阿尔茨海默氏病的药物治疗进展综述.doc

阿尔茨海默氏病的药物治疗进展综述张新卿 闵宝权首都医科大学宣武医院神经内科，北京市脑老化重点实验室 100053 前言 阿尔茨海默氏病是一种以记忆力减退为主要表现伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。1907年由阿尔茨海默首先描述。其病理学变化主要表现为老年斑及神经纤维缠结的形成。由于其病因及发病机制不清，目前尚缺乏肯定有效的治疗手段。70年代，研究主要集中在乙酰胆碱与阿尔茨海默氏病的关系；80年代，主要是研究胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默氏病的影响；90年代，研究不仅有乙酰胆碱受体激动剂，还包括了雌激素、消炎镇痛药、影响自由基代谢的药物及抑制淀粉样蛋白沉积的药物。有的研究结果仅限于动物试验；有的药物虽然临床试验有效，但半衰期短，不良反应明显，不宜临床应用；有的缺乏大样本的多中心的临床试验，结论不肯定。故目前阿尔茨海默氏病的临床治疗仍然是一个待攻破的世界性难题。 目前对于阿尔茨海默氏病的药物治疗，主要包括下列几类（暂仅列出主要药名）：1 改善胆碱能神经传递 理论基础：基于阿尔茨海默氏病的胆硷能缺乏学说。近30年的研究表明：阿尔茨海默氏病胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因。这种胆碱能理论已由组织学研究证实。动物实验也表示抗胆碱药物能导致学习和行为能力下降。因此，很多治疗措施在于增加乙酰胆硷的浓度，如：乙酰胆硷前体、胆硷酯酶抑制剂、乙酰胆硷受体激动剂、乙酰胆硷释放调节剂等。用于替代性药物进行试验性治疗的尚有：胆碱、卵磷脂、槟他克林（9氨基四羟丫啶，tacrine)是第一个获美国fda核准治疗阿尔茨海默氏病的药物，是一种口服可逆性胆碱酯酶抑制剂，可以通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱的降解而提高脑皮质内乙酰胆碱的水平。临床试验表明对于轻中度的阿尔茨海默氏病大剂量时可以明显改善认知能力。他克林最常见的副作用是肝功能异常及消化道症状。donapezil是第一个获准在英国使用的药物，在美国继他克林之后已获fda批准。e2020、石杉碱甲、美曲膦脂、等正在进行深入的临床试验。其他还有正庚斯的明、苯羟基丙氨酸、synapton等。 2促代谢药物 这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某一个特定的神经介质系统。吡拉西坦(脑复康）是这类药中研究最多的药物。70年代所做的动物实验表明，此药对于学习和记忆功能有积极作用，使用pet扫描也证实使用此药时葡萄糖代谢有改善。同类产品还有奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦、及普拉西坦。 3激素类 近年来，研究较多的是雌激素。研究发现，使用雌激素的妇女的阿尔茨海默氏病的发病率明显低于未使用雌激素的妇女的发病率，使用雌激素的老年妇女患阿尔茨海默氏病的危险性明显低于那些没有服用过雌激素的妇女，因而采用雌激素替代治疗来延缓和预防老年女性的阿尔茨海默氏病是很有希望的 4消炎镇痛药物 国外的研究结果表明使用抗炎药物与阿尔茨海默氏病的发病之间有明显的负相关；流行病学的研究提示经常服用阿斯匹林或消炎镇痛药物的老人患阿尔茨海默氏病和认知障碍的危险性明显降低，这使消炎镇痛药物在临床上的使用成为可能。5影响自由基代谢的药物 维生素e和丙炔苯丙胺均为抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用。美国国立卫生研究院对病人应用丙炔苯丙胺的一篇报告，表明对阿尔茨海默氏病有阳性效果。在与他克林的联合应用研究中，显示他克林的疗效在加入丙炔苯丙胺以后增强。其它的自由基清除剂还有：去铁敏、退黑素、艾地苯醌, 甲磺酸替拉扎特等。 本文来自 治痴呆网 6阻止淀粉样蛋白合成和沉积的药物 淀粉样蛋白(a)是一个由4043个氨基酸组成的多肽, a由其前体蛋白（app），一种广泛存在于各种组织的膜糖蛋白裂解而成。a主要有两种存在状态，其可溶性的成分存在于各种体液（包括脑脊液）中，在脑组织中其不可溶的成分沉积在神经细胞外，是形成淀粉样斑块的主要组分。在阿尔茨海默氏病病人的脑组织中，有大量的淀粉样蛋白沉积，对细胞膜、突触及轴索产生损害作用，在阿尔茨海默氏病的发病机制中起着重要的作用。因此，阻止淀粉样蛋白的合成和沉积的药物在阿尔茨海默氏病的治疗中是很有潜力的，如j姜黄素、维生素e。动物实验表明维生素e可以改善alzheimer病模型大鼠的学习记忆，其作用机制可能是通过抑制和清除海马结构ca1区-淀粉样蛋白的沉积来实现的，作用效果随治疗时间的延长而更加明显。合成肽链a，尤其是含40个氨基酸的a140，在体外培养时可形成褶叠结构，进而沉淀形成a纤维丝。促使a聚集沉淀的因素可能有自由基增加，ph值下降，铝、锌浓度增加等。soto等设计一个含11个氨基酸的抗褶叠肽链（anti-sheet peptide, ia11）, 能与a高亲和性地结合，降低a的疏水性。体外培养和动物实验证实ia11能有效阻止a形成褶叠，因此能明显抑制淀粉样蛋白的沉积。其他能阻止a沉积的物质包括刚果红、烟碱、6烷基甲基溴化哌啶、氨苯乙酸汞、integrin和transthyretin。上述物质阻止a沉积尚处于动物实验阶段，但这些基础性研究已成为药物开发的目标。 7钙离子拮抗剂动物实验表明钙离子拮抗剂维拉帕咪可以改善阿尔茨海默氏病模型动物的行为障碍。有不少研究报道钙离子拮抗剂还可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平，氟桂嗪等。 8nmda受体拮抗剂 易倍申是一种具有中度亲和性、非竞争性的n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。该药自2002年上市以来,先后被美国、欧洲及亚洲的60多个国 家批准用于治疗中、重度老年痴呆。易倍申主要通过拮抗谷氨酸兴奋性病理毒性以显著改善ad患者的总体病情、日常行为能力、认知和行为症状;对中、重度ad 患者有确切的疗效;长期治