自身免疫性肝炎诊断治疗进展PPT课件.ppt

自身免疫性肝炎诊断治疗进展 1 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 2 1950年 Walddnstrom第一次报道一名年青妇女患自身免疫性肝炎 AutoimmuneHepatitis AIH 3 AIH定义 不明原因相似于慢性的肝炎临床表现的免疫性肝病由自身免疫反应引起的持续性肝细胞损害 是一种进行性的炎症性肝病高球蛋白血症血清多种自身抗体阳性病理 门脉区碎屑样坏死为特征炎症性病变 4 AIH发病率 一种少见疾病北欧和北美人群中 年发病率约0 7 1 2 10万近年来有逐渐升高的趋势 5 AIH发病的遗传学背景 人类主要组织相容性抗原 MHC 或称人类白细胞抗原 HLA 在AIH发病中起作用北欧和北美的白种人群中 HLAD R3和DR4抗原是I型AIH主要的决定簇 相应的易感等位基因是 HLA DRB1 0301和HLA DRB1 0401日本 巴西 阿根廷 墨西哥的不同于北欧和北美 主要在HLA DRB1 6 中国上海地区I型AIH与HLA DR4相关白种人中HLA DR3和HLA DR4代表不同的AIH类型 HLA DR3 年轻 进展快 停药后易复发HLA DR4 40岁后发病 免疫抑制剂效果好 进展中度 很少需要肝移植 7 AIH的病因学 AIH的自我激发诱因 病毒 细菌 化学物质 药物 女性 I型常见 也有ANA SMA AMA 但有其他抗体阳性 甲状腺抗体 RBC抗体 抗线粒体抗体 酚酊和呋喃妥因多见 遗传因素等对病毒的研究较多 所有的嗜肝病毒都可能引起AIH 包括 麻疹v HAV HBV HCV HDV 单纯疹病毒1型和EBV 一些观察提示 HAV可发展为AIH HBV有类似现象 HCV感染常伴有AIH可见的自身抗体 HDV感染也可伴有一些自身抗体 8 辅助因素也可能是必需的 如女性激素和环境因子 可以上调或下调免疫系统的介质或成分 自身抗原环境因素 例如尼古丁 酒精和营养 可以上调或下调药物代谢酶而后变成自身抗原 9 AIH临床表现 发病隐匿肝脏严重受损或暴发性肝衰竭才确诊 黄疸 纳减 乏力 女性病人月经紊乱约10 40 的病人由于肝脏胀痛而引起腹痛 30 80 的病人在发病时已出现肝硬化 10 AIH的肝外表现 常见 约63 的病人至少有肝外的一个脏器疾病6 36 有关节病变和关节肿胀 影响到双侧的大 小关节 偶尔会发生侵蚀性关节炎 约20 出现皮疹 多形性 丘疹样 痤疮样 常见过敏性毛细血管炎 扁平苔癣和下肢溃疡 AIH还可伴有 溃疡性结肠炎 原发性硬化性胆管炎 PSC 特别是儿童 PSC最初可表现为慢性肝炎 AIH病人也有其他自身免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎 干燥综合征 肾小管性酸中毒 纤维化性齿槽炎 周围神经炎和肾小球肾炎 11 AIH的特征 病程 6个月 ALT和 或AST升高 组织学 50 的严重AIH病人约5年死亡自行缓解比例很低 界板周围性肝炎 碎屑样坏死 全 多小叶性坏死 肝硬化 不治疗时病死率高 12 AIH的分型 I型 经典型 青年女性 高丙球蛋白血症 ANA SMA 抗 ASGP R 抗 ASGP R也存在于其他类型的AIH中所有AIH的特异性免疫指标 阳性与疾病的活动有关Ia 出现各非分型自身抗体 SMA AMA 抗肝特异性蛋白抗体 LSP 抗心肌抗体 HRA 抗Scl 70Ib SMA Ic 抗SMA 抗CS 抗细胞骨架抗体 阳性 13 II型AIH 儿童多见 常伴有其他自身免疫病 爆发型常见 易进展为肝硬化 IIa型 较多典型自身免疫现象LKM1抗体 激素反应好IIb型 伴HCV 青年男性多 球蛋白不高抗LKM 1滴度低 对干扰素有反应 14 III型AIH ANA 抗 LKM1 SLA LP 该抗体对AIH具有很强的特异性 IV型AIH 有人将自身抗体 定义为此型 临床与I型相似 15 I型AIH I型AIH最常见多见于40岁以下女性特征 ANA 50 80 或SMA 50 70 P ANCA和 或抗SLA 阳性I型AIH对皮质醇治疗敏感 16 AIH的常见自身抗体 1 抗核抗体 Antinuclearautoantibody ANA I型AIH一半以上两者均阳性 而ANA单独阳性占5 SMA单独阳性占35 17 2 抗平滑肌抗体 Smoothmuscleantibody SMA SMA的靶抗原是平滑肌纤维靠近细胞膜处的一种肌动球蛋白样的蛋白 F 肌动蛋白 有研究认为 产生抗体者对免疫抑制治疗效果更差 在大多数I型AIH 治疗过程中ANA及SMA均逐渐消失 但其最初滴度与预后无关 普遍认为ANA SMA并不参与I型AIH的发病 其诊断价值大于预测价值 18 3 抗中性粒细胞胞浆抗体 antineutrophilcytoplasmicantibody ANCA ANCA指与中性粒细胞及单核细胞胞质中的溶酶体反应的抗体胞质型ANCA ANCA 核周型ANCA P ANCA 常见抗原是髓过氧化物酶 MPO 对系统性血管炎的诊断 预测有意义 Sobajima等研究发现在AIH中p ANCA的靶抗原是高泳动类蛋白 Highmobilitygroup HMG1 HNG2 19 I型AIH中p ANCA滴度较高而在PBC II型AIH 酒精性或病毒性肝炎者很少检测到或滴度较低ANCA对于诊断ANA SMA 抗LKM1均阴性的AIH 病毒性肝炎 PBC很有价值 40 70 的原发性硬化性胆管炎 患者中能检出ANCAANCA的出现似乎与 型AIH PSC的病情恶化或有无肝硬化有关目前尚未证实ANCA与肝硬化的因果关系 20 4 抗脱唾液酸糖原蛋白受体抗体 anti asialoglycoproteinreceptor 抗ASCP R 位于肝细胞胞浆的异低聚物糖蛋白 是肝特异性的细胞膜受体 其主要作用是通过结合终末半乳糖残基 使脱唾液酸糖蛋白转移至细胞内 大多数AIH可检出抗ASGP R 一些 病毒性肝炎 其它肝病也可检出 滴度较低 ASGP R存在于门静脉周围片状坏死的肝细胞表面上 提示可能参与AIH的免疫发病机制 是炎症坏死的标记物病理检查证实抗ASGP R的滴度与AIH活动性有关 在免疫治疗后其滴度也有明显下降对于其它自身抗体未测出或疑诊AIH时 检测抗ASGP R可能有用 由于检测抗ASGP R需化学纯化 临床难以广泛应用 21 4 抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗原抗体 antibodyagainstthesolubleliverantigenorliverpancreasantigen 抗SLA或抗LP SLA 非器官和种属特异性的细胞质蛋白在肝 肾组织中含量很高 以往认为抗SLA是III型AIH的标志物有人研究认为II型AIH PBC PSC 慢性丙型肝炎 酒精性肝病未测出抗SLA 抗SLA 者的临床病理特征与I型AIH者相同 目前认为抗SLA仅是I型AIH的一个辅助实验室标记物 而非III型AIH的标记物 22 以往认为抗SLA和抗LP是两个不同的自身抗体最近来自德国的几项研究认为抗SLA与抗LP是同一自身抗体其靶抗原是一功能和结构尚不明确的50KDa蛋白它的产生与HLAD R3及A1 D8 DR3有关 与HLAA2呈负相关 一项前瞻性研究显示抗SLA 者 临床表现和组织改变严重 临床缓解慢 需肝移植治疗 23 II型AIH II型AIH多见2 14岁儿童基因易感性不明确临床表现重 进展至肝硬化较快 常伴发其他非肝脏自身免疫紊乱免疫抑制治疗易复发常见自身抗体为抗LKM1和 或抗LC1 24 1 抗肝肾微粒体抗体 antibodytoliver kindeymicrosomal 抗LKM 目前已知有3型抗LKM1型抗LKM 抗LKM1 是诊断II型AIH特征性的血清标记物抗LKM1的蛋白量为50KDa 主要靶抗原是细胞色素 4502D6 CYP2D6 25 慢性HCV患者也可检出抗LKM1 0 7 慢性HCV患者中 除CYP1D6外 CYP2E1和CYP3A4也是抗LKM1的靶抗原 提示在抗LKM1 的HCV患者中存在异种基因的自身免疫反应 有学者按有无HCV感染 把II型AIH分为两种亚型 AIH2a 年青女性 HCV AIH2b 男性老年 HCV 目前更多数人倾向于取消这一分型 认为HCV LKM 多代表真正的HCV感染合并自身免疫现象这种HCV患者 接受INF治疗前有必要检测抗LKM1 因为 干扰素偶可触发肝脏自身免疫反应 甚至导致AIH 此点已达成临床共识 26 抗LKM2仅在一些药物性肝炎患者中检测到其靶抗原是CYP2C9 抗LKM3可在II型AIH者中单独或合并抗LKM1同时检测到LKM3也可见于HCV HDV患者中其靶抗原是二磷酸脲酐葡萄糖醛酸转移酶1族 UGT1 27 2 抗肝细胞胞浆抗原 anti livercytosol1antigen 抗LC1 30 II型AIH可检测到抗LC1 70 抗LC1 者同时伴抗LKM11 有10 的AIH单独抗LC1 抗LC1为器官特异 非种属特异的自身抗体表现为门静脉周围的肝细胞胞质内染色 而中心静脉周围肝细胞未染色 抗LC1是58 62KDa的肝特异性胞浆蛋白 其靶分子目前认为是FTCD 亚氨甲基转移酶环脱氨基酶 叶酸代谢中的一个多聚双功能酶 抗LC1的滴度似乎与肝病活动程度相关 提示它可能参与了II型AIH的发病机制成人中抗LC1 者多数合并HCV感染 儿童中则少见抗LC1与HCV的相关性还不清楚 有待进一步研究 28 Murota等研究发现在AIH者中存在细胞角蛋白 cytokeratin CK 8 CK8与其自身抗体形成的免疫复合物含量较高 免疫抑制治疗后含量降低 抗CK及其免疫复合物的临床意义尚待证实 约有10 18 的1型自身免疫性多腺体综合症 autoimmunepolyglandularsyndromtype1 APS1 患者有慢性肝炎 研究表明 特发性AIH与APS11中的肝炎之间存在不同的自身靶抗原 二者没有交叉 可根据自身抗原的特征将二者区别开 29 ANA SMA 抗LKM1可做为诊断AIH的一线检测指标 如均为阴性 可进一步检测ANCA 抗SLA LP 抗LC1 抗ASGP R等 从而有助于诊断AIH在所有自身抗体中 抗ASGP R 抗LC1与肝病严重程度和治疗反应相关 有一定的肝组织特异性 说明它们参与了AIH的发病机制总体说来 这些自身抗体并不能预测AIH的活动和预后 也不能监测AIH的治疗效果 30 AIH的诊断 以临床和实验室检查为依据的 根据典型AIH的临床表现 除外慢性肝炎 肝炎病毒感染 酒精摄入 国际自身免疫性肝炎组织制定了AIH的诊断评分标准 31 IAIHG的诊断评分系统 最小需要参数 32 33 附加参数包括 病史 ANA SMA和LKM 1以外的自身抗体 对治疗的反应 确诊AIH 治疗前 15分和治疗后 17分 拟诊AIH 治疗前10 15分和治疗后12 17分 其他自身抗体以及其他免疫学标记物 诊断价值不大 没有必要在DNA水平测定HLA表型及其等位基因 少数所有自身抗体均阴性的但对皮质激素有治疗反应的AIH病人 测定HLADR3 R4将有助于诊断 更精确和更特异的DNA水平的分子生物学技术将有助于本病的诊断 肝脏活检对于明确慢性肝炎肝脏病变的活动 分级 和纤维化 分期 是重要的 组织学对于肝脏疾病的病因 特别对于AIH帮助不大 尚无诊断AIH的病理学标准可用 病理学上 既无法区分AIH和病毒性肝炎 也无法对AIH的3种亚型进行区分 34 治疗 一 免疫抑制剂 AIH的首选治疗方法标准的治疗方法 单用强的松龙 强的松龙 硫唑嘌呤 两种疗法均可缓解症状 1 单用强的松龙适用 儿童 白细胞减少 恶液质 妊娠 准备妊娠的年轻妇女 硫唑嘌呤不耐受者 2 无硫唑嘌呤禁忌证的成年人均应合用硫唑嘌呤 绝经妇女 骨痛 肥胖 脆性糖尿病 不稳定性高血压 情绪不稳和痤疮病人 应该使用 强的松龙 硫唑嘌呤联合治疗 联合治疗比单用强的松龙的药物相关性副作用要少得多 强的松和强的松龙均可使用 强的松在体内要经肝脏转化为强的松龙 肝脏功能损害严重的病人不应使用 35 标准的治疗剂量已应用多年 免疫抑制剂能够提高严重AIH病人的存活率 轻 中度炎症活动 无需治疗 临床缓解在生化和组织学缓解后出现 65 的病人可在治疗后有18个月的临床 生化和组织学缓解 从治疗开始到缓解的时间约为22个月 6个月 4年 20年存活率超过80 预期寿命与年龄 性别无关 治疗24个月未得完全缓解 继续治疗似无必要 超过80 的治疗有反应者会在2年治疗期结束后复发 长程 小剂量的免疫抑制剂维持治疗直到缓解 36 37 有症状和无症状AIH的观察资料 38 125例AIH患者发生与未发生肝硬化比较 39 此研究表明 I型无症状自免肝病人很常见 并且结局良好 多数病人在随访过程中不会出现症状 只要他们保持无症状 就不予免疫抑制治疗也会很好 对无症状自免肝病人 等待和观察 方法能够确定 肝硬化的存在提示预后差 40 超过10 的AIH病人经用常规免疫抑制剂治疗失败 这些病人再用大剂量的强的松并不能导致组织学缓解 反而会引起严重的药物副作用 其他免疫抑制剂 如单用强的松龙或联合应用硫唑嘌呤治疗失败 则可试用其他免疫抑制剂 包括环孢素 FK506 霉酚酸和环磷酰胺 这些对强的松龙和 或硫唑嘌呤无效的病人仅有一小部分对此治疗有较好反应 41 辅助性治疗 AIH的中年妇女 维生素 50000 和钙制剂 1000 应与免疫抑制剂联合应用以预防或治疗骨病 肝移植 确定作为伴有肝硬化的终末期AIH有效的治疗方法 虽经长程免疫抑制剂治疗获得完全的生化指标缓解 AIH仍会进展到肝硬化 AIH是肝移植最好的适应证之一5年长期存活率比例超过90 有报道肝移植后AIH会复发 肝移植后立即应用免疫抑制剂既可以预防排异 又能预防或治疗AIH的复发 42 上海仁济医院 邱得凯等 32例 型AIH患者 均为女性 40 60岁肝功能 肝炎样改变 28例 87 5 为高 球蛋白血症26例 81 3 IgG升高 26例 81 3 ANA 12例 37 5 伴发相关的自身免疫性疾病 15例肝穿 11例 73 3 界板性肝炎5例 33 3 小叶性肝炎 玫瑰花结样改变3例 20 0 肝纤维化6例 40 0 肝硬化 治疗 21例 65 6 对免疫抑制治疗完全应答 9例 28 1 复发 12例 37 5 持续缓解 结论 型AIH患者多为中年