BB与心血管保护8..[1].ppt

受体阻滞剂与心血管保护烟台芝罘医院宋红云 cv 1108 be 006 内容 交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在临床应用中的地位 高血压 冠心病 心律失常 受体阻滞剂的选择 华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病志 2009 37 3 195 209 schlaishch etal hypertension 2004 43 169 175 肌肉交感兴奋 b p 0 01 肌肉交感神经活性 脉冲次数 100心跳 100 80 60 40 20 0 nt eh a 800 600 400 200 0 总去甲肾上腺素释放速率 ng 分 心脏去甲肾上腺素释放速率 ng 分 b 80 60 40 20 0 nt eh nt eh 去甲肾上腺素释放增加 肾脏去甲肾上腺素释放速率 ng 分 c 250 200 150 100 50 0 nt eh 交感过度激活引起高血压 bp107 58 bp148 102 心电图 肌肉交感神经活性 血压 mmhg a 48岁 女性bp 107 58mmhgmsna 32bursts min45bursts 100hb 49岁 女性bp 148 102mmhgmsna 42bursts min77bursts 100hb 150 100 50 nt 血压正常对照组 eh 原发性高血压组 weberma amjcardiol 2002 89 suppl 27a 33a 交感神经过度激活引发冠脉事件 交感神经过度激活心脏电活动不稳定中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强减低室颤阈值常表现为快速性心律失常 室性和室上性猝死 http www mc uky edu pharmacology instruction pha824ar pha824ar html 交感神经过度激活引发快速性心律失常 当交感神经过度激活时 无论有无器质性心脏病 都会出现快速性心律失常 窦速 房颤 房速等 由于存在电不稳定性 易发生室速或室颤 乃至猝死猝死 各种原因引发的急性症状出现1小时内的死亡 交感神经过度激活引发快速性心律失常 丁芳 国外医学 心血管疾病分册 2005 32 2 109 111 心源性猝死中有88 由心律失常导致而心律失常导致的心源性猝死中 有76 源于恶性室性心律失常 24 源于缓慢性心律失常 88 心律失常 12 其他心脏病 76 恶性室性心律失常 24 缓慢性心律失常 心律失常为心源性猝死的重要原因 albertcmetal circulation 2003 107 2096 2101 心源性猝死 心源性猝死为心脏疾病死亡的重要类别 心脏疾病导致死亡占总死亡的比例为30 3 而心脏疾病导致死亡中 有63 4 为心源性猝死所致 严重威胁着人类的生命安全心源性猝死是人类生命的直接杀手 中国每年心源性猝死患者达130万 usacdc nationalvitalstatisticsreport 2001 49 11 usacdc morbidityandmortalityweeklyreport 2002 51 06 123 126任玉娇 医学信息 2010 23 9 3273 30 3 心脏疾病死亡 69 7 其他死因 36 6 其他原因死亡 63 4 心源性猝死 内容 交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在临床应用中的地位 高血压 冠心病 心律失常 受体阻滞剂的选择 kaplannm curropinnephrolhypertens1994 3 6 627 8 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 表现为降低心率 而发挥心脏保护作用 中华医学会心血管病学分会等 中华心血管病杂志 2009 37 3 195 209 交感神经过度激活 在高血压 冠心病 心血管疾病的发生 发展中的作用始终是第一位的 并早于raas等的激活儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过 1受体通路介导 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活所产生的心血管保护作用是其它类降压药物所无法取代的 受体阻滞剂保护心脏的作用不可取代 黄峻 中华高血压杂志 2011 19 2 109 111 内容 交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在临床应用中的地位 高血压 冠心病 心律失常 受体阻滞剂的选择 冠心病 心绞痛 acs 心肌梗死 cad二级预防 慢性稳定性收缩性心力衰竭室上性和室性心律失常 快速性 高血压高血压伴冠心病危险因素者高血压伴心率增快者高血压伴社会心理应激者高血压伴焦虑等精神压力增加者年轻高血压患者高血压伴主动脉夹层 2009年中国 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管病应用专家共识 肥厚性心肌病二尖瓣脱垂高循环动力状态 甲亢 高原 原发性震颤偏头痛 缓解率高达60 80 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病杂志 2009 37 3 195 209 倍他乐克 缓释片在中国的适应症为 高血压 心绞痛 伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭 受体阻滞剂在临床应用中的地位之高血压 神经系统疾病鉴别诊断学 第二军医大学出版社 2008 56simonc malpas physiolrev 2010 90 513 557 心率加快是交感神经过度激活的标志 交感神经过度激活 主要表现为心跳呼吸加快 血压升高血糖升高 周围血管舒缩障碍多汗 瞳孔扩大 眼裂增宽眼球突出 眩晕 灼性神经痛等通过监测心率 可观测到交感神经活性的波动心率为反映 1兴奋和抑制情况的最简单标志 wannametheeg etal journalofcardiovascularrisk 1994 1 223 230 心率 次 分钟 心率和血压密切相关 一项荟萃研究 纳入7735例40 59岁男性 研究中 按照心率研究对象分为5组 60次 分 1034例 60 69次 分 1811例 70 79次 分 1811例 80 89次 分 1585例 90次 分 437例 计算各组研究对象的收缩压 舒张压平均值 palatinip etal hypertension1997 30 1267 1273 三项研究一致发现 心率加快者收缩压较高 palatini等人汇总三项研究 tecmseh研究和belgian研究入选了血压正常的患者 而harvest研究则入选了高血压患者 荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组 心率加快组 心率正常组 分析结果显示心率加快的患者较心率正常者 收缩压均显著为高 表明心率增快与高血压密切相关 palatinip etal hypertension1997 30 1267 1273 心率加快者舒张压较高 palatini等人汇总三项研究 tecmseh研究和belgian研究入选了血压正常的患者 而harvest研究则入选了高血压患者 荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组 心率加快组 心率正常组 分析结果显示心率加快的患者较心率正常者 舒张压均显著为高 表明心率增快与高血压密切相关 静息心率是高血压患者发生死亡的危险因素 累计生存率 静息心率 83bpm 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 00 5 00 10 00 15 00 20 00 n 24 913 校正其他因素后不同静息心率的高血压患者的长期生存曲线 arieldiazetal eurheartj 2005 26 967 74 时间 年 心率加快只是表 交感神经过度激活才是关键控制心率的根本 其实是要抑制交感神经过度激活 倍他乐克 抑制交感 有效治疗高血压 中华医学会心血管病学分会等 中华心血管病杂志 2009 37 3 195 209 thejnc7report jama2003 289 19 2560 2572 2003年jnc7指南推荐 受体阻滞剂作为一线降压药物 arb 血管紧张素ii受体拮抗剂 acei 血管紧张素转化酶抑制剂 ccb 钙通道阻滞剂 抗高血压治疗的获益主要来自降压本身五大类降压药 噻嗪类利尿剂 钙拮抗剂 acei arb和 受体阻滞剂 不论单药或联合治疗高血压 均适用于初始及长期治疗 受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂的联合不宜用于代谢综合征和伴有糖尿病高发危险的患者 2007年esh esc高血压诊疗指南 escandeshcommittee journalofhypertension2007 25 1105 1187 常用5类降压药物即利尿剂 钙拮抗剂 ccb 血管紧张素转换酶抑制剂 acei 血管紧张素受体拮抗剂 arb 和 受体阻滞剂 b 的降压作用无显著差别 均可用于抗高血压的初始与维持治疗 现有证据尚不足以证明此类药物的降压效果与靶器官保护作用弱于其他降压药物 受体阻滞剂仍应被视为一类有效的降压药物 对于预防充血性心力衰竭 受体阻滞剂优于ccb 与其他药物类似 2009年欧洲高血压指南 esh manciagetal journalofhypertension2009 11 2121 58 2010年中国高血压防治指南 受体阻滞剂 主要通过抑制过度激活的交感神经活性 抑制心肌收缩力 减慢心率发挥降压作用 常用药物包括美托洛尔 比索洛尔 卡维地洛和阿替洛尔等 美托洛尔 比索洛尔对 1受体有较高选择性 因阻断 2受体而产生的不良反应较少 既可降低血压 也可以保护靶器官 降低心血管事件风险 受体阻滞剂有效控制血压 lawm etal bmj 2003 326 7404 1427 31 table2efficacy averagereductions inbloodpressureover24hours treatedminusplacebo accordingtocategoryofdruganddose ace angiotensinconvertingenzyme estimatesareaverageover24hoursfromcombiningseparatepeakandtroughestimates examplesofstandarddailydoseofonedrugineachcategory bendroflumethazide2 5mg atenolol50mg lisinopril10mg valsartan80mg amlodipine5mg 受体阻滞剂标准剂量下降低血压效果与其它四大类降压药物无明显差异长效 受体阻滞剂24小时持续抑制交感神经激活 从而有效控制血压晨峰现象所带来的危害 张维忠 中华心血管病杂志 2006 34 3 287 288 robertleepageii evolvingconceptsinchronotherapywithccbs implicationsforpharmacists 180 160 140 120 100 80 6pm 10pm 2am 6am 10am 2pm 6pm 收缩压 舒张压 血压 mmhg 睡眠 苏醒时刻 血压晨峰 血压晨峰现象 时间 h weberma amjcardiol 2002 89 suppl 27a 33a 切应力 斑块破裂 动脉血拴 清晨高凝状态 心血管事件 血压升高 血压晨峰现象 儿茶酚胺峰 晨峰现象引发心血管事件 心率增加 心肌梗死发生的周期节律 荟萃分析 心肌梗死发作人数 66 635例急性心肌梗死患者 30项关于心梗发生节律的荟萃研究 cohenmcetal amjcardiology 1997 79 1512 6 清晨6点至12点的心肌梗死发生率较其余时间高40 心源性猝死发生的周期节律 荟萃分析 cohenmcetal amjcardiology 1997 79 1512 6 19 390例心源性猝死患者 19项关于心源性猝死发生节律的荟萃研究 倍他乐克 缓释片可有效控制血压晨峰现象 倍他乐克 缓释片有效降低晨间 6 10am 血压 williambetal journaloftheamericansocietyofhypertension2008 2 378 84 24小时动态血压较基线改变 mmhg 舒张压 收缩压 p 0 02 p 0 35 平均7 2mg 天 n 35 平均124mg 天 n 35 倍他乐克 缓释片有效降低晨间 6 10am 率压乘积 williambetal journaloftheamericansocietyofhypertension2008 2 378 84 苯磺酸氨氯地平 倍他洛尔缓释片 24小时动态率压乘积较基线改变 mmhg 次 分 p 0 0001 平均7 2mg 天 n 35 平均124mg 天 n 35 降压药物治疗原则 高血压患者降低血压应采取以下原则 采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应最小 如有效而不满意 可逐步增加剂量以获得最佳疗效为了有效地防止靶器官损害 要求每天24小时内血压稳定于目标范围内 如此可以防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致猝死 卒中或心脏病发作要达到此目的 最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的药物此类药物还可增加治疗的依从性 中国高血压防治指南 2005 1 55 受体阻滞剂在临床应用中的地位之冠心病 美托洛尔抑制交感神经过度兴奋以改善心肌缺血 血流从非缺血区进入缺血区心肌血流重新分布 延长心肌舒张期使心肌血流灌注充分 降低心肌对心内膜下层压力改善血流灌注 心率 心肌耗氧量 心肌收缩力 中华医学会心血管病学分会等 中华心血管病杂志 2009 37 3 195 209 39 美托洛尔有效降低稳定性心绞痛发作 bongersv sabingv clindruginvest 1999 17 12 103 110 40 美托洛尔显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血 kaulua bhargavam singhpp bhata jainp khalilullahm indianheartj 1991 43 377 9 miami研究 美托洛尔显著减少急性期 15天 高危组的死亡率 europeanheartjournal1985 6 199 226 哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔显著降低心梗急性期和长期死亡率 herlitzj etal amjcardiol1984 53 9d 14d s 哥德堡美托洛尔研究 安慰剂 n 697 120100806040200 累积死亡患者数 美托洛尔 n 698 p 0 024 p 0 017 p 0 043 3 12 24 时间 月 相对风险性下降36 相对风险性下降31 相对风险性下降23 心梗5项研究汇总分析 美托洛尔显著降低心梗患者的猝死风险 olssongetal eurheartj1992 13 1 28 32 merit hfstudygroup lancet1999 353 9169 2001 7 哥德堡美托洛尔研究 斯德哥尔摩研究 阿姆斯特丹研究 贝尔法斯特研究和lopressor研究 5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg 天或安慰剂治疗 美托洛尔显著降低急性心肌梗死的再梗风险 circulation 1991 83 422 437 merit hf心肌梗死亚组 美托洛尔作为心肌梗死二级预防 全面改善预后 j nosia etal amheartj 2003 146 4 721 728 antmanem etal j am coll cardiol 2008 51 210 247 2007年acc aha急性st段抬高型心梗诊疗指南更新 除非有禁忌 对mi acs或者左室功能障碍 无论有无心衰症状 均应长期使用 受体阻滞剂治疗 i a 2010年中国急性st段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志2010 38 8 675 690 抗心肌缺血 若无 受体阻滞剂禁忌证 应于发病后24h内常规口服应用 i b 建议口服美托洛尔25 50mg 次 1次 6 8h 若患者耐受良好 可转换为相应剂量的长效控释制剂心律失常 再灌注治疗和 受体阻滞剂的使用使发病48h内室颤发生率降低 室上性心律失常 如无禁忌证 则可使用 受体阻滞剂二级预防与康复治疗 若无禁忌证 所有stemi患者均应长期服用 受体阻滞剂治疗 并根据患者耐受情况确定个体化的治疗剂量 指南推荐心率控制目标 2002年acc aha慢性稳定性心绞痛诊疗指南推荐静息心率 55 60次 分2007年中国不稳定性心绞痛和非st段抬高心肌梗死诊断与治疗指南推荐静息心率 50 60次 分2007年esc非st段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南推荐目标心率 50 60次 分 gibbonsrj abramsj etal availableatwww acc org clinical guidelines stable stable pdf中华心血管病杂志 2007 35 4 295 304bassandjp etal europeanheartjournal 2007 28 1598 1660 受体阻滞剂在临床应用中的地位之心律失常 窦性心动过速 尤其伴有焦虑 甲亢和 受体功能亢进状态室上性快速心律失常 如房早 房速 阵发性室上速和交界性心动过速心房扑动 不能转复房扑 但能有效减慢心室率 心房颤动 控制房颤心室率 室性心律失常 与交感神经兴奋性相关的室早 室速和长qt综合征以及儿茶酚胺相关多形性室性心动过速 提高急性缺血时的心室颤动阈值 减少心室颤动 交感风暴 受体阻滞剂在心律失常应用要点 中华医学会心血管病学分会等 中华心血管病杂志 2009 37 3 195 209 olssongetal amjhypertens1991 4 2pt1 151 158 受体阻滞剂有效降低高血压患者心源性猝死风险 受体阻滞剂有效降低高血压患者总死亡风险 wilkstrandj etal amheartj 1988 116 1pt2 338 347 高血压maphy研究 风险降低22 倍他乐克 平片平均174mg 天n 1609 利尿剂n 1625 内容 交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在临床应用中的地位 高血压 冠心病 心律失常 受体阻滞剂的选择 美托洛尔较比索洛尔有更高的 1受体选择性 1 2选择性比较 hoffmanncetal archpharmacol2004 369 151 159 美托洛尔 中高度亲脂性 kendallmj amjcardiol1997 80 9b 15j 19j 美托洛尔 无isa活性 无isa活性药物 美托洛尔 阿替洛尔 普萘洛尔有isa活性药物 普拉洛尔 阿普洛尔 氧烯洛尔 吲哚洛尔 倍他乐克 缓释片 多单位微囊系统 释放持久平稳 sandberga etal eurjclinpharmacol 1988 33 suppl s3 7 sandbergaetal jclinpharmacol1990 30 s2 16 deroubaixx etal intjclinpharmacolther 1996 34 2 61 70 中国高血压防治指南 2005 1 55 比索洛尔产品说明书 倍他乐克 缓释片血药浓度平稳长效 倍他乐克 缓释片 24小时稳定控制心率 wieselgreni etal jclinpharmacol 1990 30 2suppl s28 s32 kronigb verhdtschgesherzkreislaufforsch 1990 22 224 229 服药24小时后运动心率降幅 倍他乐克 缓释片服药后第24小时降低心率好于比索洛尔 运动时心率 患者进行6分钟的踏车运动试验 最初2分钟 运动负荷为50w 转速为50rpm 第2 4分钟 运动负荷增至75w 最后2分钟 增至100w 心率值在达到目标负荷的最后10秒钟 借助走纸速度为50mm s的连续记录心电图测得 倍他乐克 缓释片的谷峰比值为89 比索洛尔的谷峰比值为70 倍他乐克 缓释片降压具有理想的谷峰比值 谷峰比值 agewallsetal journalofclinicalpharmacyandtherapeutics1997 22 171 9 zhounetal chinajournalofmedicinalguide2008 10 868 chenyyetal chinajournalofhypertension2000 8 334 5 谷峰比值 t pratio t 取24h中最后2h的血压下降均值为谷效应 p 以服药后2 6h内每小时平均降压效应的最大值为峰效应 将每个人的t值和p值均数后的比值即为谷峰比值 70 57 倍他乐克 缓释片降压的同时不会过度降低心率 williambetal journaloftheamericansocietyofhypertension2008 2 378 84 倍他乐克缓释片平均剂量 124mg 天 心率控制的过度导致心动过缓并不是停用 受体阻滞剂的主要原因 egredmetal qjm 2005 98 493 7 of457acspatientsstudied 246 54 weredischargedonbbcardiologistsprescridbedbb cardiolologistsprescribedbbin70 ofacspatients comparedtoa30 prescriptionratebynon cardiologists thedocumentedreasoninthenotesforwithholdingbbwascopdin33 heartfailurein24 andotherreasonsin16 in27 noreasonwasdocumented 50 的药物通过cyp4503a4代谢 familyofenzymesconstitutesthemostpredominantphaseidrugmetabolizingenzymesandaccountsforapproximately30 ofhepaticcypandmorethan70 ofintestinalcypactivity cyp3a4isamajorcongenerofthecypfamilyknowntometabolizemorethan50 ofcurrentlyadministereddrugs shenetal thiscyp3a4enzymeisabundantinthehepatocytesandenterocytes guengerichetal katragaddaetal parkinson arecentstudyindicatestheexpressionofthepolymorphicformofcyp3a5inthesmallintestine whichsignificantlycontributestodrugmetabolism lownetal 17 19 21 24 26 27 39 46 and51 inhumans 2 over90 ofhumandrugoxidationcanbeattributedtothefollowingcyps 1a2 4 2a6 2 2c9 10 2c19 2 2e1 2 2d6 30 and3a4 50 shendd etal advdrugdeliveryrev27 99 127guengerichfp etal jbiolchem261 5051 5060katragaddas etal expertopindrugdeliv2 683 705parkinsona 1996 toxicolpathol24 48 57lownks etal drugmetabdispos22 947 955rendics drugmetabrev2002 34 83 448 西沙必利因药物相互作用导致的严重心律失常于2000年7月退市 与cyp4503a4有关 1993年7月至1999年5月期间 接受西沙必利治疗的患者中报道了超过270例严重心律失常事件 包括室性心律失常 室颤 尖端扭转性室速和qt间期延长 与抑制cyp4503a4药物合用是风险因素之一 http www fda gov safety medwatch safetyinformation safetyalertsforhumanmedicalproducts ucm175002 htmsmalleyw etal jama 2000 284 23 3036 3039 warning seriouscardiacarrhythmiasincludingventricularfibrillation torsadesdepointes andqtprolongationhavebeenreportedinpatientstakingpropulsid fromjuly1993throughmay1999 morethan270suchcaseshavebeenspontaneouslyreported including70fatalities inapproximately85 ofthesecasestheeventsoccurredwhenpropulsidwasusedinpatientswithknownriskfactors theseriskfactorsincludedtheadministrationofotherdrugwhichcausedqtprolongation inhibitedthecytochromep4503a4enzymesthatmetabolizecisapride ordepletedserumelectrolytes orthepresenceofdisordersthatmayhavepredisposedpatientstoarrhythmias inapproximately0 7 ofthesecases theeventsoccurredintheabsenceofidentifiedriskfactors intheremainingcases riskfactorstatuswasunknown becausethecaseswerereportedvoluntarilyfromapopulationofunknownsize estimatesofadverseeventsfrequencycannotbemade seecontraindications warnings precautionsanddruginteractions 很多药物因cyp4503a4引起的药物相互作用而退市 近20年内 美国fda要求退市的13种新药中部分是因为cyp4503a4引起的药物相互作用所致 李焕德等 中南药学2005年6月第3卷第3期 79 81 主要经cyp4503a4代谢的药物 bellostas etal circulation 2004 109 23suppl1 iii50 7 williamss etal psychosomatics2007 48 6 537 47 forthetreatmentofcardiovasculardiseases 13 14 cyp2d6substantiallymetabolizesmanyantiarrhythmics e