science年度十大科学突破.doc

science十大科学进展(这个排名分先后，最起码第一是最厉害的；含英文段落练手）20161.清除衰老细胞保持年轻但是今年，梅奥诊所的研究人员证实清除衰老细胞可以延迟肿瘤形成，维持组织和器官的功能，延长寿命，且没有观察到任何的不良影响。梅奥诊所的研究人员利用了一种转基因使得药物能够诱导除去正常小鼠体内的衰老细胞。当给予一种叫做AP20187的化合物时，除去衰老细胞延迟了肿瘤形成，抑制了多个器官发生年龄相关的退化。治疗小鼠的平均寿命延长17-35%。它们还显示出更健康的外表，脂肪、肌肉及肾脏组织中的炎症量减少。梅奥诊所研究人员多年来一直致力于衰老细胞清除的研究，2011年的Science十大科学突破中也有它。2.人工设计蛋白质蛋白质是我们生命的支柱，它们能加快关键的化学反应，让肌肉使出力，帮助细胞进行沟通，防御入侵者。为此科学家们一直都希望能创建出自己设计的蛋白。今年研究组设计并合成了一个可自组装的25纳米的二十面体壳蛋白笼子，并且研究制成了兆道尔顿规模、双组分的二十面体蛋白复合物。设计新蛋白要求科学家能准确预测蛋白质的三维结构，而这是一个老大难问题。由于氨基酸的性质各异，在预测时发生的一些微小误差，都会极大影响最终结果。为了增加预测的准确度，科学家们发明了一种同源比较法，即基于结构已知的蛋白，对结构未知，但序列接近的蛋白质进行结构预测。这种方法虽有效，但也很快遇到了短板：目前已知的蛋白数量太少，不足自然界中蛋白数量的千分之一。这让能用于比较的“模板”数量严重不足。为此Baker等人创造了一个叫做Rosetta的预测工具，利用局部的氨基酸性质，分析蛋白片段。经过多次改良，这一研究组目前已经成功预测了900多个蛋白结构。而且更重要的是，研究人员设计了一种能够结合特殊凝血素的蛋白，结果在临床前实验中证明人工合成的新蛋白能够发挥作用。相关论文：Designofahyperstable60-subunitproteinicosahedron,Accuratedesignofmegadalton-scaletwo-componenticosahedralproteincomplexes3.人造卵母细胞 今年的“试管婴儿”有了新的含义：科学家们第一次从实验室重编程小鼠胚胎干细胞（(ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）中培育出了功能完整的卵母细胞。这不仅实现了科学家们长期以来的愿景，而且也为利用各种类型细胞培养卵细胞提供了新方法，但同时也引发了对设计婴儿的担忧。2011年日本京都大学研究团队成功地利用小鼠干细胞生成了功能性的精子。其后一年，同样是京都大学研究团队在Science上发表论文，宣布其成功从小鼠的iPS细胞中培育出卵子，并使其体外受精后产下健康后代。但这个方法仍然要求是未成熟的卵细胞植入到活体小鼠中进行发育。而今年的研究人员实现了完全从实验室中获得卵细胞。他们从任何一种干细胞类型开始，首先通过诱导几个基因生成PGC样细胞（PGC-like），然后将其与雌性性腺体细胞混合，创造出了体外“重组卵巢”。这些细胞会逐渐失去PGC标志表达，开始表达卵母细胞标记。在培养基中生长了三周后，研究人员观察到了减数分裂前期的初级卵母细胞，这一阶段的一个关键要素在于添加一种雌激素抑制剂，令早期阶段的卵母细胞体外形成卵巢卵泡。研究人员再在培养基中加入促卵泡素和另外两种因子，这样细胞会分离出毛囊样结构，卵母细胞继续生长11天，组装出全尺寸生发泡卵母细胞。在第三阶段，成熟培养基中培养了一天的生发泡卵母细胞就会成为减数分裂-捕获卵母细胞。 相关论文：Reconstitutioninvitrooftheentirecycleofthemousefemalegermline4. 纳米测序突破性成果 基因组测序可能即将成为生物学研究中一个无处不在的工具手段，今年的多篇技术研究成果，比如纳米孔测序设备，为这一目前在生物学研究中已经占据重要地位的实验方法再加一把火。纳米孔测序的基础理念已经有十几年历史了，其技术原理是让单链DNA碱基逐个穿过纳米蛋白孔，检测不同碱基组合穿过时的电流变化来进行测序。2012年，OxfordNanopore公司发布了自己的纳米孔测序系统MinION。自此，纳米孔测序真正实现了商业化。今年MinION不仅在非洲埃博拉患者诊断方面大显身手，而且还登上了国际空间站，宇航员用它在太空对老鼠、病毒和细菌的DNA样本进行了测序，探讨失重状态下是否可以进行DNA测序。技术方面，今年NatureMethods发表了一种可高度选择性进行DNA测序的技术，这种技术被称为“ReadUntil”，与实时的纳米孔测序联合使用，使得用户能够分析靶标DNA链。这一技术是通过运用动态时间规整而发展的，以将短的querycurrenttraces与参考序列匹配，从而展示了小基因组特定区域的选择性，来自一组靶标的单个扩增子，或一个集合中扩增产物的正常化。此外，PacBio的测序系统也在罕见病测序诊断方面大放异彩：BioRxiv上公布了一项研究成果指出Carney综合征患者在进行第二代全基因组测序后没有检测出任何可以解释患者临床表征的遗传变异，而在利用PacBioSequel系统上进行测序后发现了缺失突变，精确检测出缺失断裂点。20151. CRISPR基因编辑技术这是继2013年CRISPR技术荣登Science十大科学突破榜单后的第二次上榜，也是首个后来居上的科学突破，之所以CRISPR技术如此受热捧，这与今年该领域取得的多项突破密切相关，这些突破包括：CRISPR精确广泛遗传改变今年10月，哈佛大学等处的研究人员在猪细胞中应用CRISPR编辑方法破坏了猪基因组62个位点的潜在有害DNA序列。这是有可能是迄今为止通过CRISPR实现精确、广泛遗传改变最极端的例子。它也为人们带了希望：这一技术最终可让猪器官适合于人体。这些潜在有害DNA序列是指猪内源性逆转录病毒(PERV)，PERV在培养皿中可从猪细胞移动至人类细胞，及感染移植到免疫系统薄弱小鼠体内的人类细胞。研究人员设计gRNA靶向了猪肾细胞DNA中62个PERV序列共有的一个基因。在一小部分细胞中，CRISPR系统除去了每一个靶基因是迄今为止通过单次CRISPR达到的最大数量基因改变。“基因驱动”灭蚊可不可取？所谓的基因驱动技术则是一个能够快速将特定性状扩散到群体中去的系统这里的快速是相对于经典孟德尔遗传而言。这种技术目前主要以CRISPR为基础，具有非常广阔的前景，如根除疟疾、登革热等蚊媒疾病，恢复害虫对杀虫剂的敏感性，消灭或控制入侵物种等等。然而也有不少人担心，这样的基因修饰会“找到出路”逃出设计好的体系，为生态系统带来难以估量的危害。为此美国国家科学院、工程院和医学院（NAS）组织了一个委员会评估这一技术。首次编辑人类胚胎DNA中山大学的一组研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，将CRISPR/Cas9酶复合物注入胚胎中，这会在特异的位点结合并拼接DNA，用于改造了导致一种潜在致命血液疾病-地中海贫血的基因。研究人员说，他们的研究结果表明将这种方法应用于医学用途存在一些重大的障碍。不少科学家认为这是第一次报告将CRISPR/Cas9应用于人类植入前胚胎，就其本身而论这项研究是一个里程碑及引人警戒的故事。对于那些认为已做好准备测试这一技术来清除致病基因的医生而言，这一研究应该是向他们发出的一个严正警告除了这些成果，今年以来CRISPR技术实现了系统不断更新改善，可以实现更简单、更精确的基因组工程操作，Science杂志执行新闻编辑JohnTravis表示，“夸张点说，科学家们如果想要什么，CRISPR就能帮他们实现”。2.埃博拉病毒疫苗当2013年12月埃博拉在西非暴发并引发该病有史以来最大规模疫情时，并没有已被证实在人群中安全有效的疫苗或药物。今年由世界卫生组织以及多所科研院校成员组成的联合研究团队在几内亚实施了一次大规模的埃博拉病毒疫苗临床试验，试验结果非常理想，给人们控制这一严重传染病带来了一线曙光。研究人员这次实验的疫苗是通过基因工程技术，将埃博拉病毒表面的一种主要糖蛋白的基因转移到了另一种对人体相对无害的病毒疱疹性口腔炎病毒（VSV）中所制成的。重组后的病毒便能够激发人体的免疫反应，起到免疫的作用。3.酵母工程生产阿片类药物今年来自美国的生物学家对酵母进行了基因工程改造，将糖转化为了阿片类止痛药。这一合成生物学的壮举将有利于生产更多的药物，或者从黑暗面来说，自产吗啡和海洛因毒品。斯坦福大学的工程师们重新设定了面包酵母的遗传机制，这样，这些快速生长的细胞可在三到五天的时间内，把糖转换成氢可酮。其中的关键是（R）-reticuline，这个分子可使植物生产出减轻疼痛的分子。2014年1.年轻血液助推返老还童美国的两项研究在小鼠中证实通过将年轻小鼠的血液或一种叫做GDF11的蛋白因子注射到老年小鼠体内，可以改善衰老小鼠的大脑和骨骼肌功能。研究人员指出，相比老年小鼠，GDF11在年轻小鼠中的自然浓度要高的多，提高老年小鼠GDF11的水平改善了迄今为止研究的小鼠每个器官系统的功能。专家称，他们期望在3-5年内推动GDF11进入人类临床试验。不出问题的话，GDF11或是由此开发的一种药物有可能会在阿尔茨海默氏症中发挥价值。2.治愈糖尿病的细胞今年，两个研究小组开创了两种不同的方法在实验室中生成了类似细胞的细胞。10月，哈佛干细胞研究所联合主任DougMelton领导下的干细胞研究人员宣布他们以人类胚胎干细胞作为起点，第一次生成了满足细胞移植和医药用途所需的、大量的生成胰岛素的细胞，它们在大多数方面都与功能正常的细胞相当。当前他们正在一些包括非人类灵长类动物在内的动物模型中，对这些干细胞衍生的细胞进行试验。紧接着在11月，哈佛大学干细胞和再生生物学系副教授QiaoZhou与Melton合作，采用一组基因在活体糖尿病成年小鼠中将胰腺外分泌细胞转变为了生成胰岛素的细胞，其似乎治愈了大约三分之一罹患这种代谢疾病的小鼠，改善了其他大多数小鼠的胰岛素生成。这些成果朝着寻找到真正有效的糖尿病疗法迈进了一大步。3.扩充生命遗传字母科学家们构建出了一种细菌，其遗传物质中加入了自然中不存在的DNA碱基对。只要供给分子构件，这一独特细菌的细胞可以几乎正常地复制这些非天然的DNA碱基。自然界最基本的碱基对只有两种：腺嘌呤胸腺嘧啶（AT）和胞嘧啶鸟嘌呤（CG）。但在这项研究中研究人员构建出了一种自然界不存在的生物体，它稳定包含一种代号为“XY”的人工碱基对。这一成果向利用合成技术“订制”特定生物组织迈进了重要一步。20131.癌症免疫疗法！癌症研究界在2013年经历了一个巨变，从癌症免疫疗法的临床试验出现了令人鼓舞的结果，在癌症的免疫疗法中治疗的标靶是身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。这种新的治疗会促使T细胞和其它免疫细胞来对抗肿瘤而科学杂志的编辑们认为这些做法正在展现足够的前景而让其能登上本年度最重要的科学突破的榜首。当今在癌症免疫疗法中的许多进展可以追溯到1980年代末，当时法国研究人员发现了在T细胞上的一种叫做CTLA-4的受体。James Allison发现了这种受体会阻止T细胞全力攻击入侵者。到了1990年代中期，Allison证明，在小鼠中阻断CTLA-4可在小鼠中解除T细胞对肿瘤细胞进行攻击的束缚，从而使肿瘤细胞大幅萎缩。与此同时，日本的研究人员发现了另外一个在T细胞上的被称作PD-1的“闸门”。涉及该受体的临床试验是在2006年开始的，在一小部分患者中得到的初步结果看来是有前景的。另外受到关注的领域涉及改良T细胞基因而让这些细胞能以肿瘤为标靶。在2011年，这一被称作嵌合抗原疗法或CAR疗法的策略让癌症研究领域兴奋不已，它现在已经是无数临床试验，尤其是血癌临床试验的对象。2.CRISPR这种基因编辑技术是在细菌中被发现的，但研究人员现在将其作为一种外科手术刀而指向了个体基因。其普及性在今年出现飙升，因为有超过12个研究团队用它来操控多个植物、动物及人类细胞的基因组。3. 结构生物学指导疫苗设计今年，研究人员利用某种抗体的结构来设计一种儿童期病毒的免疫原这是疫苗中的主要成分；该病毒每年会导致数百万人住院。这是第一次由结构生物学得来的如此强有力的对抗疾病的工具。20121.丹尼索瓦人基因组一种将特定分子绑定在DNA（脱氧核糖核酸）单链上的新技术帮助研究人员仅用一块远古人的小指骨碎片，就完成丹尼索瓦人完整的基因组测序。该基因组序列让研究人员能够将丹尼索瓦人这是与尼安德特人密切相关的古老人类与现代人进行比较。研究显示，该指骨属于生活在7.4万年至8.2万年之间的一个眼睛、毛发和皮肤均为棕色的女孩，她死于西伯利亚。2.让干细胞形成卵子日本研究人员证实，小鼠的胚胎干细胞可被诱导成为具有生育能力的卵细胞。在研究中，他们让实验室中受精的细胞在代孕母体发育并产下小鼠幼仔。这种方法要求发育中的卵子在雌性小鼠体内存留一段时间。虽然这没有达到科学家追求的完全在实验室中得到卵细胞的终极目标，但是它为研究基因和其他影响生育力和卵细胞发育的因素提供了强有力的工具。3.X射线激光解开蛋白质的结构研究人员用一种比传统的同步加速辐射源亮10亿倍的X射线激光确认了布氏锥虫所需的一种酶的结钩，这种寄生虫是引起非洲昏睡病的原因。新的研究进展证明了X射线激光解密蛋白质的潜力，而这是传统的X射线源所无法做到的。4.基因组的精密工程通常，人们无法确定对高级生物的DNA进行修改和删除的最终结果。然而，在2012年，名为“转录激活子样效应因子核酸酶”（TALENs）的工具赋予研究人员改变或关闭斑马鱼、蟾蜍、牲畜及其他动物甚至病人的细胞中特定基因的能力。这种技术以及其他新兴的技术与已有的基因靶向技术一样廉价和有效，同时它能让研究人员在健康人和病人中确认基因及变异的特定作用。4. ENCODE项目今年，超过30篇文章报道的一项长达10年的研究显示，人类基因组比研究人员曾经认为的更具“功能”。尽管只有2%的基因组会为实际蛋白编码，但“DNA元素百科全书”（ENCODE）研究项目表明，基因组的大约80%是有活性的，可帮助开启或关闭基因。这些新的细节有望帮助研究人员理解基因受到控制的途径，以及澄清某些疾病的遗传学风险因子。20111.HPTN 052的艾滋病病毒(HIV)临床研究进展这项研究显示，如果HIV携带者服用抗逆转录病毒药物(ARVs)，那么其将HIV传染给自己伴侣的几率将减少96%。该研究结果结束了长期以来人们存在的关于抗逆转录病毒药物是否同时具有治疗艾滋病患者和减少HIV传播双重功效的争论。现在，研究人员认同，很显然，抗逆转录病毒药物在应对HIV时，既能治疗又具有预防作用。乔恩科恩说：“要将这一临床试验的证据应用于人群存在着巨大的障碍。大约52%的现在就立刻需要ARVs以保持其健康的人无法获得这些药物，而该人群有760万人。更何况，还有人们试图增大治疗规模的各种障碍，这些障碍与基础设施的关系要比与药品购买价格的关系更大。”即使这样，某些研究人员还是将HPTN 052看作是会“改变游戏规则”的因素，因为它在降低HIV传播率上有着近100%(约96%)的功效，而且事实上，它已经使许多临床医生和决策者立刻行动起来。鉴于所有这些原因，科学杂志以2011年度的最大科学突破来重点推介HPTN 052研究。2. 具有前途的疟疾疫苗对名为RTS，S（两种蛋白，RTS是恶性疟疾株表面抗原成分，S是乙肝病毒表面抗原成分）的疟疾疫苗进行的临床试验的早期结果显示，人们仍有望开发出抗疟疾的疫苗。7个非洲国家中共有超过15000名的儿童参加了正在进行的临床试验。3. 清除衰老细胞在实验鼠身上完成的实验显示，清除衰老细胞(或者说是那些停止分裂的细胞)能够推迟与老龄相关症状(如白内障和肌无力)的出现。清除了衰老细胞的实验鼠同参照组的实验鼠相比，它们的寿命并没有延长，但是它们却活得更好。研究人员希望通过清除人体衰老细胞，能让人们的黄金年代更长。20101. 合成生物学构建基因组在生物学和生物技术的一个决定性时刻，研究人员构建了一个合成的基因组，并用它转变了一种细菌的身份特性。该基因组取代了该细菌的DNA，使其生产出一组新的蛋白质这一成就促使国会对合成生物学召开了一个听证会。研究人员预计，将来，定制的合成基因组可用来产生生物燃料、医药品或其它有用的化学制品。Build Your Own GenomeA technical tour de force grabbed headlines around the world for synthetic biology this year. In what was hailed as a defining moment for biology and for biotechnology, researchers at the J. Craig Venter Institute (JCVI) in Rockville, Maryland, and San Diego, California, built a synthetic genome and inserted it into a bacterium in place of the organisms original DNA. The new genome caused the bacterium to produce a new set of proteins.The synthetic genome was an almost identical copy of a natural genome, but ultimately, researchers envision synthetic genomes custom-designed to produce biofuels, pharmaceuticals, or other useful chemicals. Also this year, researchers at Harvard University improved their high-throughput method of modifying existing genomes for such purposes, and other synthetic biologists showed that RNA-based “switches” can get cells to behave differently in response to certain signals.J. Craig Venter and his team built its $40 million genome from smaller pieces of store-bought DNA. First they stitched the synthetic DNA together in stages in yeast; then they transplanted it into a bacterium, where it replaced the native genome.Although not truly “artificial life,” as some media declared, this success prompted a congressional hearing and a review by a presidential commission on the ethics of synthetic biology.Its far from the only synthetic biology game in town, however. In 2009, Harvards George Church introduced a technique called multiplex genome engineering, which adds multiple strands of DNA to bacteria every couple of hours, rapidly generating genetically engineered organisms with extensively revamped genomes. This year, his team came up with a cheaper way to produce the DNA strands used to modify the genome, in hopes of making this approach cost-effective for industrial use.Teams led by Caltechs Niles Pierce, Stanford Universitys Christina Smolke, and Boston Universitys James Collins have come up with ways to change a cells behavior by modifying its regulatory pathways. In some cases, they add specially designed RNA molecules that can sense molecules in the cell associated with, say, cancer or inflammation. Once that happens, they cause the cell to produce a protein that may sensitize the cell to drugs or cause it to undergo programmed cell death. Another team made a riboswitch that caused bacteria to seek out and destroy the herbicide atrazine. Such devices are much closer than synthetic and modified genomes to having practical applications.2. 下一世代的基因组学更快更廉价的测序技术使人们能够对远古和现代的DNA进行非常大规模的研究。例如，1千个基因组计划已经发现了令我们人类独一无二的基因组变异而其它正在进行中的计划一定还会披露更多的基因组功能。Next-Generation GenomicsGenomics researchers savored the fruits of massively parallel sequencing in 2010. Cheaper, faster “next generation” machines have taken hold over the past 5 years; this year they yielded important results from several large projects.One ambitious effort, the 1000 Genomes Project, seeks to find all single-base differencesor single-nucleotide polymorphisms (SNPs)present in at least 1% of humans. It completed three pilot studies this year, which together identified 15 million SNPsincluding 8.5 million novel ones. The information will help scientists track down mutations that cause diseases.Researchers also finished cataloging all the functional elements in the genomes of the fruit fly Drosophila melanogaster and the nematode Caenorhabditis elegans; the results are expected to be published by years end. In human DNA, the complete genome sequences of two Africans from hunter-gatherer tribes, the oldest known lineages of modern humans, confirmed the extensive genetic diversity within those groups. Researchers also produced a draft of the Neandertal genome (see p. 1605) and deciphered the genome from 4000-year-old hair preserved in Greenlands permafrost.The cornucopia of results also included surveys of all the transcribed DNAthe so-called transcriptomeand of protein-DNA interactions, as well as assessments of gene expression and the identification of rare disease genes.3. RNA的重新编程重新编程细胞即将细胞的发育时钟回拨，使其表现如胚胎中的非特异性的“干细胞”已经成为一种研究疾病和发育的标准实验室技术。今年，研究人员找到了一种用合成RNA来做这一工作的方法。与以往的方法相比，这种新的技术的速度要快2倍，功效要高100倍，并在治疗应用上可能更为安全。Souped-Up Cellular ReprogrammingChanging a cells fate by adding extra copies of a few genes has become routine in labs around the world. The technique, known as cellular reprogramming, allows scientists to turn back a cells developmental clock, making adult cells behave like embryonic stem cells (see“Insights of the Decade,” p. 1612). The resulting induced pluripotent stem cells (iPSCs) are helping scientists to study a variety of diseases and may someday help to treat patients by supplying them with genetically matched replacement cells.This year, scientists found a way to make reprogramming even easier using synthetic RNA molecules. The synthetic RNAs are designed to elude the cells antiviral defenses, which usually attack foreign RNA. The technique is twice as fast and 100 times as efficient as standard techniques. And because the RNA quickly breaks down, the reprogrammed cells are genetically identical to the source cells, making them potentially safer for use in therapies.Early evidence suggests that the RNA approach reprograms the cell more thoroughly than other methods do, yielding a closer match to embryonic stem cells. The method can also prompt cells to become nonembryonic cell types. By inserting synthetic RNA into a cell that codes for a key gene in muscle tissue, for example, the researchers could turn both fibroblasts and iPSCs into muscle cells.4.外显子组测序/罕见疾病基因通过只对某一基因组中的外显子（或者说是那个极小的实际编码蛋白质的基因组部分）进行测序，研究罕见遗传性疾病的研究人员能够发现造成至少12种疾病的特别的基因突变；这些遗传性疾病是由某个单独的有缺陷的基因引起的。Homing In on Errant GenesScientists who study rare genetic disorders hit on a powerful strategy for finding the culprit DNA t