重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗PPT课件.ppt

1 重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗 2 再生障碍性贫血治疗 支持治疗 规避全血细胞减少相应症状和风险 目的治疗 抑制免疫 以免损害进一步加重 并使残存的正常或受损干细胞恢复造血 IST 补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞 allo SCT 3 STEMCELLTRANSPLANTATION SCT 干细胞来源 骨髓造血干细胞移植外周血脐带血混合造血干细胞移植HLA相合程度 同基因异基因 HLA相合同胞供者HLA相合无关供者HLA半相合SCT预处理类型 清髓性非清髓性 4 同基因造血干细胞移植 1961年Robins开创了骨髓移植治疗AA的先河 约半数患者不经预处理 仅输注同基因造血干细胞即可重建骨髓造血 另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血 少数虽经免疫抑制预处理也不能重建造血 无GVHD 适于该疗法的患者过少 长生存率89 更主要的是理论意义 干细胞缺乏 免疫损伤造血干细胞 造血微环境改变 5 同基因造血干细胞移植预处理问题 存在活动性免疫异常 HD CTX 未处理移植失败后 再次SCT加用预处理有效 6 HLA相合同胞供者的骨髓移植 1 3左右患者可找到合适供者 例数最多 经验最多 疗效改善最明显 1971 1998年欧洲骨髓移植登记处2077例SAA进行BMT治疗同基因 37例HLA相合同胞供者 1759例其他类型移植 281例 疗效 5年生存率 1990年以前 56 N 915 1990年以后 80 N 844 7 存在的主要问题 植活失败 GVHD 预处理方案的早期和晚期并发症 8 植活失败 植活失败发生率 5 15 原发植活失败 移植后21天无血液学恢复 后续植活失败 短暂植活 完全或部分恢复造血 后再恢复SAA ANC 0 5x109 L中位时间 14天 10 49 血小板 2x109 L中位时间 22天 8 150天 6年无病生存 植活失败 72 无植活失败 93 5 HJKimetal BMT2003 31 79 86 9 植活失败A 预处理免疫抑制不足B 移植前血制品输注C 植入细胞数D 移植后免疫抑制E 去T移植 10 HLA相合同胞供者移植 预处理 大剂量免疫抑制剂 CTX 其他 去除或抑制致再障的活动性免疫异常 去除或抑制受者能识别和排斥移植物的免疫能力 11 预处理免疫抑制强度 CTX120 200mg Kg 加照射全身照射3Gy全淋巴照射6 7 5Gy胸腹联合照射6 7 5Gy 甲基苄肼6 25mg kg dx6d CTX ATG ALG 12 植活失败 RArranzetal BMT 2002 29 205 160例同胞相合BMT 8例 5 原发植活失败 16例 10 后继植活失败 与移植年代 预处理含否照射 GVHD预防含否CsA相关 与患者性别 再障严重类型 移植前治疗与否 感染出血 供受者性别 ABO相合与否无关 13 不同年代患者 供者 移植方法对治疗结果的影响 RArranzetal BMT2002 29 205 西班牙1978 1997 n 176变量BMT年代 p 198081 8586 9091 97患者年龄 平均 18 720 122 724 i0 009供者年龄 平均 17 721 222 625 90 002移植前未治疗11 841 951 247 20 001移植前出血26 716 77 346 80 011CsA预防GVHD018 277 396 20 0001预处理含照射11 863 679 545 30 335植活失败60 020 97 56 00 001II IVaGVHD27 346 538 527 50 218III IVaGVHD18 232 615 412 00 051 14 CTX ATG ALGRStorbetal BioBlood MarrowTransplant2001 7 39USA n 93 CTX50mg Kg4d H ATG30mg Kg3d 所有患者均植活 4例 4 后续排斥 移植后2 7月 6年生存率 88 15 预处理CTX ATGN Kroger etal AnnHematol 2002 81 627德国 1990 2001年 N 21M F 15 6Meanage 25y 7 43 预处理 CTX50mg Kg 5 2dR ATG30mg Kg 4 3 1d GVHD预防 MTX10mg m2d1 3 6 11CsA3mg Kg 1d 150d taper 180ddiscontinued 植入细胞数 MNC 2 05x108 kg 0 34 7 9 CD34 3 25x106 kg 1 1 9 0 原发植活失败 1例 aGVHD I II 3 15 III 0 cGVHD 3 18 17 limited TRM 3 1植活失败 PBSCT后IVGVHD 1曲霉菌 1曲霉菌 CMV肺炎 EFS 10年86 medianfollow up70months 16 植入细胞数 3x108 Kg BM PB 去T 白膜 移植失败减少 GVHD增加 PBSCT 去T 移植失败增加 GVHD减少 cGVHD减少 17 植入细胞数HJKim etal BMT 2003 31 79 MNC 2 3 1 9 x108 kg CD34 11 2 10 4 x106 kg 植活失败 16 113 14 1 大量输血者植活失败 大剂量干细胞组 5 6 单纯骨髓干细胞 30 3 p 0 031 少量输血者植活失败 单纯骨髓干细胞 13 1 植入CD34 细胞在2 0 6 0 x106 kg范围内与更好活存关 更大数量对存活和排斥影响不大 18 移植后免疫抑制 主要用于GVHD预防 影响移植失败率多数认为MTX加CsA可减少移植失败 19 不同年代患者 供者 移植方法对治疗结果的影响 RArranzetal BMT2002 29 205 西班牙1978 1997 n 176变量BMT年代 p 198081 8586 9091 97患者年龄 平均 18 720 122 724 i0 009供者年龄 平均 17 721 222 625 90 002移植前未治疗11 841 951 247 20 001移植前出血26 716 77 346 80 011CsA预防GVHD018 277 396 20 0001预处理含照射11 863 679 545 30 335植活失败60 020 97 56 00 001II IVaGVHD27 346 538 527 50 218III IVaGVHD18 232 615 412 00 051 20 GVHD aGVHD cGVHD与生存有关 21 aGVHD 移植后6周内 MTX预防 发生率45 左右 预处理含照射 去T移植 aGVHD减少 移植失败增加 CsA优于MTX MTX CsA 发生率减低 严重程度减低 22 不同年代患者 供者 移植方法对治疗结果的影响 RArranzetal BMT2002 29 205 西班牙1978 1997 n 176变量BMT年代 p 198081 8586 9091 97患者年龄 平均 18 720 122 724 i0 009供者年龄 平均 17 721 222 625 90 002移植前未治疗11 841 951 247 20 001移植前出血26 716 77 346 80 011CsA预防GVHD018 277 396 20 0001预处理含照射11 863 679 545 30 335植活失败60 020 97 56 00 001II IVaGVHD27 346 538 527 50 218III IVaGVHD18 232 615 412 00 051 23 aGVHD发生相关因素HJKim etal BMT 2003 31 79 ABO血型相合RR0 1 输入CD34 细胞数RR0 1 4 0 x106 kg 供者年龄 29岁 干细胞来源 骨髓 骨髓 外周血 24 cGVHD 常100天以后 20 50 年龄相关 局部病变预后好 全身病变预后差 死亡率高 影响长期生存及生存质量 晚期死亡最主要原因 治疗效果不理想 25 cGVHD发生相关因素HJKim etal BMT 2003 31 79 供者年龄 输入CD34 细胞数二者边缘相关 26 GVHD发生与年龄相关 儿童 15 20 成人 40 50 27 20 40 60 80 100 age 20y21 40y 40y II IVaGVHD cGVHD 发生率 国际骨髓移植登记处 1991 1997HorowitzMM 2000 年龄与GVHD发生 28 cGVHD发生未获明显控制 西雅图 MGoerner etal BioBlood MarrowTransplant 2002 8 47分析1970 1997年405例SAA和MDSRABMT后cGVHD 总cGVHD发生率 28 1970 76年 20 1977 83年 46 1984 90年 41 1991 97年 22 1977 1990年间输注白膜以防移植失败 29 移植前血制品输注 HLA或非HLA抗体 血小板输注无效 植活失败增加 30 移植前血制品输注1 减量2 照射3 去白 抗体产生50 vs12 4 来源策略 家庭成员血制品有移植指征紧急止血血小板输注无效5 仅输CMV 检测供受者后调整 31 二次移植 原发植活失败 晚期植活失败 32 混合嵌合 单用CTX预处理混合嵌合发生率 54 混合嵌合预示排斥 延长CsA用药时间 33 二次移植deMedeirosCR etal BMT 200128 941 34例患者 9例原发植活失败 PGF 25例后继植活失败 TE 首次移植预处理 单独Cy 27人 Bu Cy 7人 二次移植预处理 单独Cy2人 余均联合 13年生存期 PGF22 TE60 年龄 植入细胞数 移植年代对生存影响无统计学意义 作者认为TE组较好疗效可能与二次移植间隔时间长有关 90天 是否存在不同发病机制 34 移植后治疗 CsA应用时间 血药浓度与后继移植失败 至少9个月后开始缓慢减量 3个月减完 共12月 甚或更长时间 CsA血药浓度 成人250 350ug L儿童150 200ug L 监测嵌和状态 受者细胞超过20 或进行性增多 提示后继排斥 VNTR PCR 35 晚期并发症尤与预处理含照射有关 皮肤病 白内障 间质肺炎 骨关节病变 甲状腺功能减低 生长迟滞 性功能减退 实体瘤 36 BMT治疗的长期副作用 cGVHD是长生存患者致死的主要原因移植后活存 2年死亡的60例患者中38例与cGVHD有关 Socieetal 1999 晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期 1年 有关 无克隆性血液学异常 存活6年以上者 寿命与同性别同年龄正常人群无异 10年恶性肿瘤总发生率3 1 与活动性cGVHD 预处理照射及年龄有关 37 无关供者HLA相合BMTKojimaS etal Blood 2002 100 799 154例 年龄17岁 1 46 DNAHLA精确配型 79例A B DR1完全相合75例至少1个位点不合 除8例外均采用照射预处理照射 ATG 其他 82例 植活失败 11 IIIaGVHD20 cGVHD30 5年生存率 56 多变量分析预后不良因素 晚期移植 3年 年龄 20岁 预处理未含ATG和HLA精确配型A B位点不合 38 无关供者移植 HLA精确配型Deegetal BioBlood MarrowTransplant 1999 5 243 3年生存率36 血清学配型 HLA相合者疗效优于不合者 血清学配型相合者 HLA精确配型30 DRB1不合DRB1相合者 3年生存率56 DRB1不合者 3年生存率15 血清学与精确配型HLA6个位点完全相合者仅50 左右 39 外周血造血干细胞 脐带血造血干细胞及HLA半相合BMT 多为个案报告 经验较少 PBSCT更早植活 cGVHD增多 疗效差 移植排斥 移植后CsA免疫抑制治疗非常重要 脐带血移植 细胞数相对少 用于儿童 a cGVHD较BMT少 不作为首选 IST无效后可考虑选用 40 7异常AA的治疗 AA诊断时 11 存在细胞遗传学异常克隆 常见 8 6 5q 及7号 13号染色体异常 异常克隆一般较小 可暂时性 对IST治疗反应与无异常克隆AA相似 治疗策略同一般AA 7者预后差 易转白 如移植需清髓预处理 每6个月复查 转MDS或克隆增大需考虑早期BMT 41 42 43 44 造血干细胞移植是重症再障的治疗选择 5年生存率高 70 80 甚至 90 重建造血快 完全反应 稳定长生存 克隆性血液学异常发生少 生存质量高 45 不同严重程度和年龄采用BMT与IST治疗患者5年生存率的差别ANCage y x109 L 102030405002420146 20 1191481 70 21493 4 110 3105 1 7 140 461 4 10 160 53 2 7 12 17 正值为BMT生存优势 46 SAA的IST治疗 起效慢 全血少持续时间长 感染 血小板输注无效发生多 总体治疗费用不少 无早期预测疗效方法 治疗反应常不完全 20 40 长生存者血象不完全正常 容易复发 复发率可达36 中位复发时间12月 与减量CsA有关 克隆性血液学异常 IST后7年PNH 13 MDS 15 一次治疗无效率高 常需二次治疗 仍可40 获治疗反应 长生存 5年长生存移植 69 3 5年后生存曲线达平台IST 38 生存曲线无平台 不受供者和年龄限制 47 HLA相合同胞供者BMT治疗SAA英国血液学标准委员会2003 如存在以下情况 则为新诊断AA治疗首选 1SAA或VSAA2年龄 40岁 3有HLA相合同胞供者 40 50岁 IST ATG CsA 失败 有HLA相合同胞供者 一般健康状况较好者 可考虑BMT 预处理 非清髓 强免疫抑制方案CTX50mg kgd 5 2ATG1 5支 10kgd 5 3 移植后免疫抑制治疗 CsA5mg kg d 1 9月 后渐减至12月MTX15mg m2d1 10mg m2d3 6 11 48 选择最适治疗方法 专业选择 经济制约 医患配合 着眼具体 49 再障的治疗选择英国血液学标准委员会2003年龄 30 40y 40y有HLA相合同胞 20y 20 40yIST ATG CsA 3月评价疗效BMTBMT IST有效无效年龄 16yCsA维持至少2ndIST6月 渐减量3月评价疗效有效无效年龄 40y年龄 40y3rdIST 雄激素 G CSF无关供者BMT