他汀降脂治疗的安全性评价.ppt

他汀降脂治疗的安全性评价 来自大自然的礼物 他汀的诞生 1973年 AkiraEndo教授及其同事从桔青霉菌中分离出康白丁 compactin 1974年 Endo教授等在动物实验及人体中证实了compactin的降胆固醇作用 他汀之父 AkiraEndo教授 Endo A NatMed 2008 14 10 1050 1052 他汀的发展历程 TobertJA NatRevDrugDiscov 2003 2 7 517 26 2010年最新荟萃分析显示 积极降低LDL C带来更多的临床获益 CTT荟萃分析 26项他汀随机试验 纳入170 000名患者 Lancet2010 376 9753 1670 1681 LDL C每降低1mmol L 全因死亡 10 P 0 0001 冠心病死亡 20 P 0 0001 其他心源性死亡 11 P 0 002 国内外指南明确指出 他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选 2011ESC EAS欧洲血脂异常指南指出 他汀仍是基石 A 冠心病 卒中 糖尿病患者他汀治疗应更积极 他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退 从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病 a C 鉴于他汀对病理性蛋白尿 300mg d 的有益作用 对2 4期CKD患者应考虑使用他汀 a B 中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病 糖尿病伴心血管病 急性冠脉综合征患者 他汀为降脂治疗首选 2011ESC EAS血脂异常指南 EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention Rehabilitation etal EurHeartJ 2011 32 14 1769 818 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志 2007 35 5 390 419 2013AHA ACC新指南推荐4类他汀获益人群使用中 高强度他汀 StoneNJ etal JACC 2013 doi 10 1016 j jacc 2013 11 002 已存在ASCVD 如无禁忌症或年龄 75岁 启动高强度他汀LDL C 190mg dL 如无禁忌症 启动高强度他汀糖尿病 年龄40 75岁 LDL C70 189mg dL 如无禁忌症 启动中等 高强度他汀无ASCVD或糖尿病 年龄40 75岁 LDL C70 189mg dL 10年ASCVD风险 7 5 如无禁忌症 启动中等 高强度他汀 降脂药物治疗需要个体化 治疗期间必须监测安全性 依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中华心血管病杂志2007 35 390 413 中国血脂指南要点 他汀治疗的原则 积极谨慎当前我国他汀应用的问题 不足 应用面不够广积极不规范 安全掌握不够谨慎 积极 给不同危险分层的人群尽早干预谨慎 选择更安全的药物 降低药物引发的安全隐患 药物的安全性是依从性的关键 卓越的临床效益 JAMA2002 药物相互作用的重要性 临床上常用多种药物治疗两种或数种药物作用可能相加 协同 两种或数种药物作用可能抵消两种或数种药物可能引起严重不良反应 药物相互作用影响药物的代谢 一 酶诱导 enzymeinduction 作用一些药物可以增加肝脏合成药酶 增加另一些药物的代谢 苯巴比妥 水合氯醛 导眠能 眠尔通 苯妥英 扑米酮 卡马西平 保太松 尼可刹米 乙氯维诺 灰黄霉素 利福平 螺内酯等 酶诱导的结果使受影响药物作用减弱或缩短 酶抑制 enzymeinhibition 作用一些药物可以抑制肝脏合成药酶 或与另一药物竞争某一药酶 可使另一药物的代谢减少 血药浓度因而增高 氯霉素 西咪替丁 双硫仑 异烟肼 三环抗抑郁药 吩噻嗪类 保太松 胺碘酮 丙戊酯 红霉素 甲硝唑 咪康唑 哌醋甲酯 磺吡酮等 药物相互作用影响药物的代谢 二 他汀类药物的代谢途径 CYP3A CYP2C9 从胆汁排出从肾排出 洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60 以上的药物 氟伐他汀 普伐他汀 活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出 瑞舒伐他汀 CYP2C8 P 糖蛋白水平相互作用 CYP450酶水平相互作用 BallantyneCetal ArchInternMed2003 163 553 564CorsiniA CardiovascDrugsTher2003 17 257 277 与CYP4503A4相互作用的常用药物 心血管药物 钙离子拮抗剂 氯吡格雷 胺碘酮 贝特类 地高辛 烟酸 抗菌药 克拉霉素 红霉素 抗哮喘药物 茶碱 免疫抑制剂 环孢素 胃肠道药物 奥美拉唑 阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀 CYP4503A4 CYP4502C9 氟伐他汀瑞舒伐他汀 药物间相互作用 药物聚集 不良反应 与CYP4502C9相互作用的常用药物 心血管药物 维拉帕米 波生坦 奎尼丁 硝苯地平 华法林 吉非罗齐 那格列奈 格列苯脲 格列美脲 甲苯磺丁脲 其他药 氟西汀 舍曲林 诺氟沙星 大蒜 苯妥英钠 赛来昔布 美百乐镇40mg 水溶性他汀 不通过CYPP450系统代谢 药物相互作用发生几率小 使用经CYP4503A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性 一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究 评估潜在的严重药物相互作用 以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况 R tzBravoAE etal DrugSaf2005 28 3 263 275 非本次更改FDA引用文献 药物相互作用 人类服用药物60 以上都是通过细胞色素P450 3A4代谢 药物之间在酶水平的竞争可以导致他汀类药物特征性的改变 血浆药物浓度升高 不良反应危险增加 辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀等主要由肝脏细胞色素P450 3A4酶进行生物转化 易出现药物相互作用 使用通过CYP4503A4代谢的他汀时注意药物相互作用 CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用 可能导致肌病和横纹肌溶解症1 1 BellostaS etal Circulation2004 109 23Suppl1 III50 7 2 WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 547 3 BaettaR etal Drugs2011 71 11 1441 1467 4 HornJR etal PharmacyTimes2004 57 58 非本次更改FDA引用文献 与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂 临床常见的与他汀相关的药物相互作用及风险预防 合并房颤等心律失常服用华法令 辛伐他汀 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用心衰患者 辛伐他汀 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用辛伐他汀 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用 美百乐镇是被CYP代谢过的产物 故不需再经CYP代谢 联合用药安全性 在大规模临床试验中 普伐他汀 美百乐镇 与下列药品合用时未见明显相互作用 ACE I 受体阻滞剂利尿剂硝酸甘油洋地黄类钙拮抗剂阿斯匹林雌激素 各种他汀与其它药物发生相互作用比例 AlexandraE RatzBravo etalDrugSafety2005 28 3 263 275 相互作用的发生率 美百乐镇 他汀类药物的肝脏毒性 p 0 001 1 2 8 1 7 2 0 2 5 8 5 3 0 3 6 9 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 p 0 001 p 0 001 肝转氨酶升高 不良事件 停药 阿托伐他汀 80mg 组的肝酶异常增加了6倍 不良事件和停药的发生率也明显增加 TNT研究的安全性结果 JohnC LaRosa etal NewEngJMed 2005 Earlyrelease IDEAL 不良反应 肌痛和肝酶升高情况 和肌痛情况类似 阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁 p3x正常值上限 p 0 001 PedersenTRetal JAMA2005 294 2437 2445 他汀总体肝脏安全性良好 剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低 多数 3xULN一过性增高 多发生开始治疗或增加剂量的头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶增高特点 他汀肝毒性的种族差异 10病人CK升高 8个ALT升高 但无CK正常上限 5倍或ALT 3倍 STATT中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出 病人舒降之治疗36天 0 0 1 1 因严重实验室检查异常退出研究 7 4 18 14 与药物相关的实验室检查异常 15 8 21 16 实验室检查异常 n n GOALLS非亚裔 N 183 STATT全部亚裔 N 133 CurMedResandOpin 20 8 1235 1243 中国是乙肝大国 肝脏安全性不可忽视 全球HBV感染的流行病学 JulesL Dienstag NEnglJMed2008 359 1486 500 可定说明书阿托伐他汀说明书辛伐他汀说明书 2012年2月FDA撤销了美国他汀类药物说明书中定期检测肝酶的要求 但这一改变只是简化了检测要求 并不代表对肝脏安全性的警惕性降低 中国他汀说明书明确建议 治疗前和治疗过程中根据临床情况而定分别进行肝酶检测 监测肝功能指标 考虑到肝脏安全性 应尽量避免使用超大剂量的他汀 ChalasaniN Hepatology2005 41 4 690 695 非本次更改FDA引用文献 他汀类药物的肌毒性 他汀类药物的肌毒性 他汀类药物最严重的不良反应是肌病表现 为肌痛或肌无力 并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上 也可有发热和全身不适的症状 并可测得增高的血清他汀类药物浓度发生率 大约是0 1 与剂量相关 脂溶性 水溶性 其他细胞 肝细胞 脂溶性他汀类 普伐他汀 转运蛋白 细胞内 脂质层 细胞内 细胞内 细胞内 脂质层 脂质层 参考 渡部由香等 Prog Med 18 5 939 1998 脂质层 普伐他汀选择性进入肝细胞 普伐他汀 ML 236B 脂溶性 静注C14标记普伐他汀及ML 236B后大鼠全身放射显影照片 AraiMetal AnnuRepSankyoResLab40 1 1988 普伐他汀在肝脏高度选择性分布 PredictionofMuscularRiskinObservationalconditions PRIMO背景 在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率 0 1 但有肌肉疼痛者高达7 他汀药物的对照试验中的发生率为1 5 本试验目的是评估在接受大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状的危险因素 总结在治疗过程中出现这样的肌肉症状的开始时间 表现和对预后的影响 治疗方法 评估不同他汀出现肌肉症状的发生率 PRIMO研究 肌病危险因素的观察 ThompsonPDetal JAMA2003 289 1681 90BruckertBetal CardiovascularDrugsandTherapy2006 19 403 414 PRIMO研究结果 肌肉症状的发生率为10 5 平均出现于使用药物1个月肌肉症状使38 的患者日常活动受限 4 的患者卧床或不能工作 BruckertBetal CardiovascularDrugsandTherapy2006 19 403 414 20408080 胺碘酮 临床疗效 毒性 肌病 剂量 效应曲线 疗效vs安全性 治疗效应 辛伐他汀的剂量 效应关系与肌病 疗效vs安全性 辛伐他汀剂量 mg 他汀类临床应用安全性的 高危险 患者 老年患者体型瘦小酗酒多系统疾病肝功能不全肾功能不全糖尿病肾病 合并多种药物的人群移植后患者HIV患者神经肌肉疾病心律失常高血压PCI术后严重感染 休克或围手术期 他汀肝毒性 肌毒性的影响因素 AustralianAdverseDrugReactionsBulletin 2004Feb 23 1 临床常见的与他汀相关的药物相互作用及风险预防 对于合并高血压及冠心病患者 如同时服用钙离子拮抗剂 辛伐他汀 阿托伐他汀慎重使用 定期监测CK及血压波动 PCI术后 联合使用氯吡格雷 辛伐他汀 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 防范 LIPID 12年延长随访 总死亡 CHD死亡 非CHD死亡 血管性死亡 非心血管疾病死亡 心血管疾病死亡 P 0 001 P 0 01 P 0 004 P 0 017 P 0 01 P 0 05 12年延长随访证实长期使用美百乐镇40mg是安全的 因肿瘤和其他原因的死亡率 普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异 TheLIPIDStudyGroup NEnglJMed339 19 1349 1998 美百乐镇组与安慰剂组无显著差异 临床研究中普伐他汀 美百乐镇 的安全性 他汀与认知障碍 他汀对认知功能影响的信息 是基于病例报道及观察性研究 1 OrsiA etal Pharmacotherapy2001 21 767 769 2 WagstaffLR etal Pharmacotherapy2003 23 871 880 3 EvansMA etal Pharmacotherapy2009 29 800 811 4 ParkerBA etal Pharmacotherapy2010 30 6 236e 240e 5 ZamriniE etal Neuroepidemiology2004 23 94 98 6 ZandiPP etal ArchGenPsychiatry2005 62 217 224 7 ZhouB etal DementGeriatrCognDisord2007 23 194 201 8 JickH etal Lancet2000 356 9242 1627 1631 9 ReaTD etal ArchNeurol2005 62 7 1047 1051 10 LiG etal Neurology2004 63 9 1624 1628 11 RodriguezEG etal JAmGeriatrSoc2002 50 11 1852 1856 12 RockwoodK etal ArchNeurol2002 59 2 223 227 13 BeydounMA etal JEpidemiolCommunityHealth2011 65 949 957 14 Benito LeonJ etal JAlzheimersDis2010 21 95 102 本次更改FDA引用文献 PROSPER在老年人 70 82岁 中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响 n 5804 TrompetS etal JNeurol2010 257 85 90 平均随访42个月 JUPITER研究中LDL C 50mg dL人群未出现认知功能障碍 HsiaJ etal AmCollCardiol2011 57 16 1666 1675 JUPITER研究的亚组分析旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL C 50mg dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影响 JUPITER 他汀与糖尿病 FDA警告 他汀类药物增加糖尿病发生的风险 13项他汀荟萃研究纳入了91140例受试者 平均随访4年 Lancet 2010 375 9716 735 42 普伐他汀可降低糖尿病发生风险 他汀类对糖尿病进展影响的总结 析因分析 前瞻性分析 西苏格兰冠脉预防研究 WestofScotlandCoronaryPrevention WOSCOPS 之后首次提出的 该项研究纳入了6595名有高胆固醇血症 没有心梗病史的男性 这项分析研究发现 普伐他汀治疗可降低糖尿病发生率达30 p 0 042 一项析因分析纳入了3382名来自PROVE IT研究 既往无糖尿病的ACS患者 结果证实和普伐他汀40mg相比 阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高 HR1 78 95 CI 1 45 2 19 p 0 0001 和普伐他汀 40mg 治疗相比 接受阿托伐他汀 80mg 治疗患者的血糖控制 HbA1c升高 情况恶化 阿托伐他汀 0 30vs普伐他汀 0 12 p 0 0001 225例患者使用他汀4年 1000患者 年 Lancet 2010 375 9716 735 42 预防5 4例死亡或心梗 发生1例新发糖尿病 如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用 他汀预防心血管事件的获益vs 他汀增加新发糖尿病的风险 9 1 Lancet2010 Comments 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险 非本次更改FDA引用文献 PreissD etal JAMA2011 305 24 2556 2564 2011年荟萃分析 强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高 5项大型临床试验 n 32752 大剂量他汀每治疗1000例 增加2例新发糖尿病 他汀与肿瘤 他汀达到的血脂目标越低 肿瘤危险越高 J