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第2章临床药代动力学 1 引言药物的体内过程药代动力学基本原理临床药代动力学研究进展 2 体内药物浓度随时间变化的规律 药物在人体内吸收 分布 代谢 排泄 应用药代动力学的原理设计和完善给药方案 引言 3 第1节概述 药物代谢动力学 pharmacokinetics 简称药代动力学 是应用动力学原理与数学模型 定量地描述药物的吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 和排泄 elimination 过程随时间变化动态规律的一门学科 即研究体内药物的存在位置 数量与时间之间的关系 4 重要意义 预测血药水平 制定最佳给药方案 剂量和给药频度 指导合理用药生物等效性 药物相互作用及浓度监测等设计新药 改进药物剂型 设计合理的给药方案 5 第2节药物的体内过程 吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄elimination 6 药物的转运 Free Bound 组织器官 SYSTEMICCIRCULATION 游离型药 结合型药 吸收 排泄 生物转化 7 1 吸收 指药物未经化学变化而进入血流的过程 通常认为 只有吸收的药物 才能发挥预期疗效 因此 药物吸收的多少与难易 对药物作用有决定性的影响 8 静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序 吸入 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤 9 影响药物吸收的因素 1 胃肠道pH值分子型药物比离子型药物易于吸收2 胃排空速率胃排空速率主要受内容物影响3 首关效应 10 首关效应 FirstPassEffect 药物在通过肠粘膜和肝脏时 因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象 11 首过效应的药动学模型 K21 K20 药物几乎全部进入血循环 无首过效应K20 K21 药物几乎全部由肝内萃取而消除 生物利用度为0K21 K20 药物生物利用度在100 与0之间 12 2 分布 药物吸收进入循环后 向各个脏器和组织的转运称为分布 药物在体内的分布与药物作用的强度 速度 持续时间及副作用 毒性和组织的蓄积性都有密切关系 13 血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布胎盘屏障 14 血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示 称为血浆蛋白结合率 酸性药物主要与白蛋白结合 碱性药物主要与 1酸性糖蛋白或脂蛋白结合 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的 结合与解离处于动态平衡 15 结合率大于0 9 表示高度结合 结合率低于0 2 则血浆蛋白结合很低 注意 对于血浆蛋白结合率高的药物 在药物结合达饱和时 再增加给药量 血药浓度骤增两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加 产生毒性反应 16 药物向组织分布及蓄积 药物透过毛细血管壁 再进入组织细胞内 属于被动扩散一般认为分子量在200 800之间的药物容易透过血管微孔 某些药物与组织中存在的蛋白质 脂肪 酶及粘多糖发生可逆的非特异结合 使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度 17 药物向中枢神经系统中的分布 血 脑屏障 脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连 不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡 且外表面几乎全为星形胶质细胞包围 这种结构使药物转运仅以被动扩散为主 取决于药物脂溶性和解离度 18 血脑屏障BloodBrainBarrier 19 举例 某些大分子 水溶性或解离型药物难于进入脑组织 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢 而乙醚 硫喷妥等脂溶性很高的药物 则能迅速向脑内转运 血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡 这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关 20 胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障 Placentalbarriers 孕妇服药应非常慎重 21 3 代谢 定义 药物进入体内后 发生化学结构上的变化 这就是药物代谢过程 也可称为生物转化 药物被代谢后 多数可能转化为无活性物质 也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物 有时生成不同活性的代谢物 甚至有时可能生成有毒物质 代谢过程并不等于解毒过程 22 生物转化分为两相 相反应 包括氧化 还原或水解 主要由肝微粒体混合功能氧化酶 细胞色素P450 以及存在于细胞浆 线粒体 血浆 肠道菌丛中的非微粒体酶催化 相反应 为结合反应 许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下 与葡萄糖醛酸 乙酰基 甘氨酸 硫酸等结合 使活性下降并易于排泄 23 药物的代谢影响因素 1 年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低 对药物的敏感性比成人高 常规剂量就可能出现很强毒性 老年人的药物代谢功能也会降低 2 遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响 对同一药物的代谢存在极为显著的差异 3 病理状态 24 4 药物诱导和抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用 直接关系到药物的清除速率 改变药物作用的持续时间与强度 诱导剂 包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物 苯妥英钠 卡马西平 利福平 水合氯醛等共同特点是 亲脂 易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期 抑制剂 包括氯霉素 对氨基水杨酸 异烟肼和保泰松等药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关 25 4 排泄 定义 药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄 途径 药物可通过肾 肺 胆囊 唾液 乳腺 汗腺排泄 26 1 肾排泄肾脏是最重要的排泄器官 27 1 肾小球滤过 除了与血浆蛋白结合的药物外 游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管 2 肾小管分泌 包括两个主动转运系统 一个主动分泌弱酸性药物 一个分泌弱碱性药物 两个系统均为非特异性 可发生竞争性抑制 注意 肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响 28 3 肾小管的重吸收 肾小管是脂类屏障 重吸收主要是简单扩散 脂溶性大的药物易被再吸收 排泄缓慢 药物代谢物极性通常大于原形药 易被排泄 尿液pH影响药物重吸收 碱化尿液使酸性药物在尿中离子化 酸化尿液使碱性药物在尿中离子化 阻止药物重吸收肾排泄是肾小球滤过 肾小管重吸收及肾小管分泌的总和 29 药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收 尿液的pH可影响重吸收 30 2 胆汁排泄肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统 分别如下 转运阴离子 有机酸类如对氨基马尿酸 磺溴酞 青霉素等 阳离子 有机碱类如奎宁 红霉素等 中性化合物如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象 31 肝肠循环 hepatoenteralcirculation 药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁 随胆汁到达小肠后被水解 游离药物被重吸收 32 肝肠循环 liver bile gallbladder GItrack blood 33 第3节药代动力学基本原理 房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算 34 定义 为了定量地分析体内药物的动力学过程 通常用房室模型模拟人体 将人体分为若干房室 只要体内某些部位的转运速率相同 均可归为一个房室 房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中 药物可进入该房室 又可从该房室流出 称为开放系统 opensystems 1 房室模型 35 房室模型 compartmentmodel 36 房室模型 compartmentmodel 37 房室模型一室模型二室模型ka 吸收速率常数ke k10 消除速率常数k12 1室到2室的kk21 2室到1室的kVd 表观分布容积V1 1室的分布容积 ka ke ka k10 k21 k12 Vd V2 V1 38 一室模型 one compartmentmodel 是最简单的房室模型 假定身体为一同质单元 给药后药物瞬时分布到全身体液 使药物在血液和各组织器官达到动态平衡 39 一室模型示意图 X0给药量 K消除速率常数 机体 40 二室模型 two compartmentmodel 假定给药后药物不是立即均匀分布 它在体内可有不同速率的分布过程 根据各组织器官的血流情况不同 可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室 中央室包括血液 细胞外液以及心 肝 肾 脑 腺体等血液供应充沛的组织 周边室代表脂肪 皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织 41 1 2二室模型 X0 K10 K12 K21 V1 V2 42 将属于二室模型的药物单次快速静脉注射 用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线 初期血药浓度迅速下降 称为 相或分布相 主要反映药物自中央室向周边室分布的过程 分布平衡后 曲线进人较慢衰落的 相或消除相 它主要反映药物从中央室的消除过程 二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况 43 药物在体内转运过程非常复杂 仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程 需用三室模型模拟 44 2 速率过程 又称为动力学过程 反映了药物在体内空间转运速度的特点 通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系 可将药物在体内的转运过程分为一级 零级和米 曼速率过程 45 46 一级速率过程大多数药物的吸收 分布和消除都是以被动扩散的方式转运 任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比 特点 消除速率与血药浓度有关 属定比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线 47 可用以下方程式表示 X为体内可转运的药量 k为一级速率常数 48 一级动力学消除时量曲线例 49 50 零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定 与药物浓度无关 称为零级动力学过程 特点 主动转运 饱和限速在临床常用药物中 苯妥英钠 阿司匹林 双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率 51 可用方程表示 式中k为零级速率常数 52 米 曼氏速率过程定义 药物体内的消除速率受酶活力限制 在低浓度时表现为一级速率过程 而在高浓度时由于酶系统饱和 表现为零级过程 称为米 曼氏速率过程 Michaelis Menten 特点 当药物浓度远小于Km时 可用一级速率过程近似计算 当药物浓度明显超过消除过程Km时 可用零级速率过程近似计算 53 其公式为 式子 dC dt是指t时的药物消除速率 Vm是该过程的最大速率 Km是米 曼常数 它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度 54 lnC T曲线 C T曲线 线性C T图上恒为曲线 线性lnC T图上恒为直线 非线性lnC T图上曲线为主 低段趋直线 非线性C T图上直线为主 低段趋曲线 55 3 药代动力学参数及其意义 半衰期表观分布容积清除率药 时曲线与曲线下面积生物利用度稳态血药浓度 56 半衰期 halflife t1 2 定义 包括吸收半衰期 分布半衰期和消除半衰期 其中消除半衰期最为重要 代表血药浓度降低一半所需要的时间 特点 一级速率过程的消除半衰期与剂量无关 而消除速率常数成反比 因而半衰期为常数 57 注意事项 肝肾功能降低时常伴有消除速率下降 药物可能在体内蓄积导致中毒 重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制 导致与单次给药后的半衰期不同 缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期 药物消除速率并未改变 由于某些组织储存药物或产生活性代谢物 药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期 58 Give100mgofadrug1half life 502half lives 253half lives 12 54half lives 6 255half lives 3 1256half lives 1 56 当仃止用药时间达到5个药物的t1 2时 药物的血浓度 或体存量 仅余原来的3 可认为已基本全部消除 5half lives 97 ofdrugeliminated 59 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution Vd 定义 表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积 它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间 60 意义 在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度 Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度 与血浆或组织结合及组织的血流 低脂溶性 血浆蛋白结合率高 与组织结合低的药物Vd较小 如水杨酸 磺胺 青零素及抗凝药 高脂溶性 血浆蛋白结合率低 与组织结合多的药物Vd较大 如洋地黄 抗组胺药 氨茶碱 奎尼丁及三环类抗抑郁药等 61 C D VdVd D CVd 体内药量 血中浓度动物体重10kgA药10mgiv 血浓1mg L Vd 10L 1L kg 药物全身分布B药10mgiv 血浓10mg L Vd 1L 0 1L kg 药物只在血中C药10mgiv 血浓0 1mg L Vd 100L 10L kg 药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积 故称 表观分布容积 Vd表观分布容积 62 清除率 Clearance Cl 定义 指单位时间内机体消除掉药物的能力 用血浆容积表示 单位是ml min 计算公式 63 特点 只要k和V不发生变化 尽管体内药量随时间变化 Cl仍是一定值 Cl比半衰期更具有明确的生理学意义 不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差 而Cl均相同 整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和 后者包括胆汁 唾液 肺 皮肤及生物转化等 64 药 时曲线与曲线下面积 areaunderconcentration timecurve AUC 以时间为横坐标 以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线 若纵坐标取对数时作出的图 则称为半对数曲线 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量 反映药物的吸收程度 65 66 生物利用度 bioavailability 定义 是药物吸收速度与程度的一种量度生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量 AUC 表示吸收程度 用血药峰浓度 Cmax 及达峰时间 Tmax 表示吸收速度 67 注意 生物利用度取决于药物制剂的物理性质 包括溶解度 颗粒大小 赋形剂等 主药含量相等 仅是化学上等值 并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等 治疗效果可以不一致 生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC Cmax Tmax等三个参数是否有差异 68 稳态血药浓度 steady stateplasma concentration Css 定义 若以一定时间间隔 以相同的剂量多次给药 则在给药过程中血药浓度可逐次叠加 直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动 该范围即称为稳态浓度 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度 Css max 最小值称为稳态时最小血药浓度 Css min 69 70 稳态平均血药浓度 Css 是非常有用的参数 所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值 而是指当血药浓度达稳态后 在一个剂量间隔时间内 0 t 血药浓度曲线下面积除以时间间隔t的商 71 72 恒定静脉搏滴注用药达Css状态时 给药速度应等于药物消除速度 固定剂量 D 固定给药间隔 t 时 73 基本达到稳态浓度需要的时间 当用药总时间达到5个药物的t1 2时 血浓度 或体存量 已接近达到最大值的97 可认为已达稳态 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间 即经1half life 达50 Css Ass 2half lives 75 Css Ass 3half lives 87 5 Css Ass 4half lives 93 8 Css Ass 5half lives 96 9 Css Ass 6half lives 98 4 Css Ass 74 4 药代动力学参数计算 目前在临床药代动力学研究中最常采用的是房室模型分析 首先需要判断应当采取的模型 可先用半对数纸作图 如见药 时曲线为一条直线 说明可能是一室模型 而如果药 时曲线由不同斜率的几条线段组成 则表明可能是多室模型 75 血药浓度 0 0 时间 最高安全浓度 最小有效浓度 76 第4节临床药代动力学研究进展 群体药代动力学及其临床应用手性药物的药代动力学研究中药药代动力学研究 77 1 群体药代动力学及其临床应用 前提 从临床实际治疗环境及医学伦理学出发 在临床病人中特别是重病患者 儿童及老年病人中采用频繁取血 较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难 为了解决这一矛盾 引入了群体药动学的概念 78 概念 所谓群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体 群体药动学即药代动力学的群体分析法 定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素 即群体药代动力学参数 包括群体典型值 固定效应参数 个体间变异 个体自身变异 群体分析法就是应用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征 即典型药代动力学参数和群体存在的变异 79 Sheiner等在1977年首次提出非线性混合效应模型及群体药代动力学的概念编制成计算机程序 称NONMEM nonlinearmixedeffectmodel 计算机软件 80 群体药动学具有以下优点 1 指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据 更具实用价值 2 取样点少 适合临床开展 易为病人接受 3 定量考察患者生理 病理因素对药代动力学参数的影响 以及各种随机效应 群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义 4 群体药代动力学原理适用于群体药效学 群体药动 药效学 PK PD 研究 81 2 手性药物的药代动力学研究 手性异构体之间 除了某些光学特征之外 物理性质几乎完全一致 化学性质也大致相同 然而尽管药物的分子结构完全相同 但是不同的立体构象却会导致其体内的药代动力学过程的差异 82 吸收过程中手性特征的影响 药物在胃肠道的被动扩散 看不到手性对映体之间的差异 当药物的吸收有某种主动转运方式参与时 对映体之间因立体构象的不同而与载体的亲和能力存在差异 使得吸收后的对映体的比例发生了变化 83 分布过程中手性特征的影响分布过程两个影响因素 药物的油 水分配系数 为一物理常数 不存在手性差异的影响 与血浆及组织蛋白的结合能力 药物与蛋白质的三维结合 立体构象的差别必然反映在结合程度的强弱上 84 代谢过程中手性特征的影响影响肝脏代谢的主要因素包括肝血流量 药物与药酶反应的活性 与葡萄