心肌的能量代谢治疗PPT课件.ppt

心肌的能量代谢治疗 1 心力衰竭的流行病学 心衰已成为一个亟待解决的全球性问题 约510万人有临床表现的心衰在过去的几十年内 每年新诊断的心衰病例超过65万例 2013年ACCF AHA心衰指南1 中国流行情况 35 75岁成年人中约有400多万的心衰患者25年存活率与恶性肿瘤相仿3心衰住院率只占同期心血管病的20 但死亡率却占40 4 美国Framingham研究5 从症状开始后5年病死率约50 NYHA2 3级2年病死率约30 4级则约为75 1 YancyCW etal Circulation 2013 128 16 p1810 52 2 顾东风 等 中国心血管病杂志 2003 31 1 3 6 3 荣梅 等 山东医药 2004 44 31 724 桂芬 等 中国老年学杂志 2008 28 17 1752 3 5 CreagerMA Drugs 1990 39Suppl4 4 9 2 心力衰竭的病理生理进展与靶向治疗的演变Cognitionofpathophysiologyandtargetingtherapyinhaertfailure 3 是否我们忽视了什么 ewthingsinlifearemoreirritatingthanfailingtorecognizetheobvious Acaseinpointisenergysubstratemetabolismasapotentialtargetofpharmacologicalagentsforimprovingfunctionofthefailingheart Thecomplexitiesofhemodynamics coronaryflow andcardiacstructureobscurethesimplefactthattheheartisanefficientconverterofenergy 没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的 比如能量底物代谢 后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点 血流动力学 冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实 即心脏是个高效的能量转换器 Circulation 2004 110 894 896 HeinrichTaegtmeyer教授 F 4 被忽视的 能量饥饿 Braunwald sHeartDisease 8thedition P558 左室重构 进行性扩张 凋亡 坏死 心肌牵拉 适应不良性肥厚 生长因子 细胞外基质变性 ATP合成减少 能耗增加 能量饥饿 Braunwald心脏病学第八版 5 心脏是一个高耗能的器官 心肌细胞必须不断再合成ATP以维持正常的泵功能和细胞活力 8 李佳蓓 等 心血管康复医学杂志 2009 18 1 85 88 9 IngwallJS eta1 USA ChurchillLivigstone 1997 75 85 6 主要内容 7 心脏的能量来源 脂肪酸 氧化 葡萄糖 脂肪酸 葡萄糖 酰基辅酶A 酰基辅酶A 脂肪酸 氧化 线粒体 糖酵解途径 乳酸 丙酮酸 丙酮酸 乙酰辅酶A 葡萄糖氧化分解 氧化脱羧 三羧酸循环 8 能量代谢途径 12 NeubauerS NEnglJMed 2007 356 11 1140 51 9 13 祝善俊 等 中华医学会第十一次全国心血管病学术会议 2009 188 192 第一步 底物利用 脂肪酸 葡萄糖途径 葡萄糖 游离脂肪酸 能量 ATP 丙酮酸 乳酸 有氧氧化 乙酰辅酶A 10 线粒体外膜 线粒体内膜 Q10 H H H O2 H2O H ATP合酶 ADP Pi ATP NADH H NAD FADH2 FAD 三羧酸循环 游离脂肪酸 氧化 14 IngwallJS MA USA KluwerAcademicPublishers 2002 197 216 第二步 氧化磷酸化 线粒体电子传递链中的重要辅酶 11 心脏收缩 肌酸激酶穿梭机制 ATP ADP 线粒体肌酸激酶 肌酸 Cr 磷酸肌酸 PCr 肌纤维肌酸激酶 ADP 磷酸肌酸 PCr 肌酸 Cr ATP 14 IngwallJS MA USA KluwerAcademicPublishers 2002 197 216 第三步 ATP的转移和利用 12 心肌重构导致心衰发生发展 心肌重构特征 心肌重构概述 心肌损伤与心肌重构 心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构 功能和表型的变化 心肌细胞肥大 心肌细胞收缩力降低 寿命缩短心肌细胞凋亡是心衰从代偿走向失代偿的转折点心肌细胞过度纤维化或降解增加 导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构 治疗心衰的关键就是阻断心肌重构 心肌损伤 交感神经和RAAS兴奋性增高 神经内分泌和细胞因子激活 心肌重构 恶性循环 15 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志 2007 35 12 1076 1093 13 心肌重构与能量饥饿假说 16 Braunwald sHeartDisease ATextbookofCardiovascularMedicine EighthEdition 14 能量代谢过程的紊乱 主要表现 氧化磷酸化的损伤 高能磷酸化合物代谢的改变 底物利用的改变 15 氧化磷酸化的损伤表现 心衰时心肌线粒体结构异常 数量增加 且氧化呼吸功能减退 衰竭心肌的氧耗和能量生成显著降低 心衰患者辅酶Q10降低 干扰心肌细胞电子传递 氧化磷酸化调节能力受损 20 CasademontJ etal HeartFailRev 2002 7 2 131 139 21 LewandowskiED JNuclCardiol 2002 9 4 419 428 16 主要内容 17 不改变心率 血压和冠脉血流的前提通过改善心肌细胞的能量代谢过程使心肌细胞获得更多的能量 来满足保存细胞完整性 实现其生理功能 定义 促进人体自身产生更多的能源消除代谢产物的不良影响是对传统治疗的补充与完善 从而改善治疗心力衰竭症状 预后 作用 能量代谢治疗概述 18 1929年 Drury和Szent Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用 1962年 极化液首次被用于治疗AMI 70年代初 发现辅酶Q10具有心脏保护作用1978年 曲美他嗪上市 用于心绞痛发作的预防性治疗70年代 磷酸肌酸 哌克昔林可能具有心肌保护作用 2006年 雷诺嗪上市 用于治疗慢性稳定性心绞痛2000年 乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用 心肌代谢治疗 人类的探索历程 1985年 左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率1988年 Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能 1992年 发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关动物实验证实 谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能 EurHeartJSupplements 1999 1 29HeartJ 1999 suppl1 22EurHeartJ 1999 1 suppl0 1CurrentPharmaceuticalDesign 2009 15 841 849 2014年中国心衰指南明确了辅酶Q10等能量代谢药物对心衰治疗的有益作用 19 能量代谢治疗机制及现状 20 心脏能量代谢过程 1 NeubauerS NEnglJMed 2007Mar15 356 11 1140 51 21 21 能量代谢治疗代表药物 调节底物 第一环节 曲美他嗪左卡尼汀 促进氧化磷酸化 第二环节 辅酶Q10 增加高能磷酸化合物 第三环节 磷酸肌酸 22 针对氧化磷酸化环节 辅酶Q10 23 23 CoQ10作用1 呼吸链的重要组成部分直接参与ATP生成过程 李伟静 生物技术通讯 2007 18 5 882 884 24 24 角色2 调节线粒体氧化应激中和能量代谢过程中产生的氧自由基 李伟静 生物技术通讯 2007 18 5 882 884 25 25 心衰者心肌中CoQ10含量与心衰程度呈负相关 一项基础研究显示 充血性心力衰竭患者心肌辅酶Q10含量较正常人低 且心衰程度越严重辅酶Q10含量越低 FolkersK etal ProcNatlAcadSciUSA 1985 82 3 901 4 26 IV级患者的辅酶Q10水平显著低于I级患者 P 0 01 III级和IV级患者的辅酶Q10的含量显著低于I和II级患者 P 0 001 26 CoQ10是心衰死亡风险的独立预测因子 27 SarahL Molyneux etal JournaloftheAmericanCollegeofCardiology2008 18 52 心衰患者血浆辅酶Q10浓度的受试者工作特征曲线 ROC 左图 及ROC分界点上下患者的生存率 右图 一项纳入236例心衰患者的队列研究显示 当CoQ10 0 73 mol L时 心衰患者的生存率显著更高 P 0 001 全因死亡率显著更低 P 0 007 27 外源性补充辅酶Q10显著提高动物受损心肌细胞内辅酶Q10含量 曲润波 等 中华医学杂志 2012 92 26 1854 1857 28 28 补充CoQ10显著改善人体心肌的ATP生成 C2 术前接受CoQ10或安慰剂治疗14天 CC 心脏冷却阶段 CW 心脏复温再灌注阶段 与对照组比较 P 0 01 与C2比较 P 0 01 JudyWV StogsdillWW FolkersK ClinInvestig 1993 71 8Suppl S155 61 一项针对20例高风险心脏手术患者的随机双盲研究显示 心脏手术时 心肌细胞的ATP含量明显降低 而术前补充CoQ10显著抑制ATP生成的减少 29 29 EffectofcoenzymeQ10supplementationonheartfailure ameta analysis 辅酶Q10补充治疗对心力衰竭的作用 一项Meta分析 FotinoAD Thompson PaulAM BazzanoLA TheAmericanJournalofClinicalNutrition2013Feb 97 2 268 75 影响因子 6 669 FotinoAD etal AmJClinNutr 2013Feb 97 2 268 75 30 30 研究结果 辅酶Q10可有效改善患者NYHA分级 共纳入13项随机对照研究 395例患者 综合分析的NYHA分级净改变为 0 30 FotinoAD etal AmJClinNutr 2013Feb 97 2 268 75 31 31 ItalianmulticenterstudyonthesafetyandefficacyofcoenzymeQ10asadjunctivetherapyinheartfailure 辅酶Q10用于心力衰竭辅助治疗的安全性和有效性 一项意大利多中心研究 BaggioE GandiniR PlancherAC etal MolecularAspectsofMedicine1994 15Suppl s287 94 影响因子 10 375 BaggioE etal MolAspectsMed 1994 15Suppl s287 94 32 32 研究结果 辅酶Q10可显著改善患者临床体征及症状 BaggioE etal MolAspectsMed 1994 15Suppl s287 94 33 33 Firstdrugtoimproveheartfailuremortalityinoveradecade coenzymeQ10decreasesall causemortalitybyhalfinrandomizeddoubleblindtrial 近10年内首个可改善心衰死亡率的药物 随机双盲试验证实辅酶Q10可减半心血管死亡事件 EuropeanHeartJournal2013Aug 34 32 2496 7 影响因子 14 097 Q SYMBIO EurHeartJ 2013Aug 34 32 2496 7 34 34 研究结果 辅酶Q10可减半心衰患者的全因死亡率和主要不良心脏事件发生率 Q SYMBIO EurHeartJ 2013Aug 34 32 2496 7 35 35 2013年5月25日欧洲心脏病学心衰论坛 辅酶Q10是近十年 继血管紧张素转换酶抑制剂和 受体阻滞剂以来 首个证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物 应该添加到标准心力衰竭治疗中去 欧洲心脏病学心衰论坛指出辅酶Q10应加入心衰标准治疗 http www escardio org about press press releases pr 13 Pages first drug in decade improves hea