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微粉学 micromeritics 2 本章要求 掌握粉体粒径及分布 密度 孔隙率 流动性 吸湿性的表示方法与测定方法掌握散剂中粉碎 过筛和混合的方法与设备熟悉颗粒剂制备的流程了解粉体形态 比表面积 填充性 压缩性的表示方法与测定方法了解散剂的定义 特点和分类了解散剂和颗粒剂的质量检查 微粉学 3 一 固体制剂的相关基础知识 固体制剂占临床所用制剂70 80 散剂是其它固体剂型的基础特点是设备多 操作步骤多 影响因素多 微粉学 4 一 微粉学 micromeritics 研究粉体的基本性质及应用的科学 也称粉体学粉体即无数个固体粒子的集合体一般在1 m 10mm范围小于100 m叫粉 大于100 m叫粒具有流动性 可压性 抗变形性等 第四种物态 微粉学 5 粒径与粒径分布sizeanddistribution 粒径的表示方法几何学径 长径 短径 定向径 同一方向接线 等分 等价径 面积 体积 外接圆 等 微粉学 6 粒径与粒径分布 sizeanddistribution 粒径的表示方法筛分径 细孔通过相当径 上下筛孔的平均值 有效径 stocks径 沉降速度等价径 比表面积径 从比表面积计算 等价径 只能求平均值 不能给出分布平均粒径 平均径 算数 几何 重量 体积 中位径 累积中间值 众数径 频率最高粒子的直径 微粉学 7 粒径与粒径分布 sizeanddistribution 粒度分布的表示方法频率分布 粒径 频率 质量 数量 微粉学 8 粒径与粒径分布 sizeanddistribution 测定粒径的意义粒子的大小决定溶出的快慢 沉降的速度 粒径分布不均匀容易分层 混合不均 含量差异 粒子大小与分布与流动性相关 微粉学 9 粒径与粒径分布 sizeanddistribution 粒径的测定方法测定范围 m光学 电子显微镜 几何学径0 5 0 001 筛分法 几何学径40沉降法 沉降速度等价径0 5 200电感应法 体积等价径1 600激光散射法 体积等价径0 0006 光阻法 体积等价径 低浓度 气体透过 吸咐法 比表面积径1 100 0 03 1 微粉学 10 粒径与粒径分布 sizeanddistribution 微粉学 11 粒子形态 particleshape 球形 立方形 片状 柱状 鳞状 棒状 针状 块状 纤维状等 影响到粒子的混合 粉碎 过筛 沉降等形态表示方法shapeindex 形态指数 degreeofsphericility 球形度 d2 l degreeofcircularity 圆形度 shapefactor 形状系数 体积 v d3 表面积 s d2 比表面积 coefficientofrugosity 皱度系数 微粉学 12 粒子的比表面积 specificsurfacearea 表示方法 体积比表面积 单位体积粉体的表面积 重量比表面积 单位重量粉体的表面积 测定意义 与固体粒子的表面吸附能力关系很大测定方法 气体吸咐法 气体透过法 微粉学 13 粉体的密度与孔隙率 densityandporosity 粉体的密度 w v与可压性 流动性 填充性等有关三种v真容积vt 无任何孔隙的容积 粒子本身容积 粒容积vg 无粒间空隙容积 内孔隙 粒子本身v 堆容积v 颗粒间空隙 内孔隙 粒子本身容积测定方法 分别为氮气置换法 液体 汞 置换法 量筒振动法高压密度 轻质 重质 微粉学 14 粉体的密度与孔隙率 三种密度真密度 truedensity t w vt粒密度 granuledensity g w vg堆密度 bulkdensity b w v粉体的孔隙率 porosity 孔隙容积占粉体总容积的比例 微粉学 15 粉体的密度与孔隙率 三种孔隙率 内 vg vt vg 1 g t 间 v vg v 1 b g 总 v vt v 1 b t与流动性有关 疏松 流动性差 分装准确性差与可压性有关 与填充性有关 微粉学 16 粉体的流动性与填充性 粉体的流动性 flowability 影响因素包括 粒子大小 200 m 形状 含水量 电荷 助流剂等休止角 angleofrepose 粉体自由堆积成的锥形体的斜面与水平面的最大夹角测定方法 休止角越小 流动性越好 一般 30 c很好 一般 40 c可满足生产需要 微粉学 17 粉体的流动性与填充性 休止角测定方法 微粉学 18 粉体的流动性与填充性 流速 flowvelocity 单位时间内从一定孔径中流出的速度测定方法 流速越大 流动性越好 微粉学 19 粉体的流动性与填充性 微粉学 20 粉体的流动性与填充性 压缩度 compressibility 卡氏系数测定方法 c f 0 f 100 c 1 0 f 100 f轻敲密度 0松密度 c越大 可压缩性越好 粉未越松 流动性越差 填充性差20 以下 流动性好 以上变差 40 以上 极差 微粉学 21 粉体的流动性与填充性 粉体的填充性松比容 单位重量粉体的体积 v w堆密度 单位体积粉体的重量 w v孔隙率 孔隙容积占粉体总容积的比例 v vt v孔隙比 孔隙容积占粉体真容积的比例e v vt vt填充率 粉体真容积与堆容积的比g vt v 1 如空隙率占20 填充率就是80 微粉学 22 粉体的可压性 heckel方程 in 1 1 h0 h 1 py p a测定方法 不同压片压力 p 下压缩物的厚度 h 以及最大压片压力下的压缩物厚度 h0 py 屈服压力 yieldpressure 或称屈张压力是粉体塑性大小的指标 py小表示塑性较好 容易压缩成形 微粉学 23 粉体的可压性 抗张强度tensilestrengtht 2p d l 测定方法 取一定量的待测粉末 选用固定直径平冲 在固定压力下压片 测定压缩物的硬度 p 直径 d 和厚度 l 反映粉体受压后变形的趋势 越大变形性越强 压力越大 压得厚度越小 t越大润滑敏感率lubricantsensitivityratio lsrlsr 1 t t0t0表示不含润滑剂时的抗张强度 t表示含润滑剂时的抗张强度 lsr越大 t t0越小 t越小 润滑剂降低抗张强度的能力越强 粉体对此润滑剂的润滑敏感率越高 微粉学 24 固体药物的吸湿 吸湿moistureabsorption hydroscopic定义 固体药物表面吸附水分子的现象原因 空气水蒸气分压 药粉饱和水蒸气分压相反 发生风化1 临界相对湿度 criticalrelativehumidity crh 药物吸湿性急剧增加时所对应的相对湿度水溶性药物有特定的crh 难溶性药物无crh高 药物吸湿性差 微粉学 25 固体药物的吸湿 水溶性药物混合物的吸湿性符合elder假设crhab crha crhb难溶性药物混合物吸湿量有加和性固体的润湿性接触角的测定 微粉学 26 固体制剂的溶出dissolution noyes whitney方程 dc dt ks cs c k d vh可简化 dc dt kscs 微粉学 27 散剂powders 一 散剂的基本概念1 散剂与其它固体制剂的关系 散剂 药物 粉碎 过筛 混合 压片 制粒 辅料 散剂 胶囊剂 颗粒剂 片剂 片剂 颗粒 粉未 溶液 生物膜 血管 崩解 崩解 溶出 溶出 扩散 吸收 28 散剂powders 一 散剂的基本概念2 散剂的定义与分类定义 系是指药物与适宜辅料经粉碎 均匀混合而成的干燥粉末状制剂分类 内服 局部 单方 复方 单剂量 多剂量 浸膏 泡腾 中药散剂等 皮肤用叫撒粉 撒布粉3 对散剂的要求内服散剂应为细粉 局部用散剂应为极细粉散剂应干燥 松散 混合均匀 色泽一致用于深部组织创伤或损伤皮肤的散剂应无菌散剂中可含有或不含辅料 内服散剂的辅料有矫味剂 芳香剂 着色剂等 散剂 29 散剂的基本概念 4 散剂的特点比表面积大 易分散 奏效快制法简单 容易分剂量便于小儿服用散剂不含液体 比较稳定外用时 覆盖面积大对外伤可起到保护 吸收分泌物 促进凝血和愈合的作用剂量大时 不如丸剂 片剂便于服用腐蚀性较强 易挥发 对光 湿 热不稳定的药一般不宜制成散剂 散剂 30 二 散剂的制备 散剂制备流程物料 粉碎 过筛 混合 分剂量 质量检查 包装 成品用于有创伤 溃疡面散剂 应在清洁避菌环境下操作 散剂 31 散剂的制备 1 粉碎 crushing 粉碎的目的粒径减小 比表面增加 提高生物利用度调节药粉流动性 改善混合均匀性 降低药粉对创面的机械刺激性加速药材中有效成分浸出便于进一步制成各种剂型 混悬剂 散剂 片剂 胶囊剂等 粉碎的要求 哪些需要细粉 哪些不需要 散剂 32 散剂的制备 粉碎的原理粉碎过程一般是利用机械力部分破坏物质分子间的内聚力 使药物颗粒变小 表面积增加 即机械能转变成表面能的过程 33 散剂的制备 粉碎的方法单独粉碎 一般药物 氧化性 还原性药物 贵重药物 刺激性药物等混合粉碎 性质及硬度相似者 粘性药物干法粉碎 一般药物 水分 5 脆性增加 湿法粉碎 贵重 毒剧 难溶 质硬药物 高效 无尘 粉细 加液研磨法 水飞法例子 朱砂 炉甘石 滑石低温粉碎适用 常温下发粘 难粉碎物料原理 低温时脆性增加 散剂 34 散剂的制备 微粒结晶法crystallization系将药物的过饱和溶液在急速搅拌下骤然降温 快速结晶制得微粉或转化溶剂而得微粉 所得粒度也可以比较小粉碎器械machinery研钵 球磨机 流能磨 万能粉碎机研钵mortar muller grind材料 瓷 玻璃 玛瑙 金属制造特点 手工操作 实验室多用注意点 加量 1 4体积 杵棒起点和方向 散剂 35 散剂的制备 球磨机 ballmill 构成 不锈钢 瓷圆柱筒 钢球 瓷球原理 电动机带动圆柱筒转动 圆球运动产生撞击 研磨 使药物粉碎特点 结构简单 密封 粉尘少 可用于毒剧 贵重 吸湿性 刺激性 易氧化药 无菌产品 可干法或湿法 散剂 36 散剂的制备 流能磨 fluid energymill 原理 高压气流使颗粒之间 颗粒与室壁之间碰撞 摩擦结构 似空心轮胎 由喷嘴 粉碎室 分级器 送料器待构成特点 温度较低 粉碎与分级同时完成 可得5 m以下均匀的极细粉末 散剂 37 散剂的制备 冲击式粉碎机 impactmill 结构 旋转盘 钢齿 固定盘 钢齿 筛网旋转轴 锤头 筛网原理 剪切 撞击 通过筛网特点 可适用于脆性 韧性物料 应用广泛 散剂 38 散剂的制备 2 筛分 sieving sieve 粉碎后的药物借助筛网将粗粉与细粉进行分离的操作 又称为筛分法筛的种类筛的分等 药筛 按筛孔大小 号 工业筛 按每英寸 25 4mm 所含筛孔数目 目 制法 模压筛 纺织筛筛线 金属 铜 镀锌 不锈钢 尼龙 散剂 39 散剂的制备 粉末的分等标准最粗粉全通过一号筛 10目 通过三号筛不超过20 粗粉全通过二号筛 20目 通过四号筛不超过40 中粉全通过四号筛 65目 通过五号筛不超过60 细粉全通过五号筛 80目 通过六号筛不少于95 最细粉全通过六号筛 100目 通过七号筛不少于95 极细粉全通过八号筛 150目 通过九号筛 200目 不少于95 40 散剂的制备 过筛注意事项 1 不断振动 2 粉末应干燥 3 控制进料量 物料过筛速度 4 防止粉尘飞扬 5 粉碎 过筛联动化 散剂 41 散剂的制备 过筛的器械手摇筛操作 取所需要号数的筛套在接受器上 上面加盖 用手摇动过筛特点 适于小量 毒药 刺激性 质轻药粉 亦用于粒度分布测定 应密闭 避免细粉飞扬电动筛振动筛粉机 偏心轮 悬挂式偏重筛粉机电磁簸动筛粉机 散剂 42 散剂的制备 3 混合 mixing 使药物各组分在散剂中分散均匀 色泽一致 以保证剂量准确 用药安全有效混合方法搅拌混合 翻转混合研磨混合过筛混合混合机理 对流混合 剪切混合 扩散混合影响因素 粉体 设备 操作条件 散剂 43 散剂的制备 混合器械混合筒槽形混合机双螺旋锥形混合机 散剂 44 散剂的制备 混合的一般原则组分的比例量 等量递加法 加液分散法毒剧贵重药倍散10 100 1000倍散 剂量小倍数高 稀释剂和色素影响因素组分的堆密度混合器械的吸附性含液体或结晶水的药物药物的吸湿性颗粒的形状粉末的带电性 抗静电剂 低共熔现象 45 散剂的制备与质检 4 分剂量 分装 subpackage目测法重量法容量法 三 散剂的质量检查 qc 粒度 筛分法 外观均匀度 5cm2 干燥失重 105 c 装量差异 单剂量包装 装量 最低装量 无菌 烧伤等 微生物限度 46 散剂的举例 1 痱子粉 处方 滑石粉677g水杨酸14g氧化锌60g硼酸85g升华硫40g麝香草酚6g薄荷脑6g薄荷油6g樟脑6g淀粉100g 散剂 制法 将薄荷脑 麝香草酚和樟脑研磨形成低共熔物 与薄荷油混匀将水杨酸 硼酸 升华硫 氧化锌 淀粉 滑石粉共置于球磨机中混合粉碎成细粉 过100 120目筛将此细粉置混合筒内 喷入含有薄荷油的上述低共熔物 混匀过筛即得 用途 本品有吸湿 止痒及收敛作用 适用于汗疹 痱子等 47 散剂的举例 硫酸阿托品散 1000 处方 硫酸阿托品1 00g1 胭脂红乳糖0 5g乳糖998 5g 制法 研磨乳糖使研钵内壁饱和后倾出将硫酸阿托品和胭脂红乳糖置于研钵中研磨均匀再按等量递加法逐渐加入所需要的乳糖 充分研匀 待全部色泽均匀即得 用途 胆碱受体阻断药 解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 扩大瞳孔 用于胃肠道 肾 胆绞痛等 注释 1 胭脂红乳糖的制备方法 取胭脂红于研钵中 加90 乙醇10 20ml 搅拌再加入少量的乳糖研磨均匀 至全部乳糖加入并混和均匀于50 60 c干燥 过筛即得 48 散剂的举例 散剂 制霉菌素 抗微生物药物 抗真菌药 49 颗粒剂 granules 一 颗粒剂的定义药物与适宜的辅料制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂粉末状 细粒状称为细粒剂 二 颗粒剂的分类可溶性颗粒剂 混悬性颗粒剂 泡腾颗粒剂 肠溶颗粒剂 缓释颗粒剂 控释颗粒剂 三 颗粒剂的特点飞散性 附着性 聚结性均较小流动性好 有利于分剂量服用方便中药颗粒剂是汤剂 浸膏剂的创新 50 颗粒剂的制备 四 颗粒剂的制备粉碎 过筛 混合 制软材 制粒 干燥 整粒 分级 分剂量 包装制软材 系将药物与辅料等混合后 加入粘合剂溶液或润湿剂进行混合制成软材 制粒 颗粒剂常采用挤出制粒法 干燥 常采用烘箱加热法 真空干燥和流化床干燥等 整粒与分级 分剂量与包装 颗粒剂 51 颗粒剂的质量检查 五 颗粒剂的质量检查粒度 筛分法 干燥失重