遗传性胃癌、家族聚集性胃癌诊疗进展论文.pdf

解放军医学院学报 a c a d j c h i n p l a me d s c h o c t 2 0 1 3 3 4 1 0 h t t p j x x y x b p a p e r o p e n c o n 1 0 8 9 遗传性胃癌 家族聚集性胃癌诊疗进展 ad v a n c e s i n di a g n o s i s a n d t r e a t me n t o f h e r e d i t a r y a n d f a mi l i a l g a s t r i c c a n c e r 崔建新综述 陈凛审校 解放军总医院 普通外科 北京1 0 0 8 5 3 摘要 胃癌中有 1 3 的病例为遗传性 胃癌 临床工作中多数医生对此类型胃癌的关注度不足 从而使国内遗传性胃癌 的诊治水平徘徊不前 自确立遗传性 胃癌疾病诊断以来 世界范围内对该疾病做了大量研究 对诊疗指南进行了多次修正 完善 本文通过目前家族聚集性胃癌与遗传性胃癌的诊治进展与研究中存在问题作综述分析 并进一步探讨新的医学模式 下遗传性胃癌的管理策略 关键词 遗传性胃癌 基因检测 内镜监视 预防性 胃切除 中图分类号 r 7 3 5 2 文献标志码 a文章编号 2 0 9 5 5 2 2 7 2 0 1 3 1 0 1 0 8 9 0 3 do i 1 0 3 9 6 9 i s s n 2 0 9 5 5 2 2 7 2 0 1 3 1 0 0 3 1 网络出版时间 2 0 1 3 0 6 2 5 1 7 1 5 网络出版地址 h t t p w w w c n k i n e t k c m s d e t a i l 1 1 3 2 7 5 r 2 0 1 3 0 6 2 5 1 7 1 5 0 0 2 h t m l 胃癌是世界范围内的常见疾病 死亡率高居恶性肿瘤 的第二位 每年约有 1 0 0 万新发病例 男女发病 比例约为 2 1 中国 日本 韩国在内的东亚地区是胃癌的高发病 率地 区 近年来 老年病人 的整体发病率有所下降 但 早发型胃癌 5 0 岁发病 和家族聚集性胃癌的发生率无明 显变化 甚至有上升趋势 胃癌 的发生不仅与幽门螺杆 菌f h e l i c o b a c t e r p y l o r i h p 感染 不良生活习惯 慢性萎缩 性 胃炎病史等有关 还涉及多个癌基因 抑癌基因突变的 复杂生物学变化过程 3 流行病学资料显示 胃癌中有 5 1 0 存在家族聚集 现象 遗传性弥漫型胃癌占胃癌群体的 1 3 l4 目前遗 传性弥漫型胃癌的临床诊疗指南已基本统一 c o r s o 等 对 遗传性肠型胃癌的诊断治疗也做了进一步规范 然而 对 家族聚集性 胃癌和遗传性 胃癌概念的混淆也时有发生 在 此病的诊治过程中需要遵从个体化处理的原则 美国癌症 研究所定义个体化 医学为一种运用个体基因 蛋 白以及 环境信息来预防 诊断及治疗疾病 的医疗 行为 2 l 世纪 初 人类基因组学 r n a组学和蛋白质组学等生命科技的 出现 推进肿瘤的基因检测 靶向治疗等个体化医疗策略 进入了美国国立综合癌症网 n a t i o n a l c o m p r e h e n s i v e c a n c e r n e t w o r k n c c n 发布的各种恶性肿瘤临床实践指南 开启 肿瘤医学领域新的里程 运用新兴的组学技术对个体进行 检测 进而达到预防 诊断疾病的目的 也是个体化医学 收稿 日期 2 0 1 3 0 4 2 5 基 金项 目 军 队 十 二五 课题 b ws 1 2 j 0 4 9 首都卫 生发展 科研 专项 2 0 1 1 5 0 0 1 0 1 国家 8 6 3 计划 2 0 1 2 aa 0 2 a5 0 4 国家科 技重 大专项 f 2 0 1 1 z x0 9 3 0 7 0 0 1 0 5 1 s u p p o s e d b y th e 1 2 t h f i v e y e a r s p rog r a ms o f c h i n e s e p l a b ws 1 2 j 049 c a p i t a l h e a l t h d e v e l o p m e n t a n d s c i e n c e r e s e a r c h p r o j e c t o f b e i j i n g 2 0 1 1 5 0 0 1 0 1 8 6 3 p r o g r a m o f c h i n a 2 0 1 2 a a0 2 a5 0 4 n a t i o n al s c i e n c e a n d t e c h n o l o g y ma j o r p r o j e c t 2 0 1 1 z xo 9 3 o 7 一 o 0 l o 5 1 作者简介 崔建新 男 2 0 1 3 级博士研究生 e m a i l c u i j i a n x i n 3 5 2 0 q q e o m 通 信作者 陈凛 主任 医师 教授 博士生导师 e ma i l c h e n l i n b j v i p s i n a e o m 的范畴 本文 旨在介绍 目前遗传性 胃癌的相关研究 分析 在新的医疗模式下 遗传性胃癌下一步的研究方向 1 遗传性 胃癌 家族聚集性胃癌 散发性胃癌 遗传性 胃癌为常染色体显性遗传病 或遗传肿瘤综合 征 涉及e 一 钙黏蛋 白1 型基因 c d h1 等位基 因突变或多 个错 配修复 m i s ma t c h r e p a i r mmr 基 因变异 家族 聚 集性 胃癌 是指一个家族 中呈现聚集性发病的胃癌 常因 共同的生活环境 饮食 或某些偶然因素造成 且遗传因 素在其中也起了重要作用 有3 0 的家族聚集性胃癌具有 c d h1 等位基 因的突变 因此家族聚集性 胃癌的范畴应包 括遗传性胃癌在内 散发性胃癌 f7 主要是指由一系列的 癌前病变f h p 感染所致的慢性萎缩性胃炎 肠化生等 进一 步发展成的胃癌 同样具有相关的遗传物质改变 如微卫 星不稳定性等 但是这些遗传物质的改变发生在体细胞 并不造成遗传 对下一代基本不造成影响 2 相关基 因及 突变 1 9 9 8 年n a t u r e 报道了e 一 钙黏蛋白1 型基因 c d h1 等位 基因突变与遗传性 胃癌的关系 研究分析 了3 个新西兰毛 利人 胃癌家系的疾病谱 其中胃癌主要为早发型 低分化 病理类型 弥漫型浸润性 胃癌 p a r r y 等运用基因连锁分 析 发现 c d h1 基 因的变 异与 三个 家族 中 胃癌 的发生 具有 明显的相关性 从而确立遗传性 胃癌为遗传病的依据 证 明为常染色体显性遗传病 钙黏蛋 白l 型基因 或称表皮钙黏蛋白基因 通常简 称c d h1 位于 1 6 q 2 2 1 约有 6 8 7 1 0 碱基对 c d h1 属 于c d c l u s t e r o f d i f f e r e n t i a t i o n 分化抗原簇 家族 从属钙黏 素超家族 c d h 编码产生表皮钙黏蛋白或e 一 钙黏素 是 参与细胞黏附的细胞表面蛋白 目前 e 一 钙黏素结构和功 能已基本明确 除了细胞黏附作用外 还参与细胞内信号 传导 控制细胞运动 调节基因的活性 研究者还发现 c d h1 具有抑癌基因的作用 防止细胞无限生长分裂以形 成肿瘤 它的细胞黏附性使癌细胞不易分离人血或侵袭其 他组织而形成远处转移 1 0 9 0 解放军医学院学报 a c a d j c h i n p l a me d s c h o c t 2 0 1 3 3 4 1 0 h t t p j y j x x y x b p a p e r o p e n c o n 很多情况下 可遗传的突变型c d h1 也 以肿瘤前综合 征形式出现 如遗传性弥漫型胃癌f h e r e d i t a r y d i f f u s e g a s t r i c c a n c e r h d g c 遗传性非息肉性结直肠癌 h e r e d i t a ry n o n p o l y p o s i s c o l o r e c t a l c c e r h n p c c 它亦可以增加女性乳腺 小叶癌的发病风险 然而 基因突变在一生中是不可避免的 可出现在特定的体细胞中f 体突变 并不遗传给子代 c d h1 体突变在患有乳腺小叶癌而无家族病史的患者中很常见f1 q h d g c和 hn p c c中c dh1 有 1 0 0 多种 突变 这 些 异 常 大大增加了胃黏膜发生肿瘤的风险 大部分c dh1 突变导 致产生一种短链的无功能的e 一 钙黏素 除了c d h1 胚系突 变 启动子甲基化 杂合缺失这几个过程 还未完全清楚 c d h1 在 胃癌及乳腺癌发生过程中的作用机制 e t 本 韩国等东亚地区家系较少发现 胃癌相关c d h1 突变 而在 m e t t p 5 3 ms h 2 s m a d 4 c a s p 1 0 r u n x 3 ml h1 mu t y my h 等基 因中检 出了大量胚系突变 1 中 国研究者也证明 家族聚集性胃癌还存在大量mmr基因胚 系突变或多态位点 1 2 1 0以mmr基因变异为主要病因的遗传 性非息肉病性结直肠癌家系中 胃癌是中国hn p c c 最常见 的肠外肿瘤 常形成胃癌的家族聚集现象 提示mmr基因 与中国家族聚集性 胃癌的密切关系 3 病理 分类 l a u r e n 将胃癌按病理类型主要分为肠型和弥漫型两类 两分类间在病理学意义上存在显著差异 预后也不尽相同 尽管此分类存在一定的局限性 但近来专业内对 l a u r a n 分 型的应用有增加趋势 肠型胃癌的主要特征是形成大小不 等的腺管结构 常发生在肠化生的背景上 弥漫型胃癌肿 瘤细胞散在浸润 胃壁 基本无腺管结构 伴有 明显的结缔 组织增生 据此将家族聚集性胃癌和遗传性 胃癌大致分为 家族聚集性弥漫型 胃癌 家族聚集性肠型胃癌 遗传性弥 漫型胃癌 遗传性肠型胃癌 1 4 o 遗传性 胃癌因伴有细胞黏蛋白的c d h1 基 因突变 因 此大部分为弥漫性浸润胃壁的腺癌 肿瘤分化差 呈印戒 细胞样或孤立癌细胞浸润 伴有间质反应性增生 使 胃壁 增厚而不形成明显团块 因其常在黏膜下层浸润 且散在 分布 大大增加了内镜检查难度 因此早期诊断极为困难 在诊断过程中应多点取材 进行病理检测 1 5 0 4 临床诊 断 4 1 诊断标准国际遗传性 胃癌协作组 i c g hg c 1 9 9 9 年 制定了遗传性弥漫型胃癌和家族性肠型胃癌的诊断标准 1 遗传性弥漫型胃癌 一级和 或 二级亲属中至少2 例患有 弥漫型 胃癌 其中1 例的确诊年龄 5 0 岁 或者 3 例 发 病年龄无限制 2 家族性肠型 胃 癌标准 高发病率区 如 日 本等 标准 一级和 或 二级亲属中 3 例患肠型胃癌 其 中 1 例是另2 例的一级亲属 连续两代发病 至少有 1 例发 病年龄 5 0 岁 低发病率区 如欧美国家等 标准 一级和 或 级亲属中有3 例或3 例以上患肠型胃癌 至少有 1 例发 病年龄 8 0 的可能发生遗传 性胃癌 女性有6 0 可能发生乳腺小叶癌 1 7 1 0家族聚集性 胃癌中c d h1 突变率为2 5 5 0 1 5 遗传性胃癌的诊疗管理模式 5 1 内镜监视对 c d h1 突变阳性而拒绝手术的患者应该 每年进行内镜检查监测有无肿瘤发生 最新推荐 4 0 岁或者 早于先证者5 岁开始进行内镜检查 每年检查一次为佳 检查时间建议达到3 0 m i n 以上 这样才能保证检查充分并 多点取材活检 除了可疑病变的活检外还应在胃窦 胃角 胃体 胃底 贲门随机各取 6 处活检 以增加准确性 5 2 预防性胃切除c d h1 突变阳性而不管 内镜下的结果 均推荐进行预防性 的胃切除 h e b b a r d 等 和c h e n 等 分 别在 2 0 0 9 年和2 0 1 1 年报道了预防性全 胃切 除的效果 后 者的报道中发现c dh1 突变携带者或者 阳性家族史患者有 9 2 的风险发生弥漫型胃癌f 在 1 3 个内镜检测显示胃黏膜 正常的全胃切除标本中有 1 2 个发现 印戒细胞浸润1 较前 者报道的8 0 要高 而预防胃手术的基础正是一个癌变前 高 胃癌危险的状态 所有无症状患者预防性全 胃切除后 耐受 良好 最长随访5 5 个月无病死或复发现象 理论上讲 在印戒细胞具有较低的活性而印记细胞肿 瘤无浸润或者进展之前的时期 t 1 n 0 进行全胃切除手术是 合理的 但是内镜活检检测到早期印戒细胞癌的准确性并 不可靠 因此建议 若内镜下发现有癌前病变或者活检发 现印戒细胞 不论年龄大小都应立即进行手术 若基因检 测发现c h d1 突变阳性 而内镜活检正常的患者应考虑在 2 0 岁后行手术治疗 手术方式为全 胃切除 r o u x e n y消 化道重建 不需要进行局部淋巴结的清扫 腹腔镜手术必 须由有经验的医生进行 6 而c h e n 等 则建议在先证者发 病年龄小 5 岁时进行手术 预防性胃切除手术方式为全 胃 切除并进行 di 淋巴结清扫 尽管手术解决了患者担心肿 瘤发生的焦虑 但手术后的并发症同样会带来困扰 如饮 食减少 营养不 良 倾倒综合征 r o u x 瘀滞综合征等 并 发症的严重程度与对生活质量的影响也是需要进一步探讨 的问题之一 遗传性胃癌的研究集中在前期诊断 基因检测 内镜 监视 预防性手术切除等方面 对这种特别的疾病而言 我们应该采取个体化的处理 包括基因检测 家系普查等 针对已经发生的遗传性 胃癌 应该采取与分散型胃癌相似 解放军医学院学报 ac a d j c h i n p l a me d s c h o c t 2 0 1 3 3 4 1 0 h t t p j y j x x y x b p a p e r o p e n a o m 1 0 9 1 的循证医学证据进行 以外科为主的综合治疗 与此同时要 提高对其亲属检查的力度 遗传性 胃癌诊治水平的提高 仍需患者及亲属的积极参与 md t协作小组的共 同管理 多中心的临床实验对循证依据的深入探索 6 结语 由于遗传性 胃癌发病率较低 仅能对单个家系进行追 踪随访 且在追踪过程中面临家系中成员缺失 样本收集 不全等多种困难 因此 至今尚无大样本的临床实验作为 遗传性 胃癌最佳诊疗方案的力证 内镜检测的价值 预防 性 胃切除后的肿瘤发病率和死亡率仍不十分明确 还有待 更多循证依据的探索 参考文献 1 j e ma l a b r a y f c e n t e r mm e t a 1 g l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s l j j c ac a n c e r j c l i n 2 0 1 1 6 1 2 6 9 9 0 2 ha r t g r i n k hh j a n s e n e p v a n g ri e k e n n c e t a 1 g a s t ri c c a n c e r j j l a n c e t 2 0 0 9 3 7 4 9 6 8 8 4 7 7 4 9 0 3 ba c a n i j t s c a r e s m z wi n g e r ma n r e t a 1 cdh 1 e c a d h e r i n g e r ml i n e m u t a t i o n s i n e a r l y o n s e t g a s t r i c c a n c e r l j j j me d g e n e t 2 0 o 6 4 3 1 1 8 6 7 8 7 2 4 ca r n e i r o f ol i v e i r a c s e r u c a r p a t h o l o g y a n d g e n e t i c s o f f a mi l i a l g a s t ri c c a n c e r l j j i n t j s u r gp a t h o l 2 0 1 0 1 8 s 3 3 3 3 6 5 co r s e g ro n c a l l i f ma r r e l l i d e t a 1 hi s t o r y p a t h o g e n e s i s a n d ma n a g e me n t o f f a mi l i a l g a s t r i c c a nc e r o r i g i n a l s t ud y o f j o h n xxi i i s f am i l y l j j b i o m e dr e s i n t 2 0 1 3 3 8 5 1 3 2 6 gu i l f o r d p j ho pk i n s j b gr a d y wm e t a 1 e c a d h e r i n g e r ml i n e mu t a t i o n s d e fin e a n i n h e r i t e d c a n c e r s y n d r o me d o mi n a t e d b y d i ff u s e g a s t r i c c a n c e r l j j hu m mu r a t 1 9 9 9 1 4 3 2 4 9 2 5 5 7 co r r e a p hu m a n g a s t r i c c a r c i n g e ne s i s a muhi s t e p a nd mu l t i f a c t o r i a l pr o c e s s f i r s t ame r i c a n ca n c e r s o c i e t y awa r d l e c t u r e o n c a n c e r e p i d e mi o l o g y a n d p r e v e n t i o n l j c a n c e r r e s 1 9 9 2 5 2 2 4 6 7 3 5 6 7 4 0 8 gu i l f o r d p ho p k i ns j ha r r a wa y j e t a 1 e c a d he r i n g e r ml i n e m u t a t i o n s i nf a m i l i al g a s t r i c c a n c e r l j j n a t u r e 1 9 9 8 3 9 2 6 6 7 4 4 0 2 4 0 5 9 c h a n a o e c a d h e ri n i n g a s t ri c c a n c e r l j j wo d d j g a s t r o e n t e r o l 2 0 0 6 1 2 2 1 9 9 2 0 3 1 0 c a l d e i r a j r p r a n d o e c q u e v e d o f c e t a 1 c dh1 p r o mo t e r h y p e r me t h y l a t i 0 n a n d e c a d h e r i n p r o t e i n e x pr e s s i o n i n i n fil t r a t i ng b r e a s t c a n c e r l j j b mc c a n c e r 2 0 0 6 6 4 8 1 1 p a g an r a a d a m mp b i r d t d e t a 1 ge n e r e v i e w s m wa s h i n g t o n s e a t t l e 1 9 9 3 2 0 1 3 1 2 z h a n g y l i u x f an y e t a 1 ge r ml i n e mu t a t i o n s a n d p o l y mo r ph i e v a r i a n t s i n m mr e c a d h e r i n a n d myh g e n e s a s s o c i a t e d wi t h f a mi l i al g a s t r i c c a n c e r i n j i a n g s u o f c h i n a j i n t j c a n c e r 2 0 0 6 1 1 9 1 1 2 5 9 2 2 5 9 6 1 3 yu a n y ye j zh e n g s e t a 1 cl i n i c a l a n d g e ne t i c f e a t u r e s o f i n t e r n a t i o n al co l l a b o r a t i v e gr o u p h e r e d i t a r y n o n p o l y po s i s c o l o r e c t al c a n c e r f a mi l i e s a n d s u s p e c t e d h e r e d i t a ry n o n p o l y p o s i s c o l o r e c t a l c a n c e r f a m i l i e s j c h i n me d j e n g 1 2 0 0 4 1 1 7 5 7 4 8 7 5 2 1 4 c ald a s c ca r ne i r o f ly r n c h ht e t a 1 f a mi l i a l g a s t r i c c a n c e r o v e r v i e w a n d g u i d e l i n e s f o r ma n a g e m e n t j j me d g e n e t 1 9 9 9 3 6 1 2 8 7 3 8 8 0 1 5 cha r ho n a bl a i r v s h a w d e t a 1 he r e di t a r y d i f f us e g a s t r i c ca n c e r p r e d o mi n a n c e o f mu l t i p l e foc i o f s i g n e t r i n g c e l l c a r c i n o ma i n d i s t a l s t o m a c h a n d t r a n s i t i o n a l z o n e l j j g u t 2 0 0 4 5 3 6 8 4 8 2 0 1 6 fi t z g er a l d rc ha r d wi c k r hu n t s ma n d e t a 1 he r e di t a r y d i ffu s e g a s t r i c ca n c e r u p d a t e d c o n s e ns u s g u i d e l i n e s f o r c l i n i c al ma n a g e me n t a n d d i r e c t i o n s for f u t u r e r e s e a r c h j j me d g e n e t 2 0 1 0 4 7 7 4 3 6 4 4 4 1 7 p h a r o a h pd gu i l f o r d p c a l d a s c e t a 1 i n c i d e n c e o f g a s t ric c a n c e r a n d b r e a s t c a n c e r i n c d h 1 e c a d h e r i n mu t a t i o n c a r r i e r s f r o n h e r e d i t a ry d i f f u s e g a s t r i c c a n c e r f a mi l i e s j g a s t r o e n t e r o l o g y 2 0 0 1 1 2 1 6 1 3 4 8 1 3 5 3 1 8 ka u r a h p ma c mi l l a n a bo y d n e t a 1 f o u n d e r a n d r e c u r r e n t c dh1 m u t a t i o n s i n f a mi l i e s w i t h h e r e d i t a r y d i ff u s e g a s t r i c c a n c e r j j j a ma 2 0 0 7 2 9 7 2 1 2 3 6 0 2 3 7 2 1 9 k l u i j t i s i j mo n s r h ho o g e r b r u g g e n e t a 1 f a mi l i a l g a s t r i c c a nc e r g u i d e l i n e s for d i a g n o s i s t r e a t me n t a n d p e r i o d i c s u r v e i l l a n c e l jj f a mc a n c e r 2 0 1 2 1 1 3 3 6 3 3 6 9 2 0 ch u n g s j pa r k mj ka n g s j e t a 1 eff e c t o f a n n u a l e n d o s c o p i c s c r e e n i n g o n c l i n i c 0 p a t h 0 l 0 g i c c h a r a c t e ri s t i c s a n d t r e a t me n t mo d a l i t y o f g a s t r i c c a n c e r i n a h i g h i n c i d e n c e r e g i o n o f ko r e a j i n t j c a n c e r 2 0 1 2 1 3 1 1 0 2 3 7 6 2 3 8 4 21 he b b a r d p c ma c mi l l a n a hu n t s ma n d e t a 1 p r o p h y l a c t i c t o t a l g a s t r e c t o my p t g fo r h e r e d i t a ry d i f f u s e g a s t r i c c a n c e r hd g c t h e n e w f o u n d l a n d e x p e ri e n