南京工业大学2014药剂学复习.docx

药物制剂基本理论1、药典：是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法定约束力。2、有效期：是指该药品被批准的使用期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。它是控制药品质量的指标之一。3、多晶型：同质多晶，一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象。4、溶解度：系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中达到饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100mL溶液)溶解溶质的最大克数来表示。5、增加药物溶解度方法：制成盐类：一些难溶性弱酸/碱类药物制成盐使之成为离子型极性化合物，可增加其溶解度；更换溶剂或选用混合溶剂：药物在单一溶剂中的溶解能力差，但在混合剂中比单一溶剂更易溶解的现象称为潜溶，这种混合溶剂称为潜溶剂。加入助溶剂：一些难溶性药物，当加入第三种物质能使其在水中的溶解度增加，而又不降低活性现象称为助溶，第三种物质是低分子化合物时称助溶剂；使用增溶剂：是将药物分散于表面活性剂形成的胶团中，而增加药物溶解度的方法；分子结构修饰：是一些难溶性药物的分子中引入亲小基团以增加其在水中的溶解度；固体分散体；包合；超微粉碎；微晶结晶法；树状聚合物6、漏槽条件：是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程。7、表面活性剂：系指具有很强的表面活性、加入少量就能使液体表面张力显著下降的物质。8、表面活性剂的分类：根据来源分为天然和合成两大类；根据分子组成特点和极性基团的溶解性质，分为离子表面活性剂和非离子表面活性剂（对人体伤害小）(脂肪酸甘油酯；多元醇:司盘、吐温；聚氧乙烯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，根据离子表面活性剂所带电荷，又可分为阳离子表面活性剂(苯扎氯铵等)、阴离子表面活性剂(高级脂肪酸盐：硬脂酸、油酸等；硫酸化物：十二烷基硫酸钠；磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠)和两性表面活性剂(卵磷脂；氨基酸型；甜菜碱型)；根据溶解性可分为水溶性和油溶性表面活性剂；具有较强的表面活性剂的水溶性高分子，称为高分子表面活性剂，如海藻酸钠、羟甲基纤维素钠等。用途：增溶剂；乳化剂；润湿剂；起泡剂和消泡剂；去污剂；消毒剂与杀菌剂。9、亲水亲油平衡值(HLB)：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力。10、油/水分配系数(P)：由于生物膜的主要组成成分是脂类，所以药物分子穿透生物膜的能力与其亲脂性密切相关，故用油/水分配系数来衡量药物分子亲脂性的大小。摇瓶法测量，将药物加入到水和正辛醇的两相溶液中，充分摇匀，达到分配平衡后，分别测定有机相和水相中药物的浓度。11、临界胶束浓度(CMC)：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度。当溶液达到CMC时，溶液的表面张力基本上达到最低值。12、药物制剂设计基本原则：安全性：在保证疗效的基础上使用最低剂量，并保证药物在作用后能迅速从体内被清除而无残留；有效性：设计最优的起效时间和药效持续周期，并采用制剂手段优化体内的作用时间和效果；可控性：药品的质量是决定其有效性与安全性的重要保证，因此制剂设计中需要重视制剂的质量可控性；稳定性：是药物有效性和安全性的前提和保障，应充分考虑药物制剂的生产、使用、运输及贮存过程中的各种可能条件或因素；顺应性：尽量采用最便捷的给药途径、减少给药频次，并在处方设计中尽量避免在用药中可能带来的不适或痛苦。口服剂型设计的一般要求：在胃肠道内吸收良好避免胃肠道的刺激作用克服首过效应具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。肠溶制剂：有些药物在胃中容易被破坏或者对胃有很大刺激性，可制成肠溶片或肠溶胶囊。缓控释：当药物需要一天多次服用或者夜间服用时，给病人带来不便。制成缓控释制剂可解决这个问题，而且对一些特殊人群有很大帮助，如健忘症患者，精神病患者。13、昙点：对于一些聚氧乙烯类非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，致使其在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液由清变浊或分层，这一现象称为起昙，此温度称为昙点。14影响药物稳定性的因素：外界因素：包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等；处方因素：pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等。如何防止药物的氧化：蒸馏水煮沸通入惰性气体CO2或N2，直至室温驱氧（50）；对于易氧化降解的药物最好调节pH在酸性范围；加入鳌合剂：枸橼酸，酒石酸，二羟乙基甘氨酸，四醋酸乙二胺及其盐等；避光；控制在适宜的温度范围内。如何防止药物的水解：调节pH；适当控制水含量；控制温度；降低药物的溶解度制成固体制剂药剂：是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需的药物制剂。制剂：根据制剂理论与制剂技术，设计和制备安全、有效、稳定的药物制剂。非处方药（OTC）：不需要凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可以自行判断购买和使用的药品。GMP是药品生产质量管理规范(Good Manufacture Practice，GMP)的英文缩写，是药品质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键程序。GLP：是Good Laboratory Practice的简称，即药品安全试验规范，亦称药物非临床研究质量管理规范，是试验条件下，经行药理，动物试验（包括体外体内实验）的准则。溶解度参数：系指同种分子间的内聚力，也表示分子极性大小的一种量度。DDS：药物传输系统(DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式，在60年代以前的药剂学中称为剂型。液体制剂15、滴眼剂：系指由药物与适宜辅料制成的无菌液体制剂，可分为水性或油性溶液、混悬液或乳状液。常用于杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断，有的还有滑润或代替泪液之用。滴眼剂质量要求：pH：68；渗透压：除另有规定外，应与泪液等渗，渗透压相当于0.61.5%的NaCl溶液；无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，单剂量包装，不得加入抑菌剂；用于无外伤的要求无致病菌，可加入抑菌剂；可见异物；黏度：4.05.0mPas-1之间；装量：除另有规定外，每一容器装量不应超过10mL。16、提高混悬剂稳定性：为了提高混悬剂的物理稳定性而加入的附加剂称为稳定剂。稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。17、提高乳剂稳定性：(1)降低分层速度的方法：减小乳滴直径；增加连续相的粘度；降低分散相与连续相的密度差；增加相容积分数；(2)可通过添加适当的稳定剂、防腐剂等，以及采用适宜的包装及贮存方法，即可防止乳剂的酸败。18、混悬剂质量检查：主要观察其物理稳定性。沉降容积比的测定可以较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂及絮凝剂的效果。F值在01之间，F愈大混悬剂就愈稳定。重新分散试验：优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物能很快分散。微粒大小的测定：最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5-100mm。絮凝度的测定 ：b值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。流变学测定：测定结果为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。19、乳剂质量检查：测定乳滴大小并计算平均直径：不同用途的乳剂对其粒径大小要求不同，如静脉乳，其粒径应在0.5mm以下。分层现象的观察：乳剂经长时间放置，粒径变大，进而产生分层现象。在4000rpm离心15min不分层，可认为乳剂稳定。测定乳滴的合并速度；稳定常数的测定。无菌制剂20、热原：是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由脂多糖、磷脂和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强烈的致热活性。性质：耐热性；过滤性；吸附性；水溶性；不挥发性；其他(酸/碱/强氧化剂/表面活性剂可致失活)。引入途径：注射用水；原辅料；生产过程；容器、用具、管道和装置等；注射器具。去除方法：高温法；酸碱法；吸附法；蒸馏法；离子交换法；凝胶过滤法；反渗透法；超滤法；其他(二次以上湿热灭菌/微波)检查方法：家兔法(药典法定方法)和尝试验法，尝试验法的原理是利用尝的变形细胞溶解物与内毒素间的凝聚反应。21、灭菌方法：22、注射剂处方分析：2%左氧氟沙星100mL注射液处方如下，说明其错误之处，并改正；简要叙述其制备过程。左氧氟沙星 2g 主药；尼泊金乙酯 qs 防腐剂；苯甲醇 qs 局麻剂；蒸馏水 全量。答：注射剂中不可加防腐剂；不可加苯甲醇做局麻剂；不可用蒸馏水，应用注射用水；应添加渗透压调节剂，NaCl、甘油、葡萄糖；应加入pH调节剂，如碳酸氢钠、碳酸钠；可加金属螯合剂EDTA-2Na制备过程：取处方量70的注射用水，加入氧氟沙星搅拌成糊状，用稀盐酸溶解；另取处方量10的注射用水加入氯化钠和EDTA-2Na溶解；合并两液，加注射用水近全量，搅拌均匀，调节PH值至4.5，补足注射用水至全量，搅拌均匀，过滤，进行含量、PH值、性状检查，合格后，分装，灭菌即得。(注射剂的制备：水处理、容器的处理、药物配制、灌装和封口、消毒灭菌以及灯检包装等。注射用水的制备方法：原水 砂滤器活性炭过滤器细过滤器电渗析装置或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80）注射用水)23、注射剂：系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。质量要求：（1）无菌 注射剂成品中不得含有任何活的微生物。（2）无热原 对于注射量大的、供静脉注射和脊椎腔注射的注射剂必须符合无热原的质量指标。（3）澄明度 按照澄明度检查的规定，应符合规定要求。（4）pH值 一般注射剂要求pH49，脊椎腔注射剂要求pH58（5）渗透压 注射剂要求有一定的渗透压。供静脉注射和脊椎腔注射的注射剂应当与血浆渗透压相等或接近。否则，低渗溶液会造成红细胞胀破、溶血；高渗溶液会使红细胞萎缩。（6）安全性 注射剂安全试验包括刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急性毒性试验、长期毒性试验等。（7）稳定性 注射剂要求具有必要的化学稳定性、物理稳定性和生物稳定性。有明确的有效期。片剂24、片剂辅料作用：稀释剂：增加片剂重量/体积，改善药物压缩成型性，增加含量均匀度。淀粉、蔗糖等。润湿剂：本身没有黏性，通过润湿物料诱发物料黏性。水、乙醇等。黏合剂：依靠本身所具有的黏性赋予无黏性或黏性不足的物料以适宜黏性。淀粉浆、纤维素衍生物等。崩解剂：促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒。干淀粉、羧甲淀粉钠等。润滑剂：改善粒子表面静电分布、表面粗糙度，减少摩擦；改善气体的选择性吸附。硬脂酸镁、滑石粉等。着色剂、矫味剂：改善片剂口味和外观。25、片剂的制备方法：(1)制粒压片法：目的：制粒是改善物料流动性、压缩成型性的有效方法之一。湿法制粒压片法：定义：将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。目的：改善主药的可压性和流动性。优点：表面改质好，使颗粒具有良好的压缩成形性；粒度均匀、流动性好；耐磨性较强。缺点：不适宜于热敏性、湿敏性、极易溶解性物料的制粒。主药粉碎过筛加辅料混合加黏合剂湿法制粒干燥整粒加润/崩剂混合压片干法制粒压片法：适用于遇水不稳定的药物的片剂生产主药粉碎过筛加辅料混合干法制粒整粒加润/崩剂混合压片干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需尺寸颗粒的方法。制备方法分为压片法和滚压法。优点：方法简单，省时省力。使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。(2)直接压片法粉末直接压片法：适用于对湿、热不稳定药物的压片主药粉碎过筛加辅料混合加润/崩剂混合压片：直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。优点：省时节能、工艺简便、工序少等。弱点：粉末的流动性差、片重差异大，易造成裂片等。半干式颗粒压片法：适用于对湿、热敏感，且压缩成型性差的药物主药粉碎过筛加粒状辅料混合加润/崩剂混合压片半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。26、流化制粒法（一步制粒）：当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体黏合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。影响因素：粘合剂的种类、加入量；原料粉末的粒度；操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。特点：在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。27、片剂的质量检查：外观形状：表面色泽均匀光洁、无杂斑、无异物片重差异：平均偏重0.3g，差异限度7.5%；0.3g，5.0%硬度和脆碎度：硬度在50N以上，抗张强度1.53.0MPa，脆碎度1%。崩解度：崩解时限应符合药典规定，如普通片15min，糖衣片60min溶出度或释放度：除另有规定外，至少取三个时间点。含量均匀度：每片标示量不大于25mg或每片主药含量不大于25%时应检查含量均匀度。片剂的定义：是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂28、片剂制备过程中可能出现的问题以及解决办法、原因分析：(1)裂片：选用弹性小、塑性好的辅料；选用适宜的制粒方法；选用适宜压片机和操作参数等。原因：压片时压力分布不均匀以及由此带来的弹性复原率的不同是造成裂片的主要原因。(2)松片：改善物料的可压性，更换粘合剂和润滑剂，增加压力和延长压缩时间等。(3)粘冲：选择合适的润滑剂或适当增加润滑剂的用量；清洗冲头。原因：颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等。(4)片重差异超限：重新制粒或加入较好的助流剂；除去过多的细粉；保持加料斗内始终1/3量以上的颗粒；冲出与膜孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。原因：颗粒流动性不好，应重新制粒或使用较好的助流剂；颗粒内细粉太多或颗粒大小相差悬殊，应除去过多细粉或重新制粒；加料斗内应保持有1/3量以上的颗粒；冲头与模孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。(5)崩解迟缓：筛除粗粒、高浓度乙醇润湿；调节粘合剂和崩解剂；减少用量或亲水润滑剂；减小压缩力。(6)超出容限：加快崩解，加水溶性辅料制成混合物；制成固体分散体或载体吸附。(7)药物含量不均匀：应将主药和辅料进行粉碎，使各成分的粒子都较小并力求一致，以采用合适的方法混合均匀；经常翻粒以减小颗粒间的迁移；用流化干燥法。原因：所有造成片剂重量差异过大的因素，都可造成片剂中药物含量不均匀。此外混合不均匀和可溶性成分的迁移是小剂量药物片剂含量不均匀的两个主要原因。29、包衣的材料1、普通型包衣材料：主要为纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）（最常用）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等。2、缓释型包衣材料：常用丙烯酸树脂类。缓释型包衣材料为不溶型，即EudragitRS型、EudragitRL型，在整个胃肠液中不溶。3、肠溶包衣材料：肠溶衣在胃酸中(pH1.53.5)不溶解，在肠液中(pH4.76.7)可溶解，这样就保证了药物在胃酸中不被破坏，不对胃产生刺激作用，而在肠液中崩解释放出药物，被肠道吸收，发挥疗效。邻苯二甲酸醋酸纤维素或称醋酸纤维素酞酸酯（CAP）；羟丙甲纤维素醋法酯即邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）新肠溶材料，稳定性较CAP、HPMCP好；丙烯酸树脂、号为肠溶性。30、片剂处方分析：处方：乙酰水杨酸 268g；对乙酰氨基酚 136g；咖啡因 33.4g；淀粉 266g；淀粉浆(17%) 适量；滑石粉 15g；轻质液状石蜡 0.25g；酒石酸 2.7g；共制1000片。A、处方中淀粉、淀粉浆分别起何种作用？处方中淀粉主要起崩解作用，淀粉浆起黏合剂作用。处方中何种辅料为润滑剂，能否用硬脂酸镁作润滑剂，为什么？滑石粉和少量轻质液体石蜡为润滑剂，硬脂酸镁不能作为润滑剂使用，因其能促使乙酰水杨酸水解。三种主药为何采用分别制粒的方法？三种主药混合制粒会产生熔点下降的现象，压片时则出现熔融和再结晶现象，故采用分别制粒的方法。制备过程：将对乙酰氨基酚、咖啡因分别磨成细粉，与约1/3的淀粉混匀，加淀粉浆混匀制成软材，14目或16目筛制粒，70干燥，干粒过12目筛整粒将此颗粒与乙酰水杨酸混合，加剩余淀粉(预先在100-105干燥)与吸附有液体石蜡的滑石粉混匀，再过12目筛，压片即得。B、简述复方阿司匹林片处方中各组分的作用及其制备过程中注意要点；并简述其制备方法。本处方中乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、咖啡因为主药淀粉一方面作为填充剂一方面又可以作为崩解剂对乙酰氨基酚的可压性极差，因而采用了较高浓度的淀粉浆作为粘合剂滑石粉和少量轻质液体石蜡为润滑剂，因乙酰水杨酸受金属离子的催化会发生水解，因而不能使用硬脂酸镁作为润滑剂，同时必须使用尼龙筛网制粒酒石酸可在湿法制粒过程中有效的减少乙酰水杨酸的水解处方中液体石蜡可使滑石粉更易于粘附在颗粒的表面，在压片震动时不易脱落。胶囊剂31、胶囊剂：系将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。即囊材是明胶、甘油、水以及其它的药用材料。32、胶囊剂的质量检查：外观胶囊外观应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。水分硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超出9.0%。装量差异每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均装量为0.3g以下，装量差异限度为10.0%；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为7.5%)。崩解度与溶出度除另有规定外，应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。33、胶囊剂包装贮存：胶囊剂的囊材性质所决定，包装材料与储存环境如湿度、温度和贮藏时间对胶囊剂的质量都有明显的影响。一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于25、相对湿度不超过45%的干燥阴凉处，密闭贮藏。34、软胶囊制备方法：滴制法：以明胶为主的软质囊材(一般称为胶液)与被包药液分别在双层喷头的外层和内层喷出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力的作用使之形成球形，逐渐冷却、凝固成囊。滴制中，胶液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量；压制法：将胶液制成厚薄均匀的胶片；再将药液置于两个胶片之间；用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法。为防止胶带与模孔黏连，在胶带与模孔接触面上涂润滑油，所以常用洗涤胶丸表面的润滑油，再于2124，相对湿度40%条件下干燥胶丸。35水是最常用的溶剂，理化性质稳定，有很好的生理相容性，可用于多种液体、半固体制剂与各种不同的给药途径。药典规定制药用水分为饮用水、纯化水、注射水与无菌注射用水。原水：自来水公司提供的自来水或深井水，原水不能直接用作制药用水。饮用水：天然水经净化处理后所得的水，经常是制药药水的原水，饮用水可用于药材的漂洗、制药用具的粗洗。纯化水：将饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，可用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具才对精洗。不得用于注射剂的配制与稀释。注射用水：将纯化水经蒸馏法或反渗透法制得的水，通常用二次蒸馏的水。主要用于注射剂、输液、眼用制剂的配制及其容器的清洗。配制的注射剂必须灭菌之后才能用于临床。灭菌注射用水：将注射用水经灭菌所得的水，其质量要求更高，应无菌、无热源，可直接用于临床，如注射用灭菌粉末的溶剂、注射剂的稀释或伤口冲