向心衰宣战PPT课件.ppt

向心衰宣战 SRRSH 1 我和我的心衰病人 杨 女 32岁 家族性扩张性心肌病患者 CRT D植入术后 因心力衰竭多次入院 每次住院时间延长 入院频率加快 2 我和我的心衰病人 张勇 男 37岁 先天性矫正型大动脉转位 重度三尖瓣返流 糖尿病 心力衰竭 从2011年8月至今反复先后入院6次 仅今年就3次 3 治疗 两位患者均接受标准药物治疗 除了心衰急性发作期时停用 受体阻滞剂和ACEI外 利尿剂均可改善患者症状 但出现剂量逐渐加大和依赖的现象 导致住院时间明显延长 甚至无法停用静脉药物 4 我们真的无能为力了吗 5 心衰和房颤已经成为21世纪心血管疾病的两大最主要问题 E Braunwald指出 心衰是心脏病治疗的最后一块大战场 随着人口老龄化的进展 心肌梗死存活率的增加及心衰患者寿命的延长 充血性心衰的发病率也逐年增加 心衰是一个全球性的问题 世界上大约有3800万心衰患者 在发达国家和65岁及以上的住院患者中 心衰是最常见的诊断 尽管已经取得了一些进展 但是心衰的预后比大多数癌症都要差 一 心衰的流行病学现状 6 0 1 肾素 血管紧张素系统的新成员 ACE2等 0 2 交感神经系统的新作用 3受体阻滞剂等 0 3 衰竭心脏代谢重构机制 心肌亚细胞重构等 0 4 心衰基因研究 有新的突破 0 5 炎症反应与心力衰竭的关系 二 心衰的发病机制更新 神经激素 过度激活 在心衰进展中起到了枢纽作用 这一发病机制的更新使心衰的治疗策略和理念发生了巨大的变化 7 2 1 对于EF 40 的患者 强调生物学治疗的 黄金搭档 或 金三角 3 EF在40 50 之间可能是HFPEF临界或HFREF改善 EF 50 的患者 强调控制高血压 改善冠心病的心肌缺血和二级预防 控制房颤的心室率及改善肥厚心室的舒张功能 三 慢性心衰的治疗策略 8 受体阻滞剂可降低心衰患者的死亡率和猝死率 在所有慢性心衰且病情相对稳定的患者均应使用 且需终生使用 除非有禁忌症或不能耐受 醛固酮受体拮抗剂 ACEI ARB可抑制交感和RAAS 是治疗心衰治疗的关键和基石 1 3 2 改善预后的药物 标准药物治疗 9 改善症状的药物 包括利尿剂 洋地黄及依伐布雷定 其中利尿剂应放在首位 特别是针对存在水肿的病人 我国2014年心衰指南重新强调了利尿剂在心衰治疗中首要的基础和关键作用 利尿剂控制缓解心衰症状立竿见影 是其他任一有效 生物学治疗 的基础 10 限盐 美国心衰指南强调了限盐的重要性 心衰A B阶段 盐摄入应 3 8g d C D阶段则更低 11 CRT ICD LVAD 器械治疗 12 CardiacResynchronizationTherapy 心脏再同步化治疗 最近 美国 欧洲都更新了心脏再同步化治疗的指南扩大了其适应证 从NYHA 级扩展至 级 MADIT CRT REVERSE和RAFT试验均支持 但对QRS波的要求则更为严格 须伴有左束支传导阻滞 如不伴左束支传导阻滞 则QRS时间应 150ms 13 对于心功能II III级EF值 35 的慢性心衰患者 预防性植入ICD可明显减少心源性猝死 无论患者有无缺血症状 ImplantableCardioverterDefibrillator 埋藏式除颤仪植入治疗 14 第一代系搏动性血流 第二代系持续性血流 第三代HVAD系持续性血流离心泵 左心室辅助装置重量约250g 容量 50ml 但每分流量可达10L 可直接置人左心室心包腔内 Leftventricularassistdevice 左心室辅助装置治疗 左心室辅助装置治疗可使等待心脏移植患者的病死率降低10 15 左心室辅助装置治疗与心脏移植术中期预后相同 对进行性心衰患者 左心室辅助装置治疗可作为心脏移植前的桥梁 15 新药 新器械 换心脏 心力衰竭 路途漫漫 走到了今天 过去的一页已成功地翻过 走出了 强心 利尿 扩血管 心衰常规治疗的误区 今天 生物学治疗的新纪元已延续了10余年 未来 路在何方 药物治疗遭遇瓶颈 非药物治疗 如左心室辅助装置发展迅速 但 仅局限于终末期的人群 还有别的方法吗 16 ESC HF2014 新药LCZ696能否改变临床实践 AHA2014 PARADIGM HF试验更新结果需谨慎解释 前景 PARADIGM HF试验 基于新的循证 心力衰竭治疗药物LCZ696降低死亡率获益之外 还可减少多种心衰障碍和症状 患者服用后可明显地缓解病情 17 研究简介 PARADIGM HF研究是一项随机双盲III期研究 是目前关于慢性心力衰竭药物治疗最大的前瞻性临床试验 但不是安慰剂对照研究 它旨在探讨一种具有潜在治疗慢性心衰的新药LCZ696是否能够替代 而不仅是优于 传统的ACEI类药物 该试验有一个大胆的目标 即提供令人信服的证据来取代目前的慢性心衰治疗基石 RAS抑制剂 拟随访20年 主要终点为心血管死亡和心衰住院的复合终点 PARADIGM HF于2009年启动 最终有1042个中心参与 将8458例慢性心衰 NYHA2 4级 LVER 35 利钠肽升高 至少ACEI ARB治疗4周 患者随机分组 一组给予依那普利10mgbid 一组给予LCZ696200mgbid 同时给予指南推荐的其他治疗 18 关于LCZ696 LCZ696是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂 ARNI 是一种首创新药 以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统 可扩张血管 LCZ696是第一个获得初战告捷的血管紧张素受体 脑啡肽酶抑制剂类药物 ARNI 该药物不仅是一种血管紧张素抑制剂 而且也能加强内源性利钠肽的血管舒张作用 从化学的角度来讲 它相当于血管紧张素受体阻滞剂 ARB 缬沙坦 脑啡肽酶抑制剂 表1 新药LCZ696vs依那普利临床结局的HR值 19 研究结果 与依那普利相比 LCZ696可推迟心血管疾病患者死亡并可减少因心脏衰竭的住院率 这项三期临床试验中LCZ696显示出明显的优势 因此数据安全监测委员会 DSMB 敦促研究者停止研究 20 研究存在的问题 该研究可能从根本上改变目前的慢性心衰临床实践 在近20年中该领域都没有这么大的期待了 可能阻碍LCZ696取代RAS抑制剂的因素 首先 这些数据是否有效 早期终止试验往往会夸大获益而低估安全风险 第二 纳入的患者心衰程度较轻微 现有的数据显示70 的患者NYHA分级为二级 第三 如何将研究结果应用于了临床 纳入的患者来自于不同的国家 5 来自美国 10 来自俄罗斯 不同亚组的结果可能有差异 此外 还有药物安全性和副作用的问题 血管性水肿是该类药物的常见副作用 21 研究中的新方法 PublishedOnlineNovember16 2014 22 01 增加肌丝蛋白对Ca 的敏感性来治疗心衰 02 SERCA2a基因转导治疗在2期临床试验中显现出希望 03 miRNAs的活动可以被一种新型药物阻断 即miRNAs拮抗剂 部分药物已在心衰动物模型被证实可以改善心脏功能 04 细胞疗法 自体骨髓单核细胞或自体骨髓间充质干细胞 可以做成冷冻的现成产品 似乎为临床前和早期心衰临床试验带来了一线希望 05 长期心室辅助装置作为一种替代治疗 现在越来越多地用于重度心衰患者 左心室辅助装置可使心肌功能恢复 并且移除这个装置 5个方面 23 AnincreasedrateofuptakeofCa intotheSRenhancestherateofmyocyterelaxation 1 增加肌丝蛋白对Ca 的敏感性 Calcium Ca ispumpedintothesarcoplasmicreticulum SR bySERCA2a AnincreasedrateofuptakeofCa intotheSRenhancestherateofmyocyterelaxation Ca isstoredwithintheSRbycalsequestrinandreleasedthroughtheryanodinereceptor RyR Figure1 Calciumcyclinginthecardiomyocyte 24 2 Genetherapy 1 thenewgeneattachestotheviralDNA 2 thevectorbindstothecardiomyocyte smembrane andentersthecell 3and4 ittraversesthecytoplasm 5 itdocksonthenuclearmembrane 6 thegeneisincorporatedintothehostcell sDNA Figure2 Genetransfer 25 CUPID CUPIDwasaphase2 dose rangingtrialinpatientswithadvancedheartfailurewithareducedejectionfractionbyintracoronaryinfusionofrecombinantadenoassociatedvirusserotype1 carryingthegeneforSERCA2a Animprovementinsymptoms functionalstatus andbiomarkerswasnoted after3years expressionofthetransgeneandclinicalimprovementpersisted Thistreatmentseemedtobesafeandwelltolerated Aphase2btrialin200patientsintencountriesisnearingcompletion NCT01643330 Genetherapy 26 Othermoleculartargetsforgenetherapy Upregulationof 2 adrenergicreceptorsimprovedleftventricularfunctioninbothratandrabbitmodels Thedeliveryofthegeneencodingadenylylcyclase6 AC6 increasestheformationofcyclicadenomonophosphate cAMP andimprovescardiacfunctioninpacing inducedheartfailure Ahumanphase1 2trial NCT00787059 hasbegun G protein coupledreceptorkinase2 GRK2 isoverexpressedinheartfailure causingdesensitisationof adrenergicreceptors AcDNAofaterminusofGRK2hasbeenshowntoenhancetheresponsivenessof adrenergicreceptors60andprolongthesurvivalofmicewithheartfailure adrenergicreceptorkinasegenetherapyhasbeenreportedtoimprovecardiacperformanceinaporcinemodel Ittooisbeingpreparedforaclinicaltrial 27 近年来 miRNA成为了心脏病学中研究的热点 许多研究证明miRNA与心功能不全相关 miRNA通过调节心肌细胞凋亡 心脏肥厚 纤维化等 参与心力衰竭的发生 发展过程 心力衰竭中可检测到多种miRNA水平的变化 theknockoutofmiRNA22reducestheactivityoftheSERCA2apump causingheartfailuremiRNA208stimulatesventricularhypertrophyinmicesecondarytotransverseaorticconstriction whereasitsknockoutpreventshypertrophyoverexpressionofmiRNA133blockedtheadverseeffectsof adrenergicstimulationintransverseaorticconstrictionmice reducingcAMPformationandinhibitingapoptosisTheantagomirtomiR208a miRNA208aprecursor preventedcardiacremodellingandimprovedsurvivalinahypertensiveratmodel 3 MicroRNAs miRNAs therapy 28 4 Celltherapy bonemarrowharvestofthecellsisolationorexpansionpatient derivedmesenchymalstemcellswereexposedtoacardiogenicgrowthfactorcocktailfollowedbycultureexpansionDerivedcardiopoieticstemcellswereinjectedintotheendocardiumclinicalfollow up 29 FromtheInteragencyRegistryforMechanicallyAssistedCirculatorySupport INTERMACS Registry Notetheprogressiveincreaseeveryyearintheoveralluseofimplantsandthegreaternumberofimplantsfordestinationtherapycomparedwithbridgetotransplant FigureprovidedbyJamesKirklin UniversityofAlabamaatBirmingham AL USA Figure5 VentricularimplantsforprolongedsupportperyearintheUSAbydevicestrategy 5 LVADtherapy 30 文章综述了具有前景的5个领域 当然不是只有这几个领域 但是在未来的5 10年 这5个领域是看起来最有可能发展成熟的 为了达到最佳结果 这些方法的联合应用有可能是必要的 与射血分数下降的心衰患者如何同时进行食物 多种药物和仪器治疗相似的是 通过特殊miRNAs的表达心衰患者会更好 这将会带来个性化的治疗 同时会有新型药物的出现 包括拮抗剂 基因治疗 细胞治疗 如同所期待的 并不严重的心功能异常在应用左心室辅助装置联合应用现成的 低免疫的造血干细胞 有可能重获心肌功能 31 这些治疗方法在应用的初期会特别昂贵 但是时间会解决这一问题 不久前 肾素 血管紧张素 醛固酮系统阻滞剂 受体阻滞剂 他汀类药物也非常的昂贵 不适合在世界范围内广泛应用 但随着这些药物的变为常规药物 情况发生了变化 32 其他呢 远程监测组的患者在家中安装患者终端 CardioMessenger 系统 该系统能自动将植入设备的数据转发至中心监测站 试验不是双盲设计 患者和医生都知道分组情况 患者的基线射血分数平均值为26 超过一半的患者NYHA分级为3级 主要终点指标定义为不断降低的量表评分 由死亡率 因心衰恶化而急诊住院的发生率和NYHA分级自我评价组成 33 IN TIME植入式设备远程监测 在试验进行到12个月时 远程监测组 n 333 达到主要终点指标的患者比常规护理组 n 331 明显减少 18 9 vs27 2 此外 远程监测组患者在试验全程的全因死亡率也更低 10例vs27例 在死亡患者中 远程监测组有8人死于心血管原因 其中6人死于心衰恶化 而对照组则有21人死于心血管原因 其中15人死于心衰恶化 Suchtelemonitoringisfeasibleandshouldbeusedinclinicalpractice 34 Figure Kaplan Meiercurvesofpatientsurvival 35 可能的解释 首先 在室速和房速发生或进展 后者在IN TIME中更常见 的早期就及时察觉 并进行适当治疗 这在之前的研究中就显示 这些治疗 能抑制 快速且不规则的心室反应以免激发血流动力学不稳定和心衰恶化 在IN TIME研究中 有房颤病史的患者从远程监测中获益的可能性更大 这一点也印证了上述理论 其次 远程监测有利于早期发现设备功能减退 也增加了患者和医生之间的联系和互动 这种联系提高了患者对疾病相关进展的认识 也让他们对自己的健康更有责任感 比如说这让他们的依从性提高了 没有进行双盲试验是研究的一大局限 但是 似乎 主观能动性 对复合终点基本没有影响 特别是在死亡率方面 36 心脏移植 Doesthepatienthavelessthanoneyearlifeexpectancy a Cardiogenicshockrequiringmechanicalsupportorhighdoseintropicdrugs b StageD symptomsdespitemaximaltherapy Age 65 70 Considerpermanentmechanicalsupport End of lifeconsiderations Activeorrecentmalignancy Diabeteswithsevereend organdamage FEV FVC 40 Considerheart lungtransplantation BMI35 40 IrreversiblePH Nutritionalmodification Considerpermanentmech anicalsupporttoweightloss End of lifeconsiderat