慢性淋巴细胞白血病ppt课件.pptx

慢性淋巴细胞白血病 1 CLL概述 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病 其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚 使血液和骨髓中淋巴细胞增多 进而引起淋巴结 肝 脾肿大 并可累及其他组织器官 CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式 所谓的T CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病 T PLL 2 CLL流行病学 CLL是西方国家最常见的白血病之一 约占美国所有白血病的30 男性发病率高于女性 男女比例约为1 7 1 美国每年男女发病率分别为每十万人6 75和3 65 欧洲分别为5 87和4 01 CLL多发于老年人 中位诊断年龄为70岁 发病率随年龄增长快速上升 3 慢性淋巴细胞白血病 CLL诊断 CLL预后 CLL治疗 4 诊断标准 外周血B淋巴细胞 5 109 L 且 3个月 或者B淋巴细胞 5 109 L 但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少 血涂片中的白血病细胞特征表现为小的 成熟淋巴细胞 细胞质少 核致密 核仁不明显 染色质部分聚集 外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞 55 血液细胞学 典型的免疫表型 CD5 CD23 CD43 CD10 CD19 CD20弱阳性 膜表面免疫球蛋白 sIg 弱阳性 细胞周期蛋白D1 CCND1 某些病例可能是sIg强阳性 CD23 或弱阳性 CD20强阳性 免疫表型 5 诊断标准 CLL积分系统 CLL 3 5分 非CLLB LPD 0 2分 CLL典型免疫表型 sIgM IgD CD5 CD19 CD20 weak CD22 weak CD79a CD23 CD43 CD11c weak CD10 CCND1 FMC7 CD79b 6 诊断标准 CLL相关检查 基本项目 体检 注意带有淋巴结的区域 包括韦氏环 肝脾大小体能状态B症状 盗汗 发热 体重减轻CBC 白细胞分类 血小板计数生化常规乙型肝炎相关检测 如拟用CD20单克隆抗体 超声心动图 如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案 育龄妇女行妊娠试验 如拟行化疗 有助于诊断的检查 免疫球蛋白定量网织红细胞计数 结合珠蛋白测定 直接Coombs试验应当在开始治疗前行胸 腹 盆腔CT 特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时 2 微球蛋白LDH尿酸初始治疗时骨髓活检 穿刺涂片 讨论生育问题和精子储存PET扫描可协助引导淋巴结活检 怀疑出现Richter转化对CLL无用 7 诊断标准 CLL分期系统 Rai分期系统 Binet分期系统2 8 有助于确定预后和 或治疗决策的检查 1 FISH或细胞遗传学检测 12 del 11q del 13q del 17p 2 分子学分析检测 IGHV突变情况3 流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达4 TP53基因测序 9 CLL的预后因素 免疫球蛋白可变区 IGHV 基因突变以及流式细胞术检测的指标 细胞遗传学 FISH 10 新的预后因素IgVH突变状态IgVH替代标志 CD38 ZAP 70 11 IgVH与预后 Kaplan MeiersurvivalcurvecomparingCLLpatientswithmutatedandunmutatedVHgenes 中位 117 293月 P 0 001Blood 1999 94 6 1848 1854 12 细胞遗传学与预后 NEJMed2000 343 1910 6 13 CD38与预后 左图 CD38表达与IgVH突变状态相关 以30 为界 IgVH突变IgVH未突变上图 二者均有预后意义Blood 1999 94 6 1840 1847 14 ZAP70与预后 NEnglJMed2003 348 1764 75 15 最新预后因素 最近二代测序 如全基因组测序 全外显子测序 的广泛开展 不断发现新的预后相关的突变 NOTCH1 BIRC3 SF3B1及MYD88 2013年Rossi等结合细胞遗传学及分子突变将1274例患者分为4个预后组 1 高危组 p53和 或BIRC3基因异常 缺失或突变 10年OS29 2 NOTCH1和 或SF3B1基因突变和 或11q 10年OS37 3 低危组 12或正常 10年OS57 4 极低危组 单纯13q 10年OS69 3 与匹配的正常人群无差异 基因突变联合FISH较单纯FISH能更精确的预后分层 16 慢性淋巴细胞白血病的诊断 形态学 免疫表型 CD19 CD20 HLA DR CD5 CD23 DimmonoclonalsIg CD22 FMC 7 并发症 感染 自身免疫性疾病 转化 骨髓骨髓活检检测浸润模式具有预后价值细胞遗传学 FISH13q 12 11q 17p 淋巴细胞增多实验室特征 临床特征 淋巴结肿大 肝脾肿大 17 符合下述任何一项即开始治疗 治疗指征 进行性骨髓衰竭巨脾 左肋缘下 6cm 巨块型淋巴结肿大 10cm 进行性淋巴细胞增多淋巴细胞数 200 109 L 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少明显的疾病相关症状 乏力 严重 出汗体重下降非感染性发热患者意愿临床试验 不符合治疗指征的患者 每2 6个月随访 随访内容包括血常规 临床症状 肝脾淋巴结肿大等 18 药物治疗分类 19 氟达拉滨vs烷化剂治疗CLL的 期临床试验 氟达拉滨 F 20 FCvcF治疗CLL的 期临床试验 治疗方案 病例数CR PR PFS OS 德国CLL研究组英国LRFCLL4试验美国InterGroup 试验E2997 FludFCFludFCFludFC 164164181182137141 72415384 823 4 7670655754 650 4 中位20月中位48月5年10 5年36 中位19 2月中位31 6月 3年80 7 3年80 3 5年59 5年54 2年80 2年79 氟达拉滨 环磷酰胺 FC 21 FCvsF在非高危CLL未改善OS GCLLSGCLL4 FCmedianOSn r FmedianOS84 6MonthsP 0 02 NR 84 6月 22 PFS FR F FR OSF FR CALGB9712 vsF CALGB9011 ByrdJC etal Blood 2005 105 49 ORR CR PR FRF R 90 77 47 28 43 49 氟达拉滨 美罗华 FR 23 59 54 77 F 77F Pred 113 FC 107FM 33 FCR 300 FvsFC MvsFCR方案与生存 OS MDAndersonCancerCenter TamCS etal Blood 2008 112 975 氟达拉滨 环磷酰胺 美罗华 FCR OR95 CR72 24 Patients 12 MabThera FC 45 60 40 20 100 50 FC p 0 01 230 CR PRCRu CRi nPR 9 与单用FC比较 美罗华500mg m2 FC使 率加倍ORR 93 n 408 ORR 85 n 409 8040 HallekM etal Blood2008 112 Abstract325 CRu unconfirmedCR CRi CRwithincompletebonemarrowrecovery nPR nodularpartialremission 25 与单用FC比较 美罗华500mg m2 FC显著改善OS 随机化3年后OS率 FCR 87 2 FC 82 5 n 817 HR0 664 p 0 012 26 治疗 27 初治CLL患者的一线方案选择 需要根据FISH结果 年龄及身体适应性分层治疗无del 17p 或del 11q 伴del 17p 伴del 11q 细胞遗传学不明 未做FISH 治疗同无del 17p 或del 11q 28 不伴del 11q 或del 17p 的CLL 一线治疗方案 年龄 70岁 或有合并症的 70岁的患者 Obinutuzumab 苯丁酸氮芥利妥昔单抗 苯丁酸氮芥苯达莫司汀 第一周期70mg m2 如可耐受则增加至90mg m2 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨 利妥昔单抗克拉屈滨苯丁酸氮芥 年龄 70岁 或虽 70岁但无明显合并症的患者 化学免疫治疗FCR 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 FR 氟达拉滨 利妥昔单抗 PCR 喷司他丁 环磷酰胺 利妥昔单抗 苯达莫司汀 利妥昔单抗Obinutuzumab 苯丁酸氮芥 NCCN指南推荐 29 不伴del 11q 或del 17p 的CLL 体弱或有明显合并症的患者 不耐受嘌呤类似物 Obinutuzumab 苯丁酸氮芥利妥昔单抗 苯丁酸氮芥利妥昔单抗 单药 皮质类固醇间断冲击治疗苯丁酸氮芥 NCCN指南推荐 30 不伴del 11q 或del 17p 的CLL 复发 难治性病例治疗方案 短期缓解 年龄 70岁 或虽 70岁但无明显合并症 依鲁替尼 Ibrutinib Idelalisib 利妥昔单抗化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨 阿仑单抗RCHOPOFAR 奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗 Ofatumumab来那度胺 利妥昔单抗阿仑单抗 利妥昔单抗HDMP 利妥昔单抗 年龄 70岁患者的短期缓解 依鲁替尼 Ibrutinib Idelalisib 利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR 苯达莫司汀 利妥昔单抗 HDMP 大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗利妥昔单抗 苯丁酸氮芥Ofatumumab 奥法木单抗 来那度胺 利妥昔单抗阿仑单抗 利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案 2B类推荐 长期缓解 重复一线治疗方案 直至获得短期缓解 NCCN指南推荐 31 伴del 17p 的CLL 一线治疗方案 阿仑单抗 利妥昔单抗FCR 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 FR 氟达拉滨 利妥昔单抗 HDMP 大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗依鲁替尼Obinutuzumab 苯丁酸氮芥 NCCN指南推荐 32 伴del 17p 的CLL 复发 难治性病例治疗方案 阿仑单抗 利妥昔单抗RCHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 利妥昔单抗 CFAR 环磷酰胺 氟达拉滨 阿仑单抗 利妥昔单抗 HDMP 利妥昔单抗依鲁替尼 Ibrutinib Idelalisib 利妥昔单抗来那度胺 利妥昔单抗OfatumumabOFAR 奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗 NCCN指南推荐 33 伴del 11q 的CLL 一线治疗方案 年龄 70岁或有合并症的 70岁的患者 Obinutuzumab 苯丁酸氮芥利妥昔单抗 苯丁酸氮芥BR 苯达莫司汀 第一周期70mg m2 如可耐受则增加至90mg m2 利妥昔单抗 环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗减量FCR 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 利妥昔单抗苯丁酸氮芥 年龄 70岁 或虽 70岁但无明显合并症的患者 化学免疫治疗FCRBRPCR 喷司他丁 环磷酰胺 利妥昔单抗 Obinutuzumab 苯丁酸氮芥 NCCN指南推荐 34 伴del 11q 的CLL 复发 难治性病例治疗方案 短期缓解 年龄 70岁 或虽 70岁但无明显合并症 依鲁替尼 Ibrutinib Idelalisib 利妥昔单抗化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨 阿仑单抗R CHOPOFAR 奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗 Ofatumumab来那度胺 利妥昔单抗 阿仑单抗 利妥昔单抗HDMP 利妥昔单抗 年龄 70岁患者的短期缓解 依鲁替尼 Ibrutinib Idelalisib 利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀 利妥昔单抗HDMP 大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗利妥昔单抗 苯丁酸氮芥Ofatumumab来那度胺 利妥昔单抗阿仑单抗 利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案 2B类推荐 长期缓解 重复一线治疗方案 直至获得短期缓解 35 造血干细胞移植 由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗 不推荐采用 异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段 但由于CLL主要为老年患者 仅少数适合移植 适应证 氟达拉滨耐药 对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发 具有p53基因异常的患者 伴del 11q 的患者 初始治疗失败或仅获部分缓解 Richter转化患者 36 疗效标准 1 完全缓解 CR 需要满足以下全部标准无克隆性淋巴细胞增多无可触及的淋巴结肿大无肝脾肿大无全身症状血红蛋白 100g L中性粒细胞绝对值 1 5 109 L血小板 100 109 L 37 疗效标准 2 完全缓解 CRi 但骨髓象恢复不彻底与完全缓解 标准 相似 不过有 1系血细胞持续性减少 38 疗效标准 3 部分缓解 PR 需满足以下任意2条标准 克隆性淋巴细胞减少 50 多达6个淋巴结的淋巴结大小总和减少 50 无新发淋巴结肿大之前淋巴结大小无增加加以下标准之一 血红蛋白 100g L或较基线改善 50 中性粒细胞绝对值 1 5 109 L或较基线改善 50 血小板 100 109 L或较基线改善 50 39 疗效标准 4 疾病进展 PD 需满足以下任意2条标准 A 克隆性淋巴细胞较基线升高 50 淋巴结大小总和增加 50 脾肿大增加 50 肝肿大增加 50 加以下任意1条标准 B 中性粒细胞绝对值较基线降低 50