吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床疗效观察（论文） .pdf

chinese journal of medicinal guide 2013 volume 15 no 1 serial no 111 118 系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus sle 是 一种自身免疫性疾病 影响多系统 最常受累的器官是肾 脏 其中狼疮性肾炎 1upus nephritis ln 是影响sle预后的 三大因素之一 迄今为止 狼疮性肾炎导致的肾功能衰竭仍 然是sle的主要死亡原因 强的松联合环磷酰胺 ctx 治 疗狼疮性肾炎 ln 是传统的治疗方法 疗效肯定 但不良反 应发生率高且严重 特别是感染 骨髓抑制 肝毒性及卵巢 毒性等 这些多限制了其临床应用 多年来如何进一步改进 治疗方案 提高ln的治疗效果 降低病死率是我们面临的重 大挑战 吗替麦考酚酯 mycophenolate mofetil mmf 是一 种新型的免疫抑制剂 被广泛用于自身免疫性疾病 本研 究通过观察mmf治疗ln的长期有效性和安全性 希望能给 mmf治疗ln的临床应用提供更有利的循证医学数据 1 资料与方法 1 1 临床资料 选取2010 年5月 2012年5月深圳市罗湖区人民医院收 治的狼疮性肾炎患者28例 病例选择标准 所有患者都符合 美国风湿病学会1982年修订的sle分类标准 24h尿蛋白定量 大于0 5g 或 或管型 尿沉渣红细胞计数大于5个 ml 女性25例 男性3例 年龄 19 46 岁 病程6个月至4年 平均 1 9 2 1 年 尿蛋白定量 2 91 2 16 g 所有患者治疗前均使 用过不同剂量ctx 3 16g 冲击治疗 ctx平均用量 7 8 4 3 g mmf治疗前所有患者都进行了肾活检 肾活检病理分 型 型3例 型12例 型8例 型3例 型2例 1 2 治疗方法 所有患者给予吗替麦考酚酯 商品名为骁悉 mmf 上海 罗氏制药有限公司生产 生产批号 sh0450 和强的松 浙江 仙琚药业生产 生产批号 101190 mmf初始剂量0 75g 每 天2次 3个月后改为0 5g 每天2次 总疗程9个月 同时强的 松逐渐减量 直至小剂量 10 15mg d 维持 高血压患者使 用钙离子拮抗剂和 受体阻滞剂将血压降至130 80mmhg 以下 治疗前和治疗后3个月 9个月作为监测点 检查患者 血常规 肝功能 肾功能 24h尿蛋白 补体c3和c4 血 清抗ds dna 抗ana抗体 tnf 的变化 ana用间接 免疫荧光法测定 抗ds dna用elisa法测定 tnf 用双 抗体夹心elisa法测定 记录患者出现的不良反应以及感 染发生的情况 1 3 统计方法 实验数据用 x s 表示 采用单因素方差分析和t 检 验进行统计比较 2 结果 2 1 患者治疗前后血液生化指标的变化 经过3个月和9个月的治疗 mmf使血bun cr水平下 降 尿蛋白 尿红细胞水平均明显下降 血常规 肝功正常 在治疗前后无明显异常变化 见表1 表1 28例狼疮性肾炎治疗前后常规生化指标 x s 项目治疗前3个月后9个月后 血常规rbc 1012 l wbc 109 l plt 109 l 4 2 0 34 1 0 54 3 0 6 5 6 0 75 2 0 55 4 0 3 124 2 16 7121 7 15 3114 6 14 8 尿常规尿蛋白 g l 5 62 0 812 23 0 32 1 84 0 27 尿红细胞 个 hp 10 7 1 36 2 0 9 2 2 0 3 肾功能scr mol l 167 1 23 3121 3 17 4 102 2 12 2 血bun mol l 9 9 0 47 5 0 6 6 2 0 3 肝功能alt u l 36 2 3 938 6 3 237 1 4 5 alb g l 42 4 5 343 1 2 641 2 4 3 tp g l 76 5 6 174 2 5 675 6 6 7 ggt u l 48 1 5 453 9 4 752 2 5 8 注 与治疗前比较 p 0 05 p 0 01 吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床疗效观察 丁怡1 陈璇2 刘恩波 王颖1 冯冬梅1 张静女1 1深圳市罗湖区人民医院风湿免疫科 深圳 518000 2新乡医学院附属第三人民医院 新乡 453003 摘要 目的 观察吗替麦考酚酯 mmf 治疗狼疮性肾炎 ln 的疗效及安全性 了解其不良反应发生情况 方法 28例ln患者给予 mmf口服 随访9个月 观察相关临床指标变化 评估疗效及安全性 同时记录不良反应 结果 sle 患者经mmf 治疗3个月 9个月 后血清免疫抗体水平显著下降 对造血系统 肝脏 肾脏功能无明显损害 结论 mmf治疗ln疗效明显 耐受性较好 副作用相对较 轻 但长期疗效及副作用仍需进一步观察 关键词 狼疮性肾炎 吗替麦考酚酯 不良反应 中图分类号 r593 24 文献标识码 a 文章编号 1009 0959 2013 01 0117 02 clinical therapy of mycophenolate mofetil and prednisone for refractory lupus nephritis ding yi1 chen xuan2 wang ying1 et al 1department of rheumatology luohu district people s hospital shenzhen 518000 china 2third people s hospital affiliated to xinxiang medical college xinxiang 453003 china abstract objective to observe the therapeutic effect adverse effects and safety between mycophenolate mofetil mmf and prednisone on systemic lupus erythematosus sle methods 28 patients were given mmf taken orally they were followed up for 3 9 months and linical data were observed the related indexes and possible concomitant adverse effects were detected results after the treatment by mmf in 3 months 9 months the serum antibody levels decreased significantly and there is no damage to the hematopoietic system liver kidney function conclusion mmf on sle has better curative effect and the tolerance is better but the long term curativeeffect needs further observing key words mycophenolate mofetil systemic lupus erythematosus adverse reaction 中国医药导刊 2013年 第 15 卷 第 1 期 总第111期 119 2 2 患者治疗前后免疫功能及细胞因子的变化 狼疮肾炎患者经mmf治疗后ana 逐渐转阴 抗 ds dna明显下降 p 0 01 血清中tnf 水平明显下降 p 0 01 补体c3和c4水平明显升高 p 0 01 使得低补体血 症得到纠正 见表2 表2 28例患者治疗前后抗体水平 补体和tnf 的变化 x s 项目治疗前3个月后9个月后 ana 82 2 17 741 5 12 1 32 8 6 1 抗ds dna u ml 169 9 23 864 2 11 3 56 5 7 7 c3 g l 0 48 0 090 92 0 12 1 02 0 17 c4 g l 0 24 0 060 57 0 08 0 64 0 07 tnf ng ml 476 5 97 1134 3 21 2 105 9 14 6 注 与治疗前比较 p 0 05 p 0 01 2 3 不良反应 共出现5例次不良反应 其中感染2例次 肺部感染 单 纯疱疹病毒感染各1例次 血红蛋白明显下降1例次 恶心呕 吐2例次 未发现白细胞下降 肝功能异常 血小板减少 病例 3 讨论 系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫 多系统受到细 胞及体液免疫反应调节的损害 其病因尚不明确的自身免疫 性疾病 多发于孕龄女性 该病病情严重 病程反复 给患者 带来很大的痛苦和经济损失 全国发病率约为7 万 男女 之比为1 9 多见于青壮年女性 ln是sle常见的并发症之一 系统性红斑狼疮 sle 肾脏受累多 6成人sle患者合并肾脏受累达60 儿童及青少年合并肾脏受累达80 患者常因狼疮性 肾炎反复发作 长期拖延不愈而发展为终末期肾脏疾病 esrd 狼疮性肾炎病理分型和临床表现多种多样 有 资料表明 分为 和 型 其中增生型 ln表现的临床症 状比较重 病情的恶化程度也较快 常引发慢性肾脏疾病 ckd 肾衰是常见的死亡原因 其病死率达到了13 免疫复合物型病变是ln的基本发病机制 主要是特征的 循环免疫复合物形成 原位免疫复合物病变也往往参与其 中 除此以外 在ln组织变化中起重要作用是细胞免疫 无论是循环的ic或原位形成的ic两者均能激活补体 引起 炎性细胞浸润 凝血因子活化及炎症介质释放 最终导致肾 损害 近年来 在对ln的早期诊断水平提高的同时 新型免疫 抑制剂的应用也逐渐增多 狼疮性肾炎患者的存活时间得到 延长 在20世纪50年代 4年存活率为50 在目前 10 15 年 存活率已达80 90 左右 有了大幅度的提升 糖皮质激 素 环磷酰胺 硫唑嘌呤及环孢素a 等传统免疫抑制剂的 合理应用 使得狼疮性肾炎 ln 的治疗准确性和安全性得 到提高 虽然治疗方案发展很快 但并未取得根本性突破 仍有部分患者会治疗无效或复发 同时不良反应也是一直 困扰临床医生的重大问题 在长期应用仍可能出现感染 骨 髓抑制 肝肾毒性等 因此 能一种特异性的能针对淋巴 细胞 但副作用又小的免疫抑制剂成为了临床医生和患者的 共同期待 mmf作为一种新型免疫抑制剂出现 也算是暂时缓解 了患者的困境 mmf是一种限速酶 由鸟嘌呤核苷三磷酸 gtp 合成 能选择性地抑制鸟嘌呤的经典合成途径 能选择 性地抑制t b 淋巴细胞 抑制自身抗体的产生 抑制炎性细 胞因子的产生 减少抗dna 抗体的生成 能有效调节的调节 亢进的细胞免疫及体液免疫 因此从以上机制看来 mmf 在免疫抑制方面要于其它抗ds dna免疫抑制剂 我们的研究也显示 服用mmf后 患者24小时尿蛋白 定量 尿红细胞较治疗前明显改善 且随着治疗时间的延 长改善程度加大 同时也证实经mmf治疗后ln患者ana 抗 ds dna tnf 等水平明显下降且 且c3和c4明显增加 纠 正了低补体血症 同时很多国内外实验性也证明了同样的疗效 经mmf 治疗后 减少了肾小球浸润细胞的数量 减少了内皮细胞和 肾小管上皮细胞的粘附分子表达量 间质纤维化及脂质过 氧化 mmf通过抑制淋巴细胞的增殖来控制自身免疫反 应和b细胞的功能 同时减轻了系膜细胞的增殖 从而延缓肾 脏的损害 目前在ln的治疗上 mmf有可能替代细胞毒药物或减 少激素用量 本研究也通过观察肯定了其作为免疫抑制剂 在ln 治疗中的作用 但因病例数量尚有不足 观察时间有限 其临床的广泛推广和安全性尚待进一步的研究 参考文献 mumtaz p alexandramc ian nb et al the p revalence and incidence of biop syp roven lupus nephrtitis in the uk j arthritis 54 9 2963 2969 nannini c crowson c matteson e et al mycophenolate mofetil is effective in reducing disease fl ares in systemic lupus erythematosus lupus 2009 18 394 399 neumann i fuhrmann h fang if et al association between mycophenolic acid 12 h trough levels and clinical endpoints in patients with autoimmune diseases on mycophenolate mofetil nephrol dial transplant 2008 23 3514 3520 anisur r david a i systemic lupus erythematosus j n engl j med 2008 358 929 939 moroni g quaglini s gallelli b et al the long term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis j nephrol dialtransp lant 2007 22 9 2531 2539 chan tm li fk tang cs et al efficacy of mycophenolate mofetil in patientswith diffuse proliferative lupus nephritis j n engl j med 2000 343 1156 1162 rubin la urowitz mb gladman dd mortality in systemic lupus erythematosus the bimodal pattern revisited q j med 1985 55 216 87 chan tm li fk tang cs et al efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis hong kong guangzhou nephrology study group n engl j m 2000 34 1156 1162 ginzler em dooleyma aranow c et al m ycophenolate m ofetilor intravenous cyclophospham ide for lupus nephritis j n engl jm ed 2005 353 2219 2228 weening jj dcagat ivd schwartz mm et al the classification of glomerulon ephritis in system iclupus erythematosus revisited j j am soc nephrol 2004 15 2 241 250 bask in e ozen s cakar n et al the use of low dose cyclophosphamide followed by aza mm f treatment in childhood lupus nephritis j pediatr nephrol 2010 25 1 111 117 illeigg austin ha crane m et al combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylp rednisolone in proves long term renaloutcome with out adding toxicity in patients with lupus nephritis j ann internmed 2001 135 4 248 257 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床疗效观察吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床疗效观察 作者 丁怡 陈璇 刘恩波 王颖 冯冬梅 张静女 作者单位 丁怡 刘恩波 王颖 冯冬梅 张静女 深圳市罗湖区人民医院风湿免疫科 深圳 518000 陈璇 新乡医学院附 属第三人民医院 新乡 453003 刊名 中国医药导刊 英文刊名 chinese journal of medical guide 年 卷 期 2013 1 参考文献 12条 参考文献 12条 1 mumtaz p alexandramc ian nb the p revalence and incidence of biop syp roven lupus nephrtitis in the uk 2006 09 2 nannini c crowson c matteson e mycophenolate mofetil is effective in reducing disease flares in systemic lupus erythematosus 2009 3 neumann i fuhrmann h fang if association between mycophenolic acid 12 h trough levels and clinical endpoints in patients with autoimmune diseases on mycophenolate mofetil 2008 4 anisur r david a i systemic lupus erythematosus 2008 5 moroni g quaglini s gal el i b the long term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis 2007 09 6 chan tm li fk tang cs efficacy of mycophenolate mofetil in patientswith diffuse proliferative lupus nephritis 2000 7 rubin la urowitz mb gladman dd mortality in