重症哮喘与激素治疗进展（PPT81页）.ppt

重症哮喘与激素治疗进展 沈阳军区总医院呼吸科 更多内容欢迎莅临天马行空官方博客 主要内容 亚太地区哮喘现状调查 airiap 重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 亚太地区哮喘现状研究调查 airiap 调查目的 对哮喘患者对疾病的认知程度 态度 行为等进行调查 参加国家 中国 香港 台湾 韩国 马来西亚 菲律宾 新加坡和越南 共抽取108 000个家庭 中国在北京 上海 广州进行 随机抽取26999个家庭 共有400户哮喘家庭接受调查 关键发现之一 我国哮喘患者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离 gina诊治指南无睡眠障碍 中国的调查发现43 的哮喘患者有睡眠障碍27 至少每周一次 过去4周出现睡眠障碍 gina诊治指南无或极少需要看急诊 住院 中国的调查发现33 在过去一年去过急诊其中16 住过院 summaryofhospitalandemergencyvisitsforasthmainpastyear havelostwork schooldaysinthepastyearduetoasthma gina诊治指南没有误工和误学 中国的调查发现25 20 在过去一年出现误工和误学 肺功能检查的频率 gina诊治指南肺功能正常或接近正常 中国的调查发现超过42 的患者从来没有作过肺功能检查 关键发现之二 预防性治疗是哮喘防治的关键所在 而吸入皮质激素是最有效的预防性治疗手段 中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘的比率非常之低 84 的患者不知道气道炎症可以通过使用吸入糖皮质激素治疗或控制 炎症或症状是否可以治疗 目前美国使用吸入皮质激素患者的比率 在美国 86 的中度哮喘患者长期吸入皮质激素 目前中国使用吸入皮质激素患者的比率 医生为哮喘患者制定的长期治疗计划 哮喘的药物治疗 我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 哮喘是一种气道慢性炎症的疾患 其中许多细胞和细胞组分起到重要作用 并伴有气道反应性的增加 由此而导致反复发作的喘鸣 呼吸困难 胸闷和咳嗽 特别是夜间和清晨出现 这些症状常伴有广泛的但可变的气道阻塞 此种阻塞可以自行或经治疗后缓解 gina文件2001年7月 il 3 il 5gm csf 损伤 炎症 il 4 il 13 il 9 il 4 il 3 环境 树突状细胞 嗜酸性粒细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 平滑肌 神经 血管 成纤维母细胞 蛋白水解酶 污染酶病毒 粘液 重建 高反应性 气道狭窄 症状 介质 白三烯组织胺pgs酶 症状 肺功能受损 气道高反应性气道阻塞 气道炎症 粘液分泌水肿血浆渗出 引起慢性气道炎症的危险因素 哮喘发病金字塔 重症哮喘severeasthma 重度持续哮喘哮喘重度 严重发作脆性哮喘 brittleasthma 重度持续性哮喘 症状持续存在 夜间频繁发作频繁使用短效 2激动剂日常生活严重受限一般治疗效果不佳持续气流受限和 或血气异常频繁加重或使用全身激素频繁急诊治疗fev1 pef30 病理改变 bal中性粒细胞为主炎症 支气管粘膜及经支气管肺活检见少量嗜酸细胞和淋巴细胞 wenzeletalajrccm1999 2000哮喘持续状态 bal中性粒细胞为主炎症 il 8水平增高 lamblinetal ajrccm1998与轻症哮喘相似 但更为严重 支气管粘膜活检嗜酸细胞及活化的t 淋巴细胞增高 vrughtetal jaci1996 重度 严重度哮喘急性发作 哮喘呈暴发性发作 从哮喘发作后短时间即进入危重状态 临床上难以处理 也称难治性急性重症哮喘 severeacuteintractableasthma 急性气道阻塞和 或血气异常过度使用短效 2激动剂需全身应用糖皮质激素需急诊治疗 病理改变 急性起病的致死性哮喘 中性粒细胞浸润为主 suretal amrevrespirdis1993慢性起病的致死性哮喘 嗜酸性粒细胞浸润为主 carrolletal erj1996 难治性哮喘诊断标准 主要标准 为使哮喘控制到轻中度水平 需不间断或基本不间断 1年中超过50 的时间 使用口服糖皮质激素 需要大剂量吸入糖皮质激素次要标准 除吸入糖皮质激素外 每天需要支气管扩张药 如长效 2受体激动剂 茶碱或白三烯拮抗剂 需要每天或几乎每天使用短效 2受体激动剂控制哮喘症状 持续气道阻塞 fev120 每年至少1次因哮喘急诊 每年口服糖皮质激素至少加量3次以上 口服或吸入糖皮质激素减量 25 时症状立即恶化 既往有几乎致命的哮喘发作史 诊断需同时满足至少1条主要标准和2条次要标准amjrespircritcaremed 2000 62 2341 重症哮喘 哮喘持续状态既往 哮喘严重持续发作达24小时以上 经常规药物治疗无效 ats 哮喘从发作初期即出现严重气流阻塞或发作后哮喘病情加重 且对常规治疗无效的急性哮喘发作 哮喘猝死 哮喘突然急性严重发作 病人在24h内死亡 重症哮喘 脆性哮喘 brittleasthma ba 1977年tuner warwich报告 哮喘肺功能三种类型 治疗后pef始终不能恢复正常 但有一定程度可逆 fvc改变可逆而fev1和pef降低不可逆 fev1和pef在治疗前后一段时间内大幅度波动 即为 漂移者 脆性哮喘 ba ats 突发 严重 危及生命的哮喘发作 重症哮喘 ayres i型ba 采取了正规 有力的治疗措施 包括ics 1500 g d 或口服相当剂量激素 同时联合吸入支气管扩张剂 连续观察至少150天 半数以上观察日的pef变异率 40 ii型ba 在基础肺功能正常或良好控制的背景下 无明显诱因突然急性发作的支气管痉挛 3h内哮喘严重发作伴高碳酸血症 可危及生命 常需机械通气治疗 经期前哮喘发作往往属于此类型 重度哮喘的病理改变 痰中以中性粒细胞炎症为主 balf及支气管粘膜活检可见嗜酸细胞及淋巴细胞 与copd不同 中性粒细胞炎症与fev1下降无明显相关性 气道重建 纤维组织及气道平滑肌增生 粘膜下水肿 气道壁增厚 管腔狭窄等 我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 糖皮质激素 最有效的抗炎药物 主要作用机制 多环节炎症抑制减少白细胞聚集 抑制炎症反应抑制组胺和各种炎性介质的释放减少毛细血管的通透性稳定溶酶体膜 抑制水解酶的释放松驰支气管平滑肌增强传统的支气管扩张剂的效果 糖皮质激素 结构细胞 炎症细胞 嗜酸性细胞 淋巴细胞 肥大细胞 巨噬细胞 树突状细胞 上皮细胞 内皮细胞 气道平滑肌 腺体 细胞因子介质 渗漏 受体 腺体分泌 数量 凋亡 细胞因子 数量 细胞因子 数量 糖皮质激素 gcs 的抗炎作用机制 皮质激素受体 热休克蛋白90 核膜 mrna ngre gre 激素反应靶基因 x 细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶 2 cox 2 磷脂酶a2nk2 受体内皮素 1 脂皮素 1 受体内核酶中性肽链内切酶 gcs gre糖皮质激素反应分子 barnespj amrevrespirdis1990 常用糖皮质激素分子结构的比较 强的松必须在肝内将11 酮基转化为11 羟基才能有药理作用 肝功能不全者不宜使用强的松 新编药物学 1997 o 2 6 9 o oh c o ch2oh 强的松 o 6 16 ho oh c o ch2oh 强的松龙 9 常用糖皮质激素药理学特性比较 抗炎作用水钠潴留作用氢化可的松11强的松40 8强的松龙40 8甲强龙50去炎松50地塞米松250甲强龙的抗炎作用比强的松强1 25倍甲强龙的水钠潴留作用比强的松 强的松龙小 常用糖皮质激素药理学特性比较 糖皮质激素入血后 部分与血浆蛋白结合成无生物活性的物质 氢化可的松在血浆中 浓度小于25ug 约有90 以上与血浆蛋白结合 77 与皮质激素转运蛋白 cbg 结合 15 与白蛋白结合 强的松龙约50 与血浆蛋白结合 合成的糖皮质激素较天然的生物活性强 主要原因是与血浆蛋白结合少 而游离的部分多 甲强龙在体内与白蛋白和cbg形成弱的 可解离的结合 结合型甲强龙约为40 蛋白结合力gcs转运蛋白 cbg 白蛋白氢化可的松100100强的松668强的松龙5861甲强龙100地塞米松100 临床用药汇编 1995 datafrompnufile 常用糖皮质激素药理学特性比较 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲强龙 去炎松 地塞米松 2 状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力 受体亲和力 100 5 220 1190 190 710 1 糖皮质激素的抗炎作用机制提示gc必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的gc受体结合后才能起到激活受体的作用 培训手册 datafrompnufile2 甲强龙比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力jallergyclinimmunol19893 甲强龙比强的松龙在肺内有更高的浓度amrevrespdis1991 常用糖皮质激素药动学特性比较 血浆半衰期 min 生物半衰期 hr 氢化可的松908 12强的松6012 36强的松龙20012 36甲强龙18012 36去炎松30012 36地塞米松100 30036 54 datafrompharmacia upjohnfile 常用糖皮质激素药动学特性比较 相当剂量hpa抑制时间hpa抑制强度 mg 天 氢化可的松201 25 1 501强的松51 25 1 504强的松龙51 25 1 504甲强龙41 25 1 505去炎松42 2550地塞米松0 753 2550 datafrompharmacia upjohnfile 常用糖皮质激素药动学特性比较 人体血浆皮质醇分泌的正常节律 20151050 8am 4pm 12mid 8am 4pm 12mid day night day night 24hourperiod 24hourperiod 血浆皮质醇 g 100ml g delespesse corticotherapy 常用糖皮质激素药动学特性比较 早晨8点给予单剂甲强龙监测用药后血浆皮质醇的浓度 结果发现甲强龙使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很小 在用药当天对人体的正常分泌影响很小 在用药后24小时就完全恢复正常 20151050 8am 4pm 12mid day night 8am 4pm 12mid 8am 4pm 12mid 8am 4pm day night day night 短效激素 甲基强的松龙 24hourday on period 24hourday off period 24hourday on period 血浆17 羟类固醇ug 100ml 正常分泌 外源激素使用后 g delespesse corticotherapy 常用糖皮质激素药动学特性比较 早晨8点给予单剂地塞米松监测用药后血浆皮质醇的浓度 结果发现地塞米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大 在用药当天就显著减少人体正常皮质醇的分泌 基本不分泌 并一直持续48小时之久 20151050 8am 4pm 12mid day night 8am 4pm 12mid 8am 4pm 12mid 8am 4pm day night day night 长效激素 地塞米松 24hourperiod 24hourperiod 24hourperiod g delespesse corticotherapy 甲强龙的药代动力学 40 030 020 010 0 0 246810121624 1 用药后时间 小时 甲强龙平均血浆浓度 mcg 100ml 24名健康志愿者一次性口服32mg甲强龙的血浆浓度曲线 甲强龙的药代动力学 40mgiv40mgim40mg片剂口服平均峰值浓度1727454357 ng ml 平均auc261225972105 ngxhr ml 平均达峰时间0 0831 011 64 hr 甲强龙片剂口服生物利用度约为静脉注射的81 edwardj antooletc journalofpharmacokineticsandbiopharmaceutics vol11 no 61983 甲强龙的药代动力学 40mgiv40mgim40mg片剂口服半衰期 hr 2 42 62 5血浆清除率 f l hr 16 216 320 0肾清除率 f l hr 0 830 610 88平均残留时间 hr 3 674 514 74平均吸收时间 hr 0 841 07分布容量 varea f 56 761 572 3 f等于系统生物利用度 肾清除率用尿中原型复合物回收量修正的血浆清除来计算 edwardj antooletc journalofpharmacokineticsandbiopharmaceutics vol11 no 61983 剂量与游离的gcs的关系 1591317212529333741454953576165697377 80706050403020100 methylprednisoloneprednisolone 使用剂量 mg 强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性 而甲强龙无论剂量如何均无剂量依赖性 游离的活性gc 甲强龙对比强的松龙 据报道甲强龙对肺组织有高度亲和力 并且在抑制pbmc母细胞化作用上更强在哮喘病人中 甲强龙对pbmc母细胞化的抑制作用比强的松龙强10倍 immunopharmacology40 1998 57 66 甲强龙治疗基本原则 一天一次在早晨使用甲强龙剂量 0 3 1mg kg 天短程治疗 最长10天以内的治疗 可以突然停药如果治疗时间更长 则采用隔天疗法 adt 并逐渐减药 例 体重60kg的病人用甲强龙的剂量为0 8mg kg 天 每天分次剂量 3 d 16mg 每天一次剂量 早晨 1 d 48mg mg甲强龙 48403224168 0123468101214161820222426周 逐步减少到24mg 天 每隔一天 早晨给药一次 从48mg甲强龙减至0mg 甲强龙使用的参照图 draclementsystemiccorticosteroidtherapy 甲强龙治疗支气管哮喘特点 达峰快 15分钟即达血浆峰值浓度起效迅速 1小时即可发挥疗效盐皮质激素作用弱hpa抑制时间短 短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响快速缓解支气管痉挛 提高通气能力显著减少哮喘的复发率 住院率 节省治疗费用 激素使用基本准则 紧急治疗3ls原则 不要太晚使用不要太低 剂量 不要太长 时限 短期治疗炎症加重时治疗时限 10天 可以突然停药 不需减撤药最佳使用剂量1mg kg d1天一次早晨时使用如果并发感染 可同时结合抗菌治疗 抗病毒治疗 激素使用的基本原则 长期治疗选用生物半衰期短的gcs选择能1天1次使用的激素选择可以转换成adt疗法的激素剂量递减原则 10 10天 激素治疗的原则 禁忌症 绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染 相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史 激素长期治疗副作用 cushing s 8mg d时偶见形态学疾患糖尿病如有此病 导致内分泌失调高血压罕见高血脂罕见骨质疏松症 8mg d时少见水 钠潴留合成gcs无此作用男性化8mg d时罕见严重cns疾患少见 除非是有潜质者 annmedint 1994 145 s25 10 哮喘急性发作期治疗方案 严重 危重度哮喘采用持续雾化吸入 2激动剂或静点沙丁胺醇静脉点滴氨茶碱 静脉点滴糖皮质激素 病情控制后改为口服用药 乃至吸入用药注意维持水电介质平衡 纠正酸碱失衡氧疗有指征时进行机器辅助通气 糖皮质激素治疗 存在的问题 对中重度急性支气管哮喘治疗尚无共识 口服 静脉激素的日剂量和疗程口服和吸入糖皮质激素如何衔接 以减少复发如何减少病人的病情复发和住院时间和医疗费用 我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 甲基强的松龙治疗急性中重度哮喘的临床研究 结果总结 研究目的 目的 比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的疗效 以寻求一种有效的序贯治疗方案比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的安全性观察指标 肺功能 pefr 哮喘症状和体征的改善不良事件发生率 受试者的选择和退出 入组标准 患者年龄在16 60岁患者临床表现符合1997年制定的我国支气管哮喘诊断指标中急性中重度哮喘发作的诊断标准知情同意排除标准 入组评估前24小时内有静脉或肌肉注射糖皮质激素史存在其他肺部病变 而气道的可逆性病变不是其主要特点对糖皮质激素过敏存在结核病 消化性溃疡 严重的呼吸道感染 肝肾功能不全 治疗方案 研究方法 随机 开放 多中心和平行对照的临床研究预疗期治疗期静脉甲强龙a组 甲强龙片剂 剂量8mgbid 口服5天80mgbid静脉滴注2天b组 甲强龙片剂 剂量16mgbid 口服5天 疗效评价 1 肺功能 症状和体征 肺功能 临床控制 pefr增加 35 pefr 80 预计值 pefr变异率 20 显效 pefr增加25 35 或pefr达到预计值的60 79 pefr变异率 20 好转 pefr增加量15 24 无效 pefr测定值无改善或反而加重 临床症状 临床控制 哮喘症状完全缓解 偶有轻度发作 不需用药即可缓解 显效 哮喘症状明显减轻 仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂 好转 哮喘症状有所减轻 仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂 无效 临床症状无改善或反而加重 疗效评价 2 症状评分法 咳嗽 0 不咳嗽1 轻度咳嗽 间断咳嗽 不影响生活和工作2 中度咳嗽 介于轻度及重度咳嗽之间3 重度咳嗽 昼夜咳嗽频繁成阵咳 影响工作和睡眠痰量 0 无痰1 痰量少 昼夜咳痰10 50ml2 痰量中 昼夜咳痰51 100ml3 痰量多昼夜咳痰100ml以上喘息 0 无喘息1 轻度喘息 偶有发作 程度轻2 中度喘息 介于轻度及重度之间3 重度喘息 喘息明显 不能平卧 影响睡眠及活动 病例入组情况和完成情况 入组病例数 128脱落病例数 1脱落率 0 79 结果 各中心病例分布情况 沈阳军区总医院32例北京医科大学附属第三医院24例南京军区总医院16例上海市第一人民医院13例协和医院12例福建省人民医院8例北京人民医院8例北京朝阳医院8例瑞金医院7例 治疗前两组一般情况和比较 指标低剂量组 例数 高剂量组 例数 p性别男28330 725女3233 临床诊断中度哮喘40460 848重度哮喘2020 病史 年 15 0 14 4 59 13 1 11 8 66 0 970本次发作持续27 9 33 4 58 40 0 57 3 64 0 481时间 小时 使用 2 激动剂无11120 814有3443 使用激素无280 690有2027 心率 次 分 96 1 15 8 60 95 3 13 4 66 0 783呼吸 次 分 23 7 3 8 60 23 3 4 0 65 0 641脉搏 次 分 96 4 15 4 60 95 3 13 2 66 0 669 治疗前后症状评分 喘息咳嗽痰量哮鸣音 治疗前后评分p 0 001 高 低剂量组评分p 0 05 治疗前后症状评分 喘息哮鸣音咳嗽痰量 喘息症状评分分布情况 喘息分数正常 咳嗽 咳痰总体改善情况分析 咳痰症状改善有效率98 35 临床控制 6