制药设备与工程设计教学PPT混合与制粒设备.ppt

第6章混合与制粒设备 第6章混合与制粒设备 第1节混合设备第2节制粒设备 第1节混合设备 三维运动混合机槽形混合机锥形混合机自动提升料斗混合机 混合 混合 指两种或两种以上不同组份的物料在外力作用下发生相对运动 使各组份的粒子均匀分布的过程 经过混合操作后得到的物料称为混合物 常见混合物的类型 固体与固体 固体与液体 液体与液体 液体与气体 混合的目的在于获得均匀混合物 强化热交换过程 增强物理和化学反应 混合状态 混合均匀程度 混合物的混合均匀程度是衡量混合机性能好坏的主要技术指标之一 通常用混合物中某组分含量的变异系数cv值来衡量混合机混合性能的好坏 混合机及其类型 混合机械 将两种或两种以上不同组分的物料混合在一起构成混合物的机械设备 一般分成两类 混合机 搅拌机和捏合机 混合机及其类型 一类是对粉粒状物料 低中粘度物料进行混合的机械称为混合机 多指固 固 或者搅拌机 多指液 液或液 固 另一类是对高粘稠浆料和塑性固体物料进行混合的机械设备叫做捏和机 对混合和均质机械的一般要求 混合物的混合均匀度高 物料在容器内的残留量少 均质物的颗粒微小 质地细腻 设备结构简单 坚固耐用 操作方便 便于检视 取样和清理 机械设备要防锈 耐腐蚀 容器表面光滑 工作部件能拆卸清洗 电机设备和电控装置应能防爆 防湿 防尘 符合环境保护和安全运行的要求 第1节混合设备 容积回转型混合机机械搅拌式混合机气流式混合机组合式混合机 一 容积回转型混合机 这类混合机的共同特点是容器内没有搅拌工作部件 容器内的物料随着容器旋转方向自下而上依靠物料本身的重力翻转运动以达到均匀混合的目的 所以容器的回转速度不能太高 否则会因离心力过大 物料紧贴容器内壁固定不动 将严重影响混合质量 正常工作时 物料在容器内应发生涡流运动 一 容积回转型混合机 水平回转筒式斜置回转筒式混合机v型混合机对锥式混合机 1 水平回转筒式 装料量 30 转速 40 100r min 2 斜置回转筒式混合机 装料量 60 转速 40 100r min 3 v型混合机 夹角为 60o 90o之间 装料量为两个圆筒体积的10 30 其转速为6 25r min 3 v型混合机 4 对锥式混合机 4 对锥式混合机 圆锥角呈60o角和90o角两种型式 若容器内未安装叶轮 一般混合时间5 20min 若容器内安装叶轮 混合时间可缩短到2min左右 转速为5 20r min 二 机械搅拌式混合机 螺旋环带式混合机立式混合机立式行星式混合机 1 螺旋环带式混合机 2 立式混合机 一般混合10 15min 主轴转数为200 300r min 螺旋直径d 0 25 0 3 d 螺旋叶片和内套筒3内表面之间的间隙为10mm 料筒高h 2 5 d s 180 200 mm 3 立式行星式 摇臂带动混合螺旋以2 6r min绕中心轴旋转 同时 螺旋又以60 100r min的速度自转 在机壳外壁可以加水套以加热或冷却腔内物料 混合需用时间为 小容量混合机2 4min 大容量混合机8 10min 三 气流式混合机 四 组合式混合机 一 三维运动混合机 一 三维运动混合机 三维运动混合机特点 主轴转动一周时混合容器在两空间交叉轴上 下颠例4次 容器在空间既有公转又有自转和翻转 物料在容器内除被抛落 平移外还作翻倒运动 进行有效的对流混合 剪切混合和扩散混合 使混合在没有离心力作用下进行 三维运动混合机优点 混合均匀度高 物料装载系数大 特别是对物粒间密度 形状 粒径差异较大时 得到很好的混合效果 占地面积和空间高度小 上料和出料方便 容器和机身可用隔墙隔开 符合gmp要求 二 槽形混合机 三 锥形混合机 四 自动提升料斗混合机 液体搅拌机 液体搅拌机有机械式搅拌机 喷流式搅拌机 喷气式搅拌机和真空式搅拌机等以机械式搅拌机的应用最为广泛 液体搅拌机 轴向流型 液体从轴向进入叶片 从轴向流出 谓之轴向流型 径向流型 流体从轴向进人叶轮 从径向流出 谓之径向流型 3 混合流型实际上 叶片造成的液流有三个分速度 轴向速度 径向速度和切向速度 其中轴向速度和径向速度对液体的搅拌混合起着主要作用 液体搅拌机 机械式液体搅拌机 其中适用于处理低粘度或中等粘度液体的机械式搅拌机 一般多按搅拌叶片型式分类 1 桨叶式搅拌机2 涡轮式搅拌机3 旋桨式搅拌机 1 桨叶式搅拌机 41 1 桨叶式搅拌机 桨叶式搅拌机的转速一般为20 150r min 叶片的圆周速度约为3m s 叶片直径为容器直径的1 2 3 4 宽度一般为其长度的l l0 1 6 桨叶式搅拌机的转速较慢 液流的径向速度较大 轴向速度较低 液体搅拌机 液体搅拌机 液体搅拌机 为了加强轴向混合 并减少因切线速度产生的表面旋涡 通常在容器侧壁加设挡板 液体搅拌机 2 涡轮式搅拌机 涡轮式搅拌机类似桨叶式搅拌机 唯叶片多而短 属高速回转径向流动式搅拌机 液体经涡轮叶片沿驱动轴吸人 它主要产生径向液流 液体以高速向涡轮四周抛出 再沿槽壁上升流动 2 涡轮式搅拌机 涡轮叶片为4 6枚 直径比桨叶小 为容器直径的0 3 0 5倍 转速为400 2000r min 圆周速度在8m s以内 12 24 2019 48 液体搅拌机 12 24 2019 49 捏合机 一 分批式捏合机 一 双臂式捏合机 12 24 2019 50 捏合机 12 24 2019 51 捏合机 二 波尼式捏合机 12 24 2019 52 捏合机 三 行星式捏合机 12 24 2019 53 捏合机 12 24 2019 54 捏合机 二 连续式捏合机 一 可氏捏合机主轴上有断开的螺旋 捏合机外壳内壁有齿形凸起部分起增强捏合作用 4 第2节制粒设备 摇摆式颗粒机高效混合制粒机流化制粒机 固体制剂 常用的固体制剂包括 散剂 颗粒剂 片剂 胶囊剂 滴丸剂 膜剂等固体制剂的共性 1 物理 化学稳定性比液体制剂好 生产制造成本较低 服用与携带方便 2 制备过程前处理的单元操作经历相同 3 药物在体内首先溶解后才能透过生理膜 被吸收入血 固体剂型的制备工艺流程图 药物 粉碎 过筛 混合 造粒 压片 颗粒剂 散剂 片剂 胶囊剂 固体制剂的体内吸收途径 口服给药 崩解 溶解 生物膜 血液循环 不同剂型在体内的吸收路径 溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂 口服制剂吸收的快慢顺序 颗粒剂的特点 飞散性 附着性 团聚性 吸湿性等均较少 服用方便 可根据需要制成色 香 味具全的颗粒剂 可对颗粒剂进行包衣 使颗粒剂具有防潮性 缓释性或肠溶性等 但必须保证包衣的均匀性 多种颗粒混合时易发生离析现象 从而导致剂量不准确 颗粒剂的制备 颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似 但不需压成片子 而是将制得的颗粒直接装入袋中 制软材 制湿颗粒 流化制粒 湿颗粒的干燥 整粒与分级 质量检查与分剂量 片剂的制备方法 一 湿法制粒压片法 湿法制粒 wetgranulation 是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法 优点 外观美观 流动性好 耐磨性较强 压缩成形性好等特点 应用最为广泛的压片方法 湿法制粒压片法工艺流程图 主药 辅料 粉碎 过筛 混合 粘合剂 造粒 干燥 整粒 润滑剂 混合 压片 四 湿法制粒技术 1 挤压制粒方法与设备2 转动制粒方法与设备3 高速搅拌制粒方法与设备4 流化床制粒方法与设备5 复合型制粒方法与设备6 喷雾制粒方法与设备7 液相中晶析制粒法 1 挤压制粒方法与设备 挤压制粒方法 先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材 然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法 挤压式制粒机的特点 颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节 可制得粒径范围在0 3 30mm左右 粒子为圆柱状 粒度分布较窄 颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应压片的需要 制粒过程中经过混合 制软材等 程序多 劳动强度大 不适合大批量生产 制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等 挤压制粒的关键和准则 挤压制粒的关键步骤是制软材 捏合 在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的 软材质量以 轻握成团 轻压即散 为准则 摇摆式颗粒机 制粒原理 强制挤出型对物料性能的要求 物料必须粘松恰当 太粘挤出的颗粒成条不易断开 太松则不能成颗粒而变成粉末 2 通过滚筒的正反运动 即 摇摆 将软材向筛孔挤压成颗粒 3 运动的传动 图示 2 转动制粒方法与设备 在药物粉末加入一定的量的粘合剂 在转动 摇动 搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法 3 高速搅拌制粒方法与设备 先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内 搅拌混合后加入粘合剂 高速搅拌制粒的方法 高速搅拌制粒主要影响因素 粘合剂的种类 加入量 加入方式 原料粉末的粒度 粒度越小 有利于制粒 搅拌速度 搅拌器的形状与角度 切割刀的位置等 高速搅拌制粒的特点 颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定 可制备致密 高强度的适于胶囊剂的颗粒 也可制松软的适合压片的颗粒 在一个容器中进行混合 捏合 制粒过程 工序少 操作简单 快速 4 流化床制粒方法与设备 当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时 液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法 流化床制粒方法与设备 流化床制粒主要影响因素 粘合剂的种类 加入量 原料粉末的粒度 操作条件 如空气的空塔速度 温度 粘合剂的喷雾量 喷雾速度 喷雾高度等 流化床制粒的特点 在一个台设备内进行混合 制粒 干燥 甚至包衣等操作 简化工艺 节省时间 劳动强度低 制得的颗粒为多孔性柔软颗粒 密度小 强度小 且颗粒的粒度均匀 流动性 压缩成形性好 5 复合型制粒方法与设备 复合型制粒机是搅拌制粒 转动制粒 流化床制粒等各种制粒技能结合在一起 使混合 捏合 制粒 干燥 包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备 多以流化床为母体进行的多种组合 搅拌转动流化制粒机 搅拌转动流化制粒机综合了搅拌 转动 流化制粒的特征 具有在制粒过程中不易出现结块 喷雾效率高 制粒速度快等优点 可用于颗粒的制备 包衣 修饰 球形化颗粒的制备等 搅拌转动流化制粒机具有四种不同功能 离心转动 悬浮运动 旋转运动 整粒作用 复合制粒的主要影响因素 粘合剂的性质 喷雾状况 流化空气的速度与温度 搅拌桨的形状与转速 流化板的通气方式 装料量与静高 6 喷雾制粒方法与设备 喷雾制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内 在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法 喷雾制粒的特点 由液体直接得到粉末关固体颗粒 热风温度高 但雾滴比表面积大 干燥速度非常快 数秒至数十秒 物料的受热时间极短 干燥物料的温度相对低 适合于热敏性物料的处理 粒度范围约在30至数百微米 堆密度约在200 600kg m3的中空球状粒子较多 具有良好的溶解性 分散性和流动性 喷雾制粒的缺点 设备高大 汽化大量液体 因此设备费用高 能耗大 操作费用高 粘性较大料液易粘壁而使用受到限制 喷雾制粒技术的应用 抗生素粉针的生产 微囊的制备 固体分散体的制备以及中药提取液的干燥等 六 整粒与混合 整粒的目的 是使干燥过程中结块 粘连的颗粒分散开 以得到大小均匀的颗粒 整粒一般采用过筛的方法 整粒后 向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂 进行 总混 处方中有挥发油类物质或处方主药的剂量很小或对湿 热很不稳定 则可将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中 密封贮放数小时后室温干燥 七 压片 1 按主药含量计算片重2 按干颗粒总重计算片重有些中药成份复杂 没有准确的含量测定方法 这时选择该法计算片重 一 片重的计算 片重 每片含主药量 标示量 颗粒中主药的百分含量 实测值 片重 干颗粒重 压片前加入的辅料量 预定的应压片数 二 压片机 1 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机 2 按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机 3 按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机 4 按片层分为双层压片机和有芯压片机等 1 压片机分类 二 压片机 2 压片设备 1 压片机主要结构 加料器 加料斗 饲料器 压缩部件 上 下冲和模圈 各种调节器 压力调节器 片重调节器 推片调节器 单冲压片机 压力调节器连在上冲杆上 用以调节上冲下降的深度 下降越深 上 下冲间距越近 压力越大 反之则小 片重调节器连在下冲杆上 用以调节下冲下降的深度 下降越深 从而调节模孔容积而控制片重 推片调节器连在下冲 用以调节下冲推片时抬起的高度 使恰好与模圈的上缘相平 由饲料器推开 单冲压片机的产量约80 100片 分 最大压片直径12mm 最大填充深度11mm 最大压片厚度6mm 最大压力15kn 多用于新产品试制 单冲压片机 2 旋转压片机 主要工作部分有 机台 压轮 片重调节器 压力调节器 加料斗 饲料器 吸尘器 保护装置等 机台分三层 上层装有若干上冲 在中层对应的位置上装着模圈 在下层对应的位置上装着下冲 压片过程 填充 压片 推片 旋转压片机按冲数分有16冲 19冲 27冲 33冲 55冲 75冲等 按流程分单流程和双流程两种 单流程仅有一套上 下压轮 旋转一周每模孔仅压出一个药片 双流程在两套压轮 饲料器 刮粉器 片重调节器 压力调节器等 均装于对称位置 中盘旋转一周每副冲压制两个药片 旋转压片机的优点 饲粉方式合理 片重差异小 由上 下冲同时加压 压力分布均匀 生产效率高等 如55冲生产能力可达50万片 小时 2 旋转压片机 三 压缩成形性的评价方法 评价片剂的压缩特性的最常用的方法有硬度与抗张强度 脆碎度 弹性复原率 顶裂比与顶裂指数等 1 硬度与抗张强度ts硬度 hardness 是片剂的径向破碎力 kn 常用孟山都硬度计 硬度计测定 在一定压力下压制的片剂 其硬度越大压缩成形性越好 但是片剂的直径或厚度不相同时 不能简单地用硬度来比较压缩成形性 抗张强度 tensilestrength ts 是表示单位面积的破碎力 kpa或mpa ts 2f dl 式中 f 将片剂径向破碎所需的力 kn d 片剂的直径 m l 片剂的厚度 m 抗张强度的大小反映物料的结合力和压缩成形性的好坏 1 硬度与抗张强度ts 脆碎度反映片剂的抗磨损震动的能力 也是片剂质量标准检查的重要项目 常用roche脆碎度仪测定 方法 20片除去表面附着细粉 称重 置于转鼓内 以25rpm转动4min 取出片剂称重 按下式计算bk bk 试验前片重 试验后片重 试验前片重 100 通常以脆碎度 0 8 为合格 2 脆碎度 breakage bk 弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比 er v v0 v0 h h0 h0式中 v h分别表示膨胀后片剂的体积和高度 v0 h0分别表示最大压力下 膨胀前 片剂的体积和高度 一般片剂的弹性复原率在2 10 3 弹性复原率 elasticrecovery er 四 片剂成形的影响因素 1 压缩成形性2 药物的熔点及结晶形态3 粘合剂和润滑剂4 水分5 压力 压缩成形性是物料被压缩后形成一定形状的能力 多数药物在受到外加压力时产生塑性变形和弹性变形 其塑性变形产生结合力 易于成形 其弹性变形不产生结合力 趋向于恢复原来的形状 从而减少或瓦解片剂的结合力 发生裂片和松片等现象 1 压缩成形性 药物的熔点低有利于 固体桥 形成 但过低易粘冲 方晶对称性好 表面积大 易于成形 鳞片状或针状结晶容易形成层状排列 易产生裂片 树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接 可压性较好 易于成形 但流动性极差 2 药物的熔点及洁晶形态 粘合剂增加颗粒间结合力 易于成形 但过多易粘冲 使片剂的崩解 药物的溶出受影响 常用的润滑剂为疏水性物质 如硬脂酸镁 可减弱颗粒间结合力 3 粘合剂和润滑剂 适量水分有利于颗粒在压缩时相互靠近 易于成形 但过多易粘冲 含水分可使颗粒表面的可溶性成分溶解 当药片失水时发生重结晶而在相邻颗粒间架起 固体桥 从而使片剂的硬度增大 4 水分 压力 结合力 硬度 当压力超过一定范围后 对片剂硬度的影响减小 甚至出现裂片 5 压力 五 片剂制备中可能发生的问题及原因分析 1 裂片2 松片3 粘冲4 片重差异超限5 崩解迟缓6 溶出超限7 片剂中的药物含量不均匀 八 片剂的质量检查 1 外观性状2 片重差异3 硬度和脆碎度4 崩解度5 溶出度或释放度6 含量均匀度 第五节片剂的包衣 在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣 包衣的目的 避光 防潮 以提高药物的稳定性 遮盖不良气味 增加患者的顺应性 隔离配伍禁忌成分 采用不同颜色包衣 增加药物的识别能力 提高用药的安全性 包衣后表面光洁 提高流动性 提高美观度 改变药物释放的位置及速度 如胃溶 肠溶 缓控释等 包衣的基本类型 糖包衣 薄膜包衣 压制包衣 包衣的影响因素 操作人员之间的差异 批与批之间的差异 一 糖包衣工艺与材料 包糖衣的工艺片芯 包隔离层 包粉衣层 包糖衣层 包有色糖衣层 打光1 隔离层在素片上包不透水的隔离层 以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯 用于隔离层的材料有 10 的邻苯二甲酸醋酸纤维素 cap 乙醇溶液 10 的玉米朊乙醇溶液 15 20 的虫胶乙醇溶液以及10 15 的明胶浆 2 粉衣层 为消除片剂的棱角 在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层 主要材料是糖浆 浓度65 g g 或85 g ml 和滑石粉 过100目筛 为了增加糖浆粘度可加入10 的明胶或阿拉伯胶 包上粉衣层的片子表面比较粗糙 疏松 需要再包上糖衣层使其表面光滑平整 细腻坚实 加入稍稀的糖浆 逐次减少用量 在低温 40 下缓缓吹干 3 糖衣层 为了便于识别和美观 在糖浆中添加食用色素 使片子包上有色的糖衣 4 有色糖衣层 5 打光 目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性 一般用四川产的川蜡 二 薄膜包衣工艺与材料 薄膜包衣工艺优于包糖衣 其操作简单 能节省包衣材料 缩短包衣时间 且片重无明显增加 但具有良好的保护性能 不会遮盖片面上的标志 故应用广泛 薄膜包衣工艺 片芯 喷包衣液 缓慢干燥 固化 缓慢干燥 薄膜包衣片常用的薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法 薄膜包衣的材料通常由 薄膜包衣材料 高分子材料 增塑剂 释放速度调节剂 固体物料和色料 普通型薄膜包衣材料 缓释型包衣材料 肠溶包衣材料 主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等 材料有mc hpmc hec和hpc等 1 高分子包衣材料 1 普通型薄膜包衣材料 2 缓释型包衣材料 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素 ec 在整个生理ph范围内不溶 甲基丙烯酸酯共聚物具有溶胀性 对水及水溶性物质有通透性 而ec通常与hpmc或peg混用 产生致孔作用 使药物溶液容易扩散 肠溶衣在胃酸中 ph1 5 3 5 不溶解 在肠液中 ph4 7 6 7 可溶解 这样就保证了药物在胃酸中不被破坏 不对胃产生刺激作用 而在肠液中崩解释放出药物 被肠道吸收 发挥疗效 羟丙基纤维素酞酸酯 hpmcp 醋酸纤维苯三酸酯 cat 醋酸纤维素酞酸酯 cap 聚邻苯二甲酸甲基纤维素 聚乙烯醇酞酸酯 pvap 甲基丙烯酸共聚物 丙烯酸树脂 eus100 eul100 等 1 高分子包衣材料 3 肠溶包衣材料 增塑剂改变高分子薄膜的物理机械性质 使其更具柔顺性 聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性 如甘油 丙二醇 peg等带有 oh 可作为某些纤维素衣材的增塑剂 精制椰子油 蓖麻油 玉米油 液体石蜡 甘油单醋酸酯 甘油三醋酸酯 二丁基癸二酸酯 邻苯二甲酸二丁酯 二乙酯 等可作为脂肪族非极性聚合物的增塑剂 2 增塑剂 亦称释放速度促进剂或致孔剂 常在薄膜衣材料中加有蔗糖 氯化钠 表面活性剂 peg等水溶性物质作致孔剂 薄膜的材料不同 调节剂的选择也不同 如吐温 司盘 hpmc作为ec薄膜衣的致孔剂 黄原胶作为甲基 丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂 3 释放速