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药物不良反应 1 一 基本概念二 药物不良反应的类型 原因三 药物不良反应的识别 监测四 药物不良反应的防治原则 2 第一节 基本概念 药物不良反应 Adversedrugreaction ADR 广义 因药引进任何对机体不良反应 按WHO沿用30年的定义 用于人类预防 诊断或治疗疾病或改善生理功能的药物 在正常剂量下所引起的有害的 不需要的反应 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 药品不良反应报告和监测管理办法 ADR 质量事故 ADR 医疗事故 ADR 医疗责任 3 药品 中华人民共和国药品管理法 是指用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治 用法和用量的物质 包括中药材 中药饮片 中成药 化学原料药及其制剂 抗生素 生化药品 放射性药品 血清 疫苗 血液制品和诊断药品等 4 假药 中华人民共和国药品管理法 第四十八条禁止生产 包括配制 销售假药 有下列情形之一的 为假药 一 药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的 二 以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的有下列情形之一的药品 按假药论处 一 国务院药品监督管理部门规定禁止使用的 二 依照本法必须批准而未经批准生产 进口 或者依照本法必须检验而未经检验即销售的 三 变质的 四 被污染的 五 使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的 六 所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的 5 劣药 中华人民共和国药品管理法 第四十九条禁止生产 包括配制 销售劣药 药品成份的含量不符合国家药品标准的 为劣药 有下列情形之一的药品 按劣药论处 一 未标明有效期或者更改有效期的 二 不注明或者更改生产批号的 三 超过有效期的 四 直接接触药品的包装材料和容器未经批准的 五 擅自添加着色剂 防腐剂 香料 矫味剂及辅料的 六 其他不符合药品标准规定的 6 一 药物不良反应的概况 基本概念 药物不良事件 adversedrugevent ADE 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件 该事件并非一定与该药有因果关系 药源性疾病 druginduceddiseases DID 当药物引起的不良反应持续时间比较长 或者发生的程度比较严重 造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性 器质性损害而出现一系列临床症状和体征 ADR ADE和DID区别 程度 持续时间 用法用量 因果关系 7 常见药源性疾病 消化系统神经系统血液系统呼吸系统心血管系统泌尿系统内分泌系统免疫系统 8 常见的药源性疾病 药源性肝病 肝实质 间质 胆道 静脉系统 肿痛在内 氯丙嗪 四环素等 药源性肾病 肾实质 间质 某些抗生素 药源性血液病 再生障碍性贫血 血小板减少 溶血性贫血等 9 病因 口服 非甾体抗炎药 糖皮质激素 抗菌药物临床表现 恶心 呕吐 炎症反应 溃疡 出血 动力异常等治疗原则 预防 对症治疗药物治疗 胃粘膜保护药抑制胃酸分泌药物胃肠动力药物病例分析 阿奇霉素口服致恶心 呕吐 化疗药物 常见药源性疾病 消化系统之胃肠道 10 常见药源性疾病 消化系统之肝胆胰 病因 肝脏代谢的药物等 NSAIDs等临床表现 急性肝炎 转氨酶升高 肝区疼痛 肝功能衰竭等急性胆汁淤积 三分离现象脂肪肝型 肝细胞内脂肪小滴慢性肝炎 乏力 厌食 黄疸 肝区疼痛等治疗 停药 激素对症支持治疗 休息 高能 高蛋白 维生素等病例分析 溴隐亭致肝功能损害 11 病因 抗菌药物 抗肿瘤药物 镇静药 麻醉药等临床表现 精神症状 兴奋 抑制全脑损害症状 青霉素脑病锥体外系症状 胃复安 氯丙嗪 奋乃静等颅神经障碍 氨基糖苷类 氯喹 奎宁 砷剂 乙胺丁醇 异烟肼周围神经炎 奥沙利铂治疗 停药或减量对症治疗 休克 脑水肿 呼吸衰竭等 解毒药物 纳洛酮等营养支持治疗 吸氧 营养脑神经 透析 促进药物代谢等病例分析 青霉素脑病 P73 常见药源性疾病 神经系统 12 常见药源性疾病 血液系统 病因 损害骨髓造血干细胞 外周血细胞减少临床表现 再障 粒细胞减少症和粒缺治疗 停药 激素升白药物 瑞白 利血生等对症支持治疗 防感染 出血 贫血等病例分析 肿瘤化疗致白细胞降低 13 常见药源性疾病 呼吸系统 病因 免疫反应 炎症因子 肺毛细血管通透性增加等有关临床表现 呼吸困难 喘憋 肺实变体征 胸片 肺炎 间质纤维化 肺水肿表现治疗 停药 吸氧 激素 防治感染 其他 纳洛酮对抗吗啡致呼吸中枢抑制 新斯的明对抗氨基糖苷类致呼吸肌麻痹等病例分析 特罗凯 厄洛替尼 致肺间质纤维化 14 常见药源性疾病 心血管系统 病因 药物不良反应 变态反应等临床表现 心律失常 心功能抑制 心肌病变等治疗 停药促进药物代谢 解毒或拮抗药物 变态反应用激素重症抢救 严重心律失常 心力衰竭 高血压危象 休克等营养支持治疗 卧床 营养心肌 纠正水电解质紊乱等病例分析 环丙沙星致心脏聚停 15 常见药源性疾病 泌尿系统 病因 肾脏是药物排泄主要器官临床表现 肾功能异常 急性肾功能衰竭 间质性肾炎等治疗 停药 激素 利尿 预防肾小管堵塞病例分析 顺铂需水化利尿 预防肾损害 CTX IFO需水化利尿 美司钠 16 常见药源性疾病 内分泌系统 病因 影响甲状腺功能 胰腺功能等临床表现 甲亢或甲减 血糖波动等治疗 停药相关药物治疗激素等病例分析 胺碘酮致甲亢或甲减 肾上腺皮质激素致血糖升高等 17 常见药源性疾病 免疫系统 病因 过敏反应临床表现 皮疹 红斑 荨麻疹 剥脱性皮炎等 青霉素类 磺胺类 巴比妥类 保泰松 异烟肼等治疗 停药糖皮质激素 泼尼松 抗组胺药 开瑞坦 扑尔敏 对症治疗 预防感染等病例分析 头孢唑啉致剥脱性皮炎 失明 18 非预期不良反应 unanticipatedadversereaction 指不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致 或者根据药物的特性无法预料的不良反应 一 药物不良反应的概况 基本概念 19 一 药物不良反应的概况 基本概念 严重不良反应 事件 seriousadverseevent SAE 引起死亡 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 对器官功能产生永久损伤 致畸 致癌 致出生缺陷 导致住院或住院时间延长严重不良事件发生后24h内向有关部门报告 20 一 药物不良反应的概况 基本概念 药品不良反应报告和监测 对上市药品不良反应的发现 报告 评价和控制 药物警戒 Pharmacovigilance 发现 评价 认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动 新的药品不良反应 药品说明书中未载明的不良反应 21 药品不良反应为什么不可预言 药品不良反应的诱发因素有非药品因素及药品因素两类 前者包括年龄 性别 遗传 感应性 疾病等 后者包括药品的毒副作用 药品的相互作用以及赋形剂的影响等 因此 同一药品的不良反应 在不同年龄 不同性别 不同种族 不同感应性 不同适应症 不同共存疾病的病人中可能表现不尽相同 再加上药物及其制剂中赋形剂的影响 问题更为复杂 这就是药品不良反应不可预言的原因 22 一 药物不良反应的概况 危害 1 海豹肢畸形 沙利度胺该药在17个国家共引起海豹肢畸形患儿一万多人 2 含汞药物与肢端疼痛病 1939 1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585人 3 三苯乙醇与白内障 几十万服药人中发生白内障的约有1000多人 23 药物不良反应监察历史发展 20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚 意大利 英国 美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度 全球形成药物不良反应监察的国际网络 该中心不仅收集各成员国的ADRs报告 还定期通报药物安全信息 24 震惊世界的化学药物中毒 反应停 thalidomide 事件 25 反应停 致海豹肢畸形儿事件 1953年 瑞士Ciba药厂 现瑞士诺华的前身之一 首次合成了一种名为thalidomide 沙利多胺 反应停 的药物 ThisdrugwasmarketedbytheGermanyfirmChemieGr nenthalasasafealternativetobarbituratehypnotics especiallyforpregnantwomenonOctober1st 1957 26 反应停便成了 孕妇的理想选择 当时的广告用语 在欧洲 亚洲 非洲 澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐 到1959年 仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停 反应停的每月销量达到了1吨的水平 在联邦德国的某些州 患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停 27 但是在美国 因为有报道称 猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷 美国食品和药品管理局 FDA 的评审专家 DrFrancesKelsey 极力反对将反应停引入美国市场 最终 FDA没有批准此种药物在美国的临床使用 而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究 后来的事实证明 这是一项多么明智的决定 28 副作用逐渐浮出水面 1956年12月25日 世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了 但当时并未引起人们足够的注意 1960年 在德国卡塞尔举行的一次全国小儿科会议上 有人报道了两例奇怪的新生儿畸形病例 但没人加以注意 29 联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向ChemieGruenenthal公司提出警告 提醒他们反应停可能具有致畸胎性 最后 因为发现越来越多类似的临床报告 ChemieGruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回 30 但此举为时已晚 人们此后陆续发现了1万到1 2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿 据估计前西德有10000多名病例英国有8000余例日本有1000余例加拿大200多例 31 32 生态学研究 33 然而早在1965年 一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑 为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节 是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应 而长期失眠的麻风病患者时意外地发现 反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状 而在此之前 医学界虽然找到了可以有效地杀灭麻风杆菌的药物 但一直没有找到缓解麻风患者此种过度的免疫反应的方法 34 经过大量谨慎而客观的临床实验观察 科学家们逐渐发现 反应停对结核 红斑狼疮 艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤 骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效 人们对反应停的认识开始发生了变化 35 美国FDA一直未批准反应停的临床应用 为此 各国科学家以及美国国内反应停生产厂家塞尔基因公司进行了不懈的努力 终于 在1998年7月16日 美国FDA在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下 批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害 36 一 药物不良反应的概况 危害 4 氨基比林与白细胞减少症 1931 1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人 欧洲死亡200余人 5 孕激素与女婴外生殖器男性化 1939 1950在美国发现这样的病人达600多人 6 己烯雌酚与少女阴道癌 至1972年美国收集到91名8 25岁的阴道癌患者 其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚 37 7 替马沙星事件 截至1992年6月 FDA收到318例不良反应病例 包括溶血性贫血 弥漫性血管内凝血 急性肾衰 肝损伤 低血糖等 8 拜斯亭事件 1997年上市 1999年进入中国 2001年8月从全球市场撤出 全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡报告 一 药物不良反应的概况 危害 38 9 四咪唑致迟发性脑病 引起脑炎2万多例 1986年 10 上世纪90年代统计 我国由于药物致聋 致哑儿童达180余万人 药物致耳聋占60 约100万人 并以每年2 4万人的速度递增 11 龙胆泻肝丸导致肾损害12 欣弗事件13 齐二药事件 一 药物不良反应的概况 危害 39 2006年5月上旬 广东中山大学附属医院发生肝病患者用药中毒事件 该药品来自于齐齐哈尔第二制药有限公司 经查明 该公司生产环节存在明显漏洞 GMP认证为假药事件的发生埋下隐患 药品监管部门只顾市场准入环节 而未加强后续监管 也不利于将管理混乱的厂商淘汰出局 亮菌甲素注射液 在临床上 一般用于急性胆囊炎 慢性胆囊炎发作 其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎 慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗 40 2006年8月 国家食品药品监督管理局今天召开新闻发布会 通报欣弗药品不良事件调查结果 安徽华源生物药业有限公司违反规定生产 是导致这起不良事件的主要原因 目前 注射欣弗死亡的有11人 黑龙江 陕西 湖南各2人 内蒙 辽宁 河北 湖北 四川各1人 41 康泰克 曾经稳坐感冒药市场头把交椅 市场份额占到40 2000年11月16日 国家药品监督和管理局发布的一则 关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通知 宣布暂停销售含有PPA 苯丙醇胺 的15种药品 康泰克 复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊 正含有这种成分 康泰克事件 PPA结构式 42 新康泰克中替代PPA的盐酸伪麻黄碱是一种在全球和中国都广泛使用的鼻粘膜减充血剂 能有效抑制感冒引起的鼻部症状 化学名称为 S 1R 2R a 1 1 甲氨基 乙基 苯甲醇盐酸盐 43 历史事件的启示 1 提高临床前研究水平 完善相关资料2 加强药品上市前的严格审查3 加强药品上市后的再评价 44 一 药物不良反应的概况 监测工作的发展 1968年 WHO国际药物监测合作试验计划1970年 WHO药物监测中心成立1983年 药品毒副反应报告制度 药品不良反应监测报告制度 1989年 卫生部药品不良反应监察中心成立1998年 中国成为WHO国际药物监测合作计划成员国1999年 SFDA和卫生部联合颁布 药品不良反应监测管理办法 试行 2004年新颁布 2001年 药品管理法 第71条 国家实行药品不良反应报告制度 45 药品不良反应监测的意义 1 防止严重药害事件的发生 蔓延和重演2 弥补药品上市前研究的不足 为上市后再评价提供服务3 促进临床合理用药4 为遴选 整顿和淘汰药品提供依据5 促进新药的研制开发 46 分类 分类依据 第二节 药物不良反应的类型和原因 47 48 2019 12 23 量变型异常 A型不良反应 48 A型与B型药物不良反应的特点 49 50 Paracelsus 16世纪初 瑞士医生 批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说 结束了医学史上1500余年的黑暗时代 早在15世纪就已经认识到 所有的物质 到达某一剂量 就有毒性 50 ModernRenditionofParacelsus Paracelsus 1493 1541 Thedosemakesthepoison butdifferentlyforgeneticallydifferentindividuals 51 二 A型药物不良反应产生原因 1 药动学改变药物吸收 药物及制剂 胃肠道功能 首关消除 药 药或药 食相互作用药物分布 血流量 药物脂溶性 结合血浆蛋白或组织成分药物代谢 代谢酶基因差异 酶诱导或酶抑制作用药物排泄 肾小球滤过率 竞争性肾小管分泌2 药效学改变靶器官敏感性增强 普萘洛尔 氨基糖苷类 诺乙雄龙 52 B型药物不良反应产生原因 一 药物异常性 药物有效成分分解 药物的添加剂 增溶剂 稳定剂 着色剂等赋形剂以及化学合成中产生的杂质所引起的作用 二 病人异常性1 特异质反应 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症2 变态反应 过敏体质 53 A型ADR B型ADR 机体方面因素 种族 民族 性别 年龄 个体差异 病理状态等 54 第三节 药物不良反应的识别和监测 55 药物不良反应因果关系评定依据和评定方法 一 药物不良反应的识别这种不良事件 adverseevent 是否发生在被怀疑的药物应用之后 时序性 以前对这种反应是否有结论性的报告 在停止使用被怀疑的药物 撤药试验 dis challenge 不良反应获得改善 再次使用被怀疑的药物后 包括皮试 re challenge 这种不良反应又发生 激惹现象 符合药物的药理作用特征 并可排除药物以外的因素造成的可能性 56 是否有药物以外的可疑因素引起这种反应 在应用安慰剂后 这种反应是否仍然发生 是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度 当剂量增加或降低时 反应是否也随之加重或改善 以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应 反应是否被任何客观证据证实 诊断药物不良反应的主要依据 57 58 不良反应的可能度 degreeofprobability 在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类 2019 12 23 58 59 符合 肯定 definite 的标准 用药后符合合理的时间顺序 从体液或组织内测得的药物浓度获得证实 符合被怀疑药物的反应特点 停止用药即可改善 或者再次用药又发生 不能由病人的疾病所解释 2019 12 23 59 60 符合 很可能 probable 的标准 在药物应用之后有一个合理的时间顺序 符合药物已知的反应特点 经停药证实 但未经再给药证实 病人的疾病不能解释 2019 12 23 60 61 符合 可能 possible 的标准 有合理的时间顺序 可能符合 也可能不符合已知的反应方式 可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释 2019 12 23 61 62 符合 可疑 doubtful 的标准 反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起 2019 12 23 62 63 药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限 不包括特殊用药人群 用药条件控制严格 患有某些疾病不得参试 研究目的单纯 仅限于试验规定的内容 因此 加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应 特别是严重的和罕见的不良反应 2019 12 23 二 药物不良反应的监测和报告 63 新药 上市五年以内的药品 包括进口不足五年的药品 老药 即五年以上的药品 报告新的 严重的 罕见的不良反应 ADR报告的范围 64 ADR的报告时限 一般药品不良反应病例逐级 定期报告 应在发现之日起三个月内完成上报工作新的或严重的药品不良反应病例应于发现之日起15日内报告死亡病例立即报告 65 药物不良反应监测的方法 自发报告系统 spontaneousreportingsystem 为最简单的方法 也是目前最重要的监测方法 医务人员将发现ADR向有关监测机构报告 向厂方报告或通过文献杂志报道 医院集中监测系统 intensivehospitalmonitoring 我国初期采用过 在一定时间 一定范围内对某一医院或某一地区所发生ADR详细记录病例对照研究 case controlstudies 列队研究 cohortstudies 记录联结 recordlinkage处方事件监测 prescriptioneventmonitoring PEM 主要英国实行 发现所有与处方药物有关的症状 66 自愿呈报系统 由于列队研究和病例对照研究的缺陷 自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号 是查出少见和罕见的 长期用药引起的 延迟出现的不良反应以及药物相互