中药轻粉临床外用的风险评估

中药轻粉临床外用的风险评估 摘要轻粉是一种常见的临床外用含汞中药，其毒性一直是临床关注的重点，然而，目前含轻粉中药临床外用，尚没有统一的限量标准。危险度评价是一种评估有害物质潜在健康效应的安全性评价方法，该研究尝试应用基于毒性数据的危险度评价，分析轻粉临床外用的风险，以指导含轻粉中药的临床合理应用。通过收集国内外有关轻粉（或氯化亚汞）经皮毒性相关文献资料，按照危险度评价的4个步骤，以安全范围（margin of safety，MOS）作为评价指标，根据MOS=1时，推算其外用每日最大暴露量。已有轻粉单次外用剂量为1.5 g可致人死亡的报道;根据大鼠破损皮肤长期接触（1个月）轻粉的LOAEL为0.096 g?kg-1?d-1，推算得到临床疗程2周内每日外用轻粉的NOAEL为1.46 mg?kg-1?d-1（体重60 kg的患者），当MOS=1时，其外用每日最大暴露量为1.1 g。建议成年患者，临床单次外用轻粉低于1.5 g;2周内每日轻粉用药量超过1.1 g时，应该监测肝肾功能的变化。 关键词轻粉;外用;风险评估 Risk assessment for clinical external application of calomel QIU Heng1， WANG Qi1，2* （1. Department of Toxicology， School of Public Health， Peking University， Beijing 100191， China; 2. Key Laboratory of State Administration of Traditional Chinese Medicine for Compatibility Toxicology， Beijing 100191， China） AbstractCalomel is a common traditional Chinese medicine（TCM）containing mercury in clinical external application. Although the toxicity of calomel has attracted concern， there is no unified standard yet in clinical external application. Risk assessment is used for evaluating the potential health effects of hazardous substances. The purpose of this article was to evaluate the health risk of calomel in clinical external application on the basis of toxicity data， to ensure safe and rational application of TCM containing calomel. The toxicity data of transdermal administration of calomel or mercurous chloride were collected by searching the literature. The daily maximum exposure dosage of calomel in clinical external application was estimated by following the four procedures of risk assessment， and Margin of Safety （MOS） as an evaluation indicator was then calculated to evaluate the safety of calomel on clinical application. It has been reported that the adult in single transdermal administration of calomel at 1.5 g was lethal. Based on the LOAEL of calomel for long-term transdermal exposure （1 month） in rats was 0.096 g?kg-1?d-1， the NOAEL of calomel for patients （about 60 kg） by external application within 2 weeks was estimated to be 1.46 mg?kg-1?d-1. When MOS value equals to 1， the daily maximum exposure of calomel in clinical external application within 2 weeks was calculated to be 1.1 g. The results suggest that daily single dose of calomel in clinical external application should be lower than 1.5 g for adults， and more attention should be paid to changes in hepatic and renal function of patients when repeated dose more than 1.1 g within 2 weeks. The approach of risk assessment could be helpful in rational application of TCM containing mercury. Key wordscalomel; external application; risk assessment doi：10.4268/cjcmm20151405 轻粉，为水银、胆矾和食盐用升华法制成的氯化亚汞（Hg2Cl2），氯化亚汞的量不少于99%，作为中药首载于本草拾遗，具有化腐生肌、杀菌灭毒的功效，临床上多以外用为主，主要用于治疗皮肤创口的愈合、梅毒、疮疡等疾病。与其他汞化合物相比，轻粉的毒性较小，但长期或大量接触将引起毒副反应^1-3。中国药典2010年版⁴记载轻粉辛寒有毒，每日内服剂量不能超过0.10.2 g，然而对于轻粉外用仅限于“外用适量，研末掺敷患处”，凭医生的经验用药，尚没有统一明确的使用限量标准。已有轻粉及含轻粉的中药外用不良反应的报道⁵，亟需对轻粉临床用药的安全性进行科学评价。 危险度评价是对人类接触有害物质或因素后所产生的潜在健康有害效应的特征进行系统而科学的描述，目前已成为许多国家对有害化学物进行管理的重要手段。本研究通过收集国内外轻粉及其主要成分氯化亚汞外用安全性相关的文献资料，借鉴化妆品风险评估的方法⁶，来分析轻粉临床外用的风险。 1方法 通过检索国内外数据库，时间不限，运用主题检索，检索词为“轻粉”、“氯化亚汞”、“calomel”或“mercurous chloride”，收集中文文献823篇，英文文献77篇，以轻粉和氯化亚汞外用不良反应资料和动物实验毒性数据为纳入标准，共纳入22篇文献。 按照危险度评价的4个步骤进行，包括危害识别、剂量-反应关系评定、暴露评定及危险度表征。危害识别是对轻粉的理化性质、毒代动力学及对人体的毒性进行定性分析;剂量-反应关系评定是评价轻粉的外用量与人体有害效应发生频率之间的关系;暴露评定是确定人群的暴露特征并根据安全范围（margin of safety，MOS）反推轻粉外用的每日最大暴露量及持续时间;危险度表征是在前3个步骤的基础上，根据MOS评估轻粉外用对人体健康的影响。 2结果 2.1危害识别 2.1.1轻粉的化学组成及理化性质轻粉的主要成分氯化亚汞不溶于水和有机溶剂，微溶于稀硝酸和盐酸，见光或加热易分解成毒性更大的单质汞和氯化汞^7-8。轻粉的化学组成及晶体结构相当于天然的角汞矿，并含有Na，Zn，Pb，Ga，Cu等元素⁹。此外，轻粉还含有少量氯化汞¹⁰。 2.1.2毒代动力学经皮吸收：研究显示^11-14，氯化亚汞外用可以经皮肤的附属腺体器官吸收和经皮吸收。经皮吸收率与很多因素有关：皮肤的完整性;载体，如轻粉制成油膏外用，一价汞离子和脂肪酸结合后呈脂溶性，可促进皮肤的吸收¹⁵，水制剂经皮吸收率大约是其甘油制剂的6倍¹⁴皮肤角质层被水合后能促进一价汞离子的吸收;皮肤接触的浓度越高吸收越快，最高可达5.7%（质量分数）¹⁶等。Palmer R B等¹⁴运用改良的Franz扩散池装置体外模拟人体腹部皮肤对美白霜（以甘油为载体，含6%8%的氯化亚汞）中一价汞离子的皮肤吸收状况，其结果表明：汞经皮吸收无固定的吸收常数，经皮肤附属腺和经皮吸收的渗透系数分别为0.11，0.027 cm?h-1，一价汞离子的皮肤吸收率为0.8%。 分布、代谢和排泄：吸收进入体内的轻粉汞（一价汞离子）非常不稳定，能快速转化成二价汞离子和单质汞¹⁷，单质汞在体内大约几分钟就能被过氧化氢酶氧化成二价汞离子¹⁸，因而，轻粉在体内的分布模式与无机二价汞离子类似。Hand等¹⁹证实，动物使用氯化亚汞后组织中同时存在一价汞离子和二价汞离子。轻粉外用后汞主要蓄积在肝、肾²⁰，其中肾脏汞含量最多;长期接触轻粉时，能透过血脑屏障和胎盘屏障蓄积在脑组织和胎儿组织，这可能与一价汞离子能转化成脂溶性高的单质汞²¹有关。轻粉能与含巯基的蛋白结合，通过血液转运到各个组织脏器并蓄积^17-18。无机汞离子主要通过尿液和粪排泄¹⁸。 2.1.3轻粉外用的毒性效应轻粉及含轻粉中药局部皮肤外用后，通过皮肤吸收入血可以在体内多个脏器蓄积，并引起全身系统的毒性效应，见表1。 2.2剂量-反应关系评定 轻粉外用吸收率低，目前尚未有轻粉外用LD50，但据报道³¹，氯化亚汞口服LD50：小鼠为180 mg?kg-1，大鼠为210 mg?kg-1;小鼠腹腔注射的LD50为10 mg?kg-1。急性大量或长期小剂量外用仍会引起全身系统毒性效应，其中以肾脏、肝脏和神经毒性最为显著。因而，本研究以肝、肾和神经毒性作为观察指标，通过收集国内外数据库中有关轻粉毒性效应的临床报道及实验数据，将有关数据按照经皮外用单剂量毒性、重复剂量毒性（1个月以内的重复暴露）分类，考察上述毒性效应的剂量-反应关系，分析其NOAEL和LOAEL等指标，见表2。 23Kimberlie A， Graeme M D， Charles V， et al. 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