，可以杀死萌发的病原孢子或抑制病原孢子的萌发，以消除 病源或中和病源物所产生的有毒代谢物，治疗已发病害。内吸性杀菌剂主要 特征是内吸传导药剂，通过植物的叶、茎、根部吸收，进入植物体内，并在 植物体内输导扩散，存留或产生代谢物，以保护作物免受病原物的侵染或治 疗作物的病害。 1 。2 三氮唑类化合物的作用机制 三氮唑类杀菌剂可以抑制麦角甾醇的生物合成，是麦角甾醇生物合成抑 制剂( e r g o s e r o lb i o s y n t h e s i si n h i b i t o r , e b i ) 中的重要一类。麦角甾醇是菌体细 胞膜的重要组成部分，它与膜酯中的碳氢键相互作用，有保持膜的流动性和 稳定膜分子结构的重要作用。同时麦角甾醇还是甾类激素的前体，在无性、 有性生殖过程中起着重要作用。如果麦角甾醇生物合成受阻，就会间接影响 细胞膜的通透功能，膜的结构和功能就会受到伤害，最后导致菌体死亡。麦 角甾醇( s c h e m e1 - 2 ) 是由羊毛甾醇在细胞色素p 4 5 0 多功能氧化酶催化下， 经过脱甲基化、双键移位和甲基化等反应后变为麦角甾醇。麦角甾醇生物合 成抑制剂研究最为详细的甲基化反应抑制剂( d e m e t h y l a t i o ni n h i b i t o r , d m i ) 。 三氮唑类大多有此作用。 西南科技大学硕士研究生学位论文第4 页 h o s c h e m e1 - 2 麦角甾醇 研究证明，三氮唑类化合物干扰了多功能氧化酶的催化作用，从而抑制 了麦角甾醇生物合成。三氮唑类杀菌剂分子中三唑环上经印2 杂化的n 原子 具有孤对电子，可与细胞色素p 4 5 0 蛋白酶含有做为轴基的铁卟啉的中心铁 原子实行原子配位而阻碍卟啉铁氧络合物的形成，从而抑制p 4 5 0 的激发功 能，最终导致麦角甾醇不能合成。三氮唑类杀菌剂对麦角甾醇的生物合成抑 制部位也具有多个作用位点，除了对羊毛甾醇中c 1 4 外，还有对c 2 2 双键 引人和c 2 4 双键加氢还原亦受到抑制 1 9 2 1j 。 1 3 三氮唑类化合物结构和活性的关系 化合物所产生的生物活性是由其化学结构所决定的。分子结构的改变将 导致生物活性的变化。因此，通过结构与生物活性之间关系的研究，不仅有 助于了解药物在生物体内作用的情况，而且可以帮助人们有目的地预测、设 计和合成更高活性的药物分子，从而减少研究工作中的盲目性。根据人们对 杀菌剂构效关系研究的现状，下面从几个方面简要叙述三氮唑类化合物结构 和活性之间的关系。 1 。3 1 基团性质对生物活性的影响 菌体的细胞壁和细胞膜是防御外界物质入侵的屏障，因此，能够透过菌 体防御层的化合物需要具备以下的结构特点：一是有为细胞膜外层极性基所 能够接受的一个以上极性基，二是也必须具有为脂肪基所接受的一个以上的 非极性基，只有这样才能有利于通过菌体细胞防御屏障而达到破坏细胞内某 些生物活性的目的。 杀菌剂分子中，主要起杀毒作用的基团或结构单元称为活性基或毒团 ( t o x i p h o r e ) ，分子中具有通过真菌细胞膜而对毒团作用产生影响的取代基团 西南科技大学硕士研究生学位论文第5 页 称为成型基( s h a p e dc h a r g e s ) 。分子中极性部分一般被看做“活性基”，亲脂性 基团被看成“成型基”。三氮唑类杀菌剂中的活性基为三唑环，三唑环对菌体 产生活性的一个条件就是能够进入到菌体细胞内，和菌体中铁钋啉的中心铁 原子实行原子配位来阻碍铁钋啉氧络合物的形成，从而抑制麦角甾醇的合成， 达到杀菌的目的。 三氮唑类杀菌剂分子中的脂肪基是一种能透过细胞膜障层的成型基。此 外，分子中的脂肪基的形状应与所透过的细胞膜上的脂基形状具有一定的相 似性。部分真菌的膜脂肪属于c 1 6 c 1 8 的饱和脂肪酸的甘油酯类，所以 c 1 6 - c 1 8 的脂肪基是容易透过细胞膜脂肪的成型基，但是并不是所有成型基 都是含有c 1 6 c 1 8 的饱和和不饱和脂肪烃的基团。一般来说，直链烃基比带 有侧链的烃基透性强；低级烃基透性强；对卤素来说，小原子透性强。包括 三氮唑类化合物，杀菌剂的杀菌作用通常就是活性基和成型基共同作用的结 果。活性基一定的前提下，成型基决定杀菌剂的杀菌效果。改变成型基中的 结构骨架或取代基可使该类杀菌剂由低效变高效，或是从高效变低效甚至无 效。f u n d k i 等人曾经研究了分子亲脂性的大小对三氮唑类化合物生理活性的 影响。他们认为，分子亲脂性太大或太小，生理活性均不理想。此外，带有 芳环的分子中，环上取代基的变化和分子稳定性的变化对三氮唑类化合物活 性也有影响1 2 2 j 1 2 引。 1 3 2 立体异构对生物活性的影响 立体异构现象有顺反异构、旋光异构和构象异构。化合物结构不同，其 效能也不同。对于三氮唑类化合物而言，几乎都有一个或多个不对称中心， 立体异构不同，其活性不同。如三唑酮两个异构体的生物活性没有明显差异， 但是被还原为三唑醇后，四个异构体之间的生物活性差异明显【2 4 儿2 5 】，其中活 性最高的为u s ，2 r ) ，而( 1 r ，2 $ 和u s ，2 s ) 的活性仅为u s ，2 9 ) 的1 7 0 t 引。 除光学异构体对活性有影响外，顺反异构体对活性也有较大的影响。研 究结果表明：反式异构体的植物生长抑制活性和抑菌活性均高于顺式异构体。 基于三氮唑类化合物对受体的专一性与空间作用的稳定性，三氮唑类化 合物在构效关系上往往表现出结构相似的化合物，不同的顺反异构体，光学 异构活性明显不同，不同构象存在的不同状态在活性上有明显的差异。因此， 研究者在三氮唑类化合物的研究合成中总结出一些规律，并提出了以下建议： ( 1 ) 保持三唑环中4 原子一定程度的裸露。 ( 2 ) 与三唑环相邻的碳原子上有氧原子存在及一定长度的碳链或一定 西南科技大学硕士研究生学位论文第6 页 的碳原子数( c 3 c 5 ) 的脂环，氧、硫、杂脂环的存在。 ( 3 )分子中引人一定的不饱和度。 ( 4 ) 引人手性中心。 随着对三氮唑类化合物研究的深入和有机合成技术的发展，人们必将对 其结构和生物活性之间关系越来越感兴趣；随着人们对环保意识的提高，对 低毒、高效、低残留三氮唑类农药的研究成为发展的趋势。 1 4 三氮唑类化合物合成方法及应用 1 4 1 - 烷基化法 三唑与卤代烷在碱存在下，发生- 烷基化反应，是制备三氮唑类衍生物 最常用的方法： 许多三氮唑类杀菌剂可直接用- 烷基化反应制得，如三唑酮( 粉锈宁) 、 嗯醚唑、烯效唑、三唑醇、双苯三唑醇【5 1 、三氟苯唑、戊菌唑【2 6 1 、戊环唑【2 7 1 、 乙环唑、丙环唑、康菌唑【5 1 、呋醚唑1 5 1 、氟醚唑【5 1 、腈菌唑【5 1 、唑菌清【8 1 、氟 硅唑【2 8 1 、酰胺唑1 5 】【8 】、环氧菌唑【2 9 1 、氟喹唑【30 1 、多效唑、苄氯三唑醇、缩株 唑、烯唑醇【5 j 和抑芽唑等。 其代表品种合成方法如下： ( 1 ) 三唑酮合成 三唑酮( 粉锈宁，t r i a d i m e f o n ) 于1 9 7 4 年开始商品化，是具有预防、治疗 和铲除谷物白粉病、锈病、黑粉病和水稻纹桔病等作用的杀菌剂，具有内吸 上行和内吸下行的双向传导作用。每亩1 0 2 0 9 有效成分，2 0 0 9 1 0 0 k g 种子拌 种，其最大的特点是残效期长达7 0 天左右，一般在田间可维持一月左右。其 合成路线见s c h e m e1 - 3 。 n c l 人i c ，心佣c - c - 。舟立 s c h e m el 一3 西南科技大学硕士研究生学位论文第7 页 ( 2 ) 丙环唑合成 丙环唑( p r o p i c o n a z o l e ) 是比利时j a n s s e n 公司开发出来的，可用于防治小 麦锈病、白粉病、根腐病和香蕉树叶斑病，于1 9 9 5 年在我国登记敌力脱原药， 在2 0 0 0 年临时登记为爱苗3 0 乳油，用于防治水稻纹枯病，残效期达3 5 周。其合成路线见s c h e m e1 - 4 。 c l 旦lc l - - - 、- l 壹c 。 b r 0 h o h 乒c 3 h 7 一c h c h 2 s c h e m e1 - 4 ( 3 ) 氟环唑合成 氟环唑是德国巴斯夫公司生产的一种新型内吸性三唑类杀菌剂。对香蕉、 葱、蒜、芹菜、菜豆、瓜类、芦笋、花生和甜菜等作物上的叶斑病、白粉病、 锈病以及葡萄上的炭疽病、白腐病等病害有良好的效果。其合成路线见 s c h e m e1 5 。 扩a f 2 5 0 。相对密度1 2 5 9 。蒸气压0 0 3 4 7 m p a ( 2 0 ) 。溶解性( 2 5 ) ：水 1 4 0 m g k g ，丙酮 2 3 0 9 k g ，二甲基亚砜 1 8 0 9 k g ，乙醇 2 3 0 9 k g ，二甲苯 1 2 0 9 k g 。储存2 y 分解率低于5 ，在p h = 9 、5 2 。c 水溶液中放置3 5 d 或p h = 9 、 8 0 水溶液中放置1 4 d 稳定；直接加热到3 6 0 c 稳定。 2 3 3 毒性 大鼠急性经1 2 1l d 5 0 10 2 0 1 3 3 0 m g k g 。在禾谷类中的残留量为 0 0 3 m g k g ，在土壤中较稳定。 2 2 环丙唑醇合成路线 2 2 1 通过格式试剂方法制备 该方法通过格式反应、环化反应、氧化反应、甲基化反应、羰基插入反 应和与三氮唑钠碱性开环取代反应得到产品【3 4 1 。 ( 1 ) 格式反应 c - c 一c l ( 2 ) 烯键环丙烷化 ( 3 ) 仲醇氧化反应 1 ) m g ，e t 2 0 2 ) a q n h 4 c i s c h e m e2 2 s c h e m e2 3 o h c - 少 s c h e m e2 4 毋 器砂 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 2 页 ( 4 ) 烯醇负离子的甲基化反应 o c ，y 卅 ( 5 ) 羰基环氧化反应 1 ) c h 3 0 n a 2 ) c h 3 i - - - 二- - - - - - d 旷 o c 焉嚣c ， s c h e m e2 6 ( 6 ) 合成环丙唑醇 c l 峨眨c o 。 d 伍 s c h e m e2 7 c l 此方法中，虽然格式反应是比较成熟的反应，收率比较稳定，但在制备 格式试剂中需要无水无氧，且反应温度为o 。c 的条件给工业化操作带来了不 便。另外此路线不可避免地存在下述缺点：( 1 ) 仲醇氧化反应中，使用高毒 性的草酰氯，且反应温度为7 9 c ，极大地限制了反应的工业化应用；( 2 ) 合 成环丙唑醇反应中使用的三氮唑钠由氢化钠和三氮唑反应制备，氢化钠不易 提纯，且易燃易爆，给大规模工业化操作带来了很大的不便。因此，此方法 在工业上应用较少。 2 2 2 通过环丙乙酸方法制备 本方法通过傅柯酰基化反应、烷基化反应、c o r e y - c h a y k o v s k y 反应和与 三氮唑钠碱性开环反应得到产品【3 5 1 。 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 3 页 ( 1 ) 环丙乙酸的合成 八c l c 2 h s o h 八o 器m o 伶带m o 。h ( 2 ) 傅柯酰基化反应 s c h e m e2 8 u 。h 旦心c 。 堕瓜儿o c l 司 a i i c iu vn t 一 s c h e m e2 9 ( 3 ) 烯醇负离子的甲基化反应 o 1 ) c h l o n a0 c 少萼c y ( 4 ) 羰基c o r e y c h a y k o v s k y 反应 o c 器c ( 5 ) 合成环丙唑醇 c l s c h e m e2 6 峨k 2 c 0 3 d m f c l s c h e m e2 7 此路线整体上无特殊的反应操作，大部分反应收率也较高，具有一定的 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 4 页 工业应用价值。但是文献报道合成环丙乙酸路线收率含量都较低，所用试剂 或原料价格大多是较为昂贵。国内尚未见到环丙乙酸工业化生产报道，商品 价格非常高，大约上百万一吨。所以一般不采用此路线合成环丙唑醇。 2 2 3 通过环丙基甲基乙酸方法制备 本路线通过d a r z e n 反应、氧化反应得到环丙基甲基乙酸，然后经过傅柯 酰基化反应、烷基化反应、c o r e y c h a y k o v s k y 反应、与三氮唑钠反应得到产 品f 3 6 】。 ( 1 ) 环丙基甲基乙酸的合成 d a r z e n 反应 c h 。一c 。h s c h e m e2 - 1 0 c ，百c , - o y o c lpc l 瓦孑u 丫n s c h e m e2 1 1 ( 3 ) 羰基c o r e y - c h a y k o v s k y 反应 o c l ( c h 3 ) 3 s m e s 0 4 ，c l ( 4 ) 合成环丙唑醇 s c h e m e2 6 叱蠢k 2 c 0 3 d m f s c h e m e2 - 7 。妙 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 5 页 从此反应路线可以看出，只有合成环丙乙酸衍生物方法相异，其余路线 相同。此路线避开了烯键环丙烷化反应，而且环丙甲酮业已进行了工业化生 产，价格适中，具有一定的工业价值。但是此路线中合成环丙乙酸反应中使 用k m n 0 4 进行醛氧化为酸的收率较低，为6 9 1 ；路线中使用了s o c l 2 做为 酰氯化试剂，但其挥发性较强，对人身体伤害性较大，对环境造成了影响。 2 3 硫叶立德合成环氧化物中间体的研究进展 1 9 6 2 年，c o r e y 和c h a y k o v s k y t 3 7 】首先报道了二甲基亚甲基氧硫叶立德 ( c h 3 ) 2 s + ( o ) c h 2 和二甲基亚甲基硫叶立德( c h 3 ) 2 s + c h 2 。与羰基化合物( 醛或 酮) 发生羰基插入反应( c o r e y - c h a y k o v s k y 反应) 得到环氧化产物( s c h e m e 2 - 1 2 ) 。 八o r2一(邮ch3)鼢2s(os)=cfh2r r 1 八r 2 一甜( c h 3 ) 2 s h 2 1 r 2 文献报道了使用三甲基碘化硫氧盐( c h 3 ) 3 s ( o ) i 和三甲基碘化锍盐 ( c h 3 ) 3 s i 在溶剂d m s o 或t h f 中，在强碱n a h 的作用下反应得到产物。反 应需要2 0 h ( 大多数反应) ，温度为室温，目标产物的收率大多为7 0 - 8 0 ， 但从工业化方面来看，此方法存在一些不足之处。首先，锍盐生产需要使用 沸点较低且剧毒的碘甲烷，而且三甲基碘化硫氧盐( c h 3 ) 3 s ( o ) i 和三甲基碘化 锍盐( c h 3 ) 3 s i 的合成收率较低，尤其是三甲基碘化硫氧盐合成反应时间为4 d 且需使用大量的碘甲烷；其次，强碱n a i l 不易提纯，且易燃易爆，工业上不 能大规模应用，使用其它强碱如甲醇钠反应效果相对较差；再次，溶剂d m s o 回收困难，且价格高于d m f 或乙腈等溶剂的价格，增加了生产成本，而在 某些反应以t h f 为溶剂会影响产率。 文献【3 驯报道了锍盐可能的结构及硫叶立德的制备如s c h e m e2 1 3 所示。 凸两( 尸) n，国尸昌p n n ： 瓠h 3 旦h 3 c 警h 2 3 c 一铷璐m 妣 r j一 一 西南科技大学硕士研究生学位论文第16 页 人们根据其结构的不同作用，分别从锍盐负离子、强碱及硫原子取代基 等三个方面进行了改进。 2 3 1 锍盐负离子的改进 锍盐负离子的性质对其活性有很大的影响，对其负离子的改进是寻找一 种更好的离去基团，同时考虑锍盐的稳定性。例如卤化锍盐中，卤素c 1 、b r 、 i 的稳定性依次降低，活性依次递增。在碱溶液中，锍盐负离子的失活作用 就更加明显。因此，如何改变锍盐负离子来提高锍盐活性首先得到了人们的 关注。 卤代锍盐是甲基卤和二甲硫醚或二甲亚砜合成得到的或者是由活性低的 锍盐通过卤代得到的。1 9 7 3 年，a n d r e a sm e r z 和g o t t f r i e dm f i k l 3 9 j 尝试了锍 盐( c h 3 ) 3 s i 和( c h 3 ) 3 s ( o ) i 在相转移条件下合成环氧化物，锍盐( c h 3 ) 3 s i 的活 性较高，对于酮、醛，收率为8 5 左右，而锍盐( c h 3 ) 3 s ( o ) i 对于酮、醛的收 率只有2 0 3 0 。但是( c h 3 ) 3 s i 反应完后，重新生成二甲硫醚，可重复利用， 降低成本。此类锍盐的不足之处也很让人棘手。由于溴甲烷常温下为气体， 碘甲烷沸点为4 2 4 ，挥发性好，常态下易为有毒气体。近十几年来，随着 人们对甲基卤污染的认识不断深入，甲基卤产量急剧下降，碘甲烷1 7 万吨， 造成生产成本急剧上涨。而通过其它方法合成卤代锍盐需要稀有金属做催化 剂，成本更高，不适合工业化操作【4 0 1 。 19 8 5 年，p a u lm o s s e t 和r e n eg r e e t 4 2 】在两相条件下实验了( c h 3 ) 3 s c h 3 s 0 4 和( c h 3 c h 2 ) 3 s c h 3 c h 2 s 0 4 的活性。结果发现对绝大部分的酮或醛有着很好的 环氧化收率，有的甚至达到了9 4 ；反应的温度大多数为2 0 3 0 ，只有少 部分酮为5 0 ；此外，反应投料也减少了。实验中发现此类锍盐相对于卤代 锍盐而言，本身更具有相转移催化剂的作用。在两相反应中，不用相转移催 化剂就可以迅速反应。这大大节省了生产成本，给其工业化带来了更大的便 利。但是此类锍盐也有不足之处。一方面硫酸二甲酯是一种强致癌物质，另 一方面c h 3 s 0 4 负离子具有利用价值，但是不易回收。 r e i s e r 和f e y e np 4 1 j 在19 9 0 年分别以二甲硫醚和硫酸二甲酯为原料合 成了锍盐( c h 3 ) 3 s c h 3 s 0 4 ，并在均相条件下与羰基化合物进行 c o r e y c h a y k o v s k y 反应，取得了很好的收率。 1 9 9 3 年，j u l i ef o r r e s t e r 等人1 4 3 j 报道了使用甲醇、浓硫酸和二甲硫醚为 原料合成了锍盐( c h 3 ) 3 s h s 0 4 ，并在水化介质和氢氧化钾为碱的条件下同多 种羰基化合物试验了其反应活性，收率中等。此锍盐合成原料价廉易得，在 西南科技大学硕士研究生学位论文第17 页 工业条件下活性较高，产物较易分离。此外，此锍盐活性不受水影响，使得 整个反应可以采用一锅法，给工业化操作带来了很大的方便。1 9 9 7 年和1 9 9 8 年，琼斯rvh ，s i m p s o nesc 在专利【4 4 】【4 5 】中报道了使用甲醇、浓硫酸和二 甲硫醚为原料合成了锍盐( c h 3 ) 3 s h s 0 4 ，在溶剂叔丁醇、水等作用下合成环 氧化物。 1 9 9 5 年，j u l i ef o r r e s t e r 等人【4 6 j 报道了使用二甲亚砜和硫酸二甲酯为原 料，高温反应2 4 h 得到锍盐( c h 3 ) 3 s ( o ) c h 3 s 0 4 和( c h 3 ) 3 s h s 0 4 的混合物。以 酮为反应底物时以氢氧化钾为强碱，收率分别为4 3 和8 6 ( 如s c h e m e2 1 4 所示) 。 d m s o - m e 2 s o 4 k o h r 2 r l s c h e m e2 1 4 r l h r 2 = h r 1 - - i - lr 2 = n b u 2 3 2 强碱的改进 1 9 6 5 年，c o r e y 和c h a y k o v s k y 圳报道的二甲基亚甲基硫叶立德 ( c h 3 ) 2 s + c h 2 和二甲基亚甲基氧硫叶立德( c h 3 ) 2 s + ( o ) c h 2 与羰基化合物发生 的插入反应是采用二甲亚砜或者是四氢呋喃为溶剂的，以氢化钠为强碱。由 于氢化钠的缺陷，人们注意对其进行改进。 首先人们开始改用稳定而价廉的无机碱来参与反应，1 9 6 9 年，h a t c ha j 【4 7 】 就以氢氧化钠的水溶液为反应介质进行了锍盐三甲基氯化硫、三乙基氯化硫 和二甲基苯基氯化硫和羰基化合物进行c o r e y c h a y k o v s k y 反应。结果是酮化 合物几乎不发生环氧化反应，苯甲醛的收率为7 0 8 0 ，副反应主要是a l d o l 反应和c a n n i z z a r o 反应。针对这种情况，而且无机碱在有机相中溶解度相对 较低，因而采用相转移催化剂来进行反应。1 9 7 3 年，m e r za 和m a r k lg 【3 9 】 两人将相转移催化进入到此类反应中。反应式和条件如s c h e m e2 1 5 所示。 即营+ 乒h 一戈r 一= c 飘6 h s 一 西南科技大学硕士研究生学位论文第18 页 由于有机相溶剂的保护作用，减少了羰基化合物在碱性溶液中发生的两 种副反应的几率，而且产物在有机相中，避免了其发生水解或者其它副反应， 提高了反应产率。但是此类反应的催化剂中的烷基不能是低级烷基如甲基或 乙基等，只能是苯基或者其它长链烷基。但是对于含有羰基的或者其它强吸 电子基团的取代基的锍盐而讲，使用k 2 c 0 3 的饱和溶液和氢氧化钠的稀溶液 为强碱可以制得稳定的锍叶立德，然后使其发生反应1 4 8 | 。 也有文献”6 j 报道( c h 3 ) 3 s h s 0 4 、( c h 3 ) 3 s c h 3 s 0 4 、( c h 3 c h 2 ) 3 sc h 3 c h 2 s 0 4 本身就是很好的相转移催化剂。在两相反应中，不用相转移催化剂就可以迅 速反应。1 9 8 5 年，p a u lm o s s e t 和r e n eg r e e l 4 2 报道了无机强碱如k o h 在极 性溶剂如d m f 或d m s o 中，与醛或酮发生c o r e y c h a y k o v s k y 反应，有着很 好的收率，有的甚至达到了9 4 。 2 3 3 硫原子取代基的改进 对工业化操作而言，最好使用稳定而廉价的无机碱或其水溶液为强碱， 但是醛酮易发生副反应，引进相转移催化剂可以有效的减少醛酮的副反应的 发生。但是对于锍盐而讲，如卤化三甲基锍盐在此条件下容易发生重排反应， 致使其结构不稳定，从而是活性较低的酮的反应收率降低。1 9 7 3 年，y a n oy 等人 4 9 1 在相转移催化条件下，试验了卤代月桂基二甲基锍盐 c 1 2 h 2 5 m c 2 s + x ( x = c l 、b r 、i 、c h 3 s 0 4 等) 。结果发现，酮的环氧化产物的收 率为8 5 左右。此外，反应速率也有了很大的提高。究其原因，长链月桂基 合成的锍盐包括了亲水基团硫原子和疏水基团长链月桂基，本身相当于一个 相转移催化剂，使其锍盐和相应的叶立德增大了其在有机相中的溶解度，从 而避免了醛酮的副反应。其二是月桂基的诱导作用使其锍盐和相应的叶立德 更加稳定。文献报道了使用c 1 2 h 2 5 m e 2 s + x ( x = c h 3 s 0 4 ) ，以甲苯为溶剂，回 流反应，产率稳定。但是此类锍盐的缺点是目标产物和甲基月桂基硫醚沸点、 溶解性等性质相似，造成了分离困难。为此，1 9 7 9 年，r a r r a l lmj 等人p u j 用改进的交联聚苯乙烯和其它原料制备了活性较好的树脂型锍盐，它的优点 在于即保持了月桂基取代锍盐的稳定性，而后又实现了反应产物之一的树脂 性硫醚更容易和目标产物分离，可以方便的回收和重生的特点，可以重复利 用2 3 次，在小规模实验中，结果良好。其锍盐制备及其反应过程如s c h e m e 2 1 6 所示。 西南科技大学硕士研究生学位论文第1 9 页 ( h 2 c c h - - ) ( - - h 2 c c h 一) 囝型 l 。i b r lr h 2 c s s c h 2 r 2 万 ( 习 2 4 本文实验方案的确定 s c h e m e2 1 6 c - c h - - ) 审 xs 二。c h ，r c h ，r 经过对上述三种合成路线及方法的研究与比较，可以发现1 ( 4 氯苯 基) 2 一环丙基l 乙酮是合成的关键中间体。尝试了多种方法合成此中间体。 ( 1 ) 环丙乙酸中间体进行制备 通过乙酸乙酯和环丙基溴合成制备 丑介慵q 警队且介 s c h e m e2 1 7 通过丙二酸二乙酯与环丙基溴甲醇钠合成制备 c h 2 ( c o o e t ) 2 + b r q 舞笋堂 s c h e m e2 1 8 o 队八分 以上两种方法所得产物复杂，经g c 检测无环丙基乙酸乙酯生成。 ( 2 ) 通过环丙基溴甲烷格式试剂的制备 西南科技大学硕士研究生学位论文第2 0 页 c - 仑嘣+ b 硼喾怒 s c h e m e2 1 9 此法中环丙基溴甲烷的格式试剂难以制备【5 0 1 。 ( 3 ) 通过对氯苯乙酮的仅烷基化反应合成制备 00 c t 妙曲q c h 。3 脏o n ac y 卅 s c h e m e2 2 0 反应时间5 h ，温度4 8 ，t l c 显示此方法无反应。 ( 4 ) 通过烯丙基溴格式试剂与对氯苯腈反应制备 o c 1 心c n + b r 蛉学2h 、= ，l 【：i o 坐堕纩飞八 l c i赢 u n s c h e 二e2 - 2 1 此反应收率6 0 7 0 ，格式试剂制备要求在冰浴条件下搅拌1 2 h ，酸解反 应缓慢，具有一定的应用价值。 ( 5 ) 通过b a r b i e r - t y p e 反应合成制备 o c l c n + b r 众一i ) z 删c b m wc l 彳飞人瓜 吲 2 1h c i 、= c h ，b r i 赭c 1 s c h e m e2 2 2 金属锌试剂较镁的活性较差，所以在反应温度为室温下，反应时间2 4 h ， 后处理酸化成酮时，酸解速率较慢，且产物点非常复杂。也有考察用水相 b a r b i e r - t 2 , p e 反应，t l c 检测无反应。 西南科技大学硕士研究生学位论文第2 1 页 ( 6 ) 通过高烯醇化反应合成制备 1 c r 0 3 a 旷- 1 2 s 0 4c 。小器 o h c 弘 = o c ， 此路线采用水相b a r b