免疫吸附疗法在风湿免疫性疾病的应用PPT课件.ppt

黄慈波卫生部北京医院风湿免疫科 中华医学会内科学分会委员中华医学会风湿免疫学分会常委中国医师协会风湿免疫学分会常委中国老年保健协会常务理事中国老年保健协会骨 关节疾病分会组委中国保健协会科普教育分会副会长 类风湿关节炎治疗解读 免疫吸附法联合生物制剂治疗RA分析 1 免疫吸附法免疫吸附法临床应用抗TNF生物制剂在类风湿关节炎中的定位免疫吸附法联合生物制剂治疗RA初步探讨 2 免疫吸附疗法是血液净化领域中非常重要的组成部分 它是借助体外循环以及相关的以及相关的血浆分离 血浆吸附技术 指通过联结抗原 或抗体 基质 从溶液中吸附并去除同种对应的抗体 或抗原 的方法 祛除患者血浆内致病物质 达到净化血液目的 在与药物联合治疗中 增强机体对药物治疗的敏感性 使药物 疗效增加 副作用减少 疗程缩短 降低复发率 甚至对于早期诊断 早期治疗的患者可能达到临床治愈 免疫吸附疗法 3 血液净化技术包括 血液透析 H 血液滤过 HI 血液透析滤过 H I 血液灌流 HF 血浆置换 PE 免疫吸附 IA 持续性血液滤过 DHI 持续性血液透析滤过 DH I 腹膜透析 F 4 单重血浆置换 PE 的原理 Plasmaflo 动脉 静脉 废弃血浆 置换液 5 双重血浆置换 DFPP 的主要原理 Plasmaflo 动脉 静脉 Cascadeflo 废弃血浆 置换液 6 免疫吸附模式图 Plasmaflo 动脉 静脉 AdsorptionColumn 7 作用机制 8 作用机制 非特异性的治疗作用 IA降低血清中炎症介质如IL TNF 补体 纤维白原等 通过弥散或对流产生的吸附 滤过作用清除促炎和抗炎性介质及血管活性物质 清除体内多余血脂 胆固醇 糖化血红蛋白 肌红蛋白等降低血液温度 治疗发热 抗凝可能起到抗炎作用 减轻组织水肿 改善供氧和器官功能 清除乳酸 使用不含乳酸的置换液时 补充置换液的作用 影响渗透压 纠正代谢性酸中毒 9 免疫吸附柱应具备的条件 10 抗体吸附柱 以吸附致病抗体为主要作用机制 包括 蛋白吸附柱DNA吸附柱多克隆抗人IgG吸附柱苯丙氨酸吸附柱 Immu sorba PH 350 等 目前比较常用且研究较多的是 蛋白吸附柱 A蛋白A氨基末端有4个高度同源的Fc段结合区 每个区有60个左右氨基酸 氨基酸末端有一个活性部分可与人类和其它哺乳动物血清中免疫球蛋白 Ig 分子Fc段结合 特别是IgG和含IgG免疫复合物 是一种非免疫反应性结合 具有高度亲和力B蛋白A羧基段为非免疫球蛋白结合区 可以交联至各种支架结构上 如与4 琼脂共价耦合成SPASepharose Immusorba 吸附柱 C由二氧化硅凝胶做载体 由纯化的葡萄球菌 蛋白和硅骨价结构共价偶联设计形成Prosorba 比Immusorba有更好的抗体吸附和免疫调节性能 当患者血浆通过时 基质中蛋白A可与血浆中致病性抗体 特别是IgG型抗体结合 11 细胞因子吸附柱 近年来 国内外许多研究报道主要通过连续性血浆滤过吸附 CPFA 方式清除血浆中的细胞因子及可溶性介质的 王勤等制成重组人 单克隆抗体特异性IA柱 对抗原的吸附率均达到90 以上 12 白细胞吸附器 1989年 日本Asah医学中心发明了一种体外白细胞吸附器 cellsorba 这种滤器只祛除活化的对正常组织有损害的白细胞 这些白细胞很快由边缘池的正常白细胞补足 应用cellsorba做白细胞吸附广泛用于类风湿关节炎 SLE及炎症性肠病的治疗 有资料提示对突眼性甲状腺肿 白塞病有效 13 1989年 日本theAsahi医学中心体外淋巴细胞吸附柱 Cellsorba 并开始逐步应用于类风湿关节炎 系统性红斑狼疮和炎性肠病治疗 CD4T细胞 CD20B细胞 CD40B细胞 CD16NK细胞 CD80 CD86抗原呈递细胞Cellsorba吸附对淋巴细胞各亚群无选择性 特异性不高目前针对自身免疫性疾病异常活化的T细胞 B细胞 抗原呈递细胞 NK细胞表面分化抗原 CD4 CD20 CD40 CD80 CD86 CD16 的生物靶向治疗是临床研究热点 特别是细胞免疫吸附柱的研发国内存在空白 免疫活性细胞吸附柱 14 1 引入新型与纳米技术结合的活性碳纤维和磁性涂层碳纤维为载体材料 形成与多种配体链接 将这种单克隆的靶向技术引入免疫吸附领域是一种尝试 2 基于纳米免疫吸附柱载体材料的改进 载体与配体链接技术的多样性 使得制备以免疫活性细胞白细胞分化抗原 CD4 CD20 CD40 CD80 CD86 CD16 单克隆抗体为配基的新型纳米细胞免疫吸附柱成为可能 3 特别是免疫活性细胞分化抗原 CD4T细胞 CD20B细胞 CD40B细胞 CD80 CD86抗原呈递细胞 CD16NK细胞 单克隆抗体链接 最终产生多种具有靶向性 特异性的疗效更佳和更安全的新型纳米细胞免疫吸附柱应用于临床 免疫活性细胞吸附柱 15 图3 c高分子磁性微球吸附纤维单丝电镜照片 X30000 16 珠海丽珠HA型树脂血液灌流器非特异性广谱吸附 采用苯乙烯材料 二乙烯苯为发泡剂制成 为了增强血液相容性 在树脂颗粒表面增加了一层包膜 17 均匀的树脂孔隙结构 能相对特异性筛选某段分子量大小的病理性物质 具有丰富网状结构的树脂空间构型 具有丰富的比表面积 在300 1200 g范围 18 19 20 HA树脂吸附示意图 21 吸附材料吸附机制 22 血液吸附治疗模式 对伴有肾功能损害的患者 可同时与血液透析联用 23 血液吸附治疗模式 危重症患者 可血液灌流与CRRT序贯使用 24 HA280树脂血液灌流器对皮肤病致病因子的清除结果 HA280治疗效果 25 生物亲和 理化亲和 抗原 抗体结合 补体结合Fc结合 疏水结合 静电结合 色氨酸 TR 350 苯丙氨酸 PH 350 免疫复合物 抗DNA抗体类风湿因子 抗磷脂抗体抗ENA抗体 LDLT4噬菌体DNADNA 多聚阴离子 聚赖氨酸 甲基化白蛋白 抗原 抗体 DNA 胰岛素 凝血因子VIII HBsAb 羊抗人LDL 抗DNA抗体 抗胰岛素抗体 抗因子VIII体HBsAgLDL C1q Fc蛋白A 免疫复合物补体及IgG的Fc段 吸附原理吸附方式固定的物质吸附对象 26 免疫吸附法免疫吸附法临床应用抗TNF生物制剂在类风湿关节炎中的定位免疫吸附法联合生物制剂治疗RA初步探讨 27 血浆净化疗法可治疗的疾病 各种肾脏疾病 免疫相关的肾炎 SLE 紫癜肾 IgA肾 几乎所有的风湿免疫性疾病及免疫相关的皮肤病消化系统疾病 人工肝暴发性肝衰竭 肝性脑病 原发性胆汁性肝硬化 梗阻性黄疸 急性坏死性胰炎 神经系统疾病 Guillain BarreSyndrome 重症肌无力 脱髓鞘多发神经病变等急诊 全身炎症反应综合征 急性呼吸窘迫综合征 挤压综合征 慢性心衰 心肺旁路 急性肿瘤溶解综合征血液系统疾病 冷球蛋白血症 巨球蛋白血症 高粘滞综合症 自身免疫性溶贫 MM TTP等内分泌代谢疾病 高脂血症 甲亢危象 肥胖症 I型糖尿病 乳酸酸中毒 先天性代谢障碍等中毒 药物或毒物中毒 有机磷中毒 鼠药 666 28 风湿病 骨科 皮肤科 眼科 耳鼻喉科 口腔科 呼吸内科 循环内科 消化内科 泌尿内科 神经内科 血液科 妇产科 29 风湿类疾病免疫学特点 免疫功能异常 尤其是多种细胞因子组成的致炎网络在本病发病中占有重要地位 如RA AS等与TNF IL 1等细胞因子密切相关 同时患者体内也存在大量自身抗体 免疫复合物 30 风湿免疫性疾病传统治疗 风湿病传统治疗以激素和免疫抑制剂为主 虽有一定疗效 但不良反应多 耐受性较差 对于 难治性 风湿病患者 激素和免疫抑制剂联合治疗往往疗效欠佳药物副作用不容忽视 免疫紊乱 内分泌失调 股骨头坏死等 31 急重症 顽固性风湿免疫性疾病 即使多种药物联合治疗 仍收效甚微 对于病情严重伴有全身系统损害患者 药物治疗很难发挥较好作用 风湿免疫性疾病传统治疗 32 免疫吸附在风湿免疫性疾病中的应用 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征银屑病关节炎系统性硬化症 多发性肌炎皮肌炎 系统性血管炎脂膜炎成人Still s病复发性多软骨炎 33 美国血液净化学会 AmericanSocietyforApheresis 综合评价了500多篇相关文献 于2000年在JournalofclinicalAphresis上发表了他们对风湿免疫病血液净化治疗的参考意见 19 他们将血液净化的适应证分为四类 是疗效已经得到临床证实 为首选的标准治疗 一旦诊断需立即治疗 是临床有效但非首选 作为辅助或支持性治疗 一旦常规治疗无效 即可以作为首选治疗 是尚未有足够的临床证明有效 但有少量的临床报道 尚需进一步研究证实 是目前临床对照试验无效 34 35 免疫吸附法免疫吸附法临床应用抗TNF生物制剂在类风湿关节炎中的定位免疫吸附法联合生物制剂治疗RA初步探讨 36 三 抗TNF生物制剂在类风湿关节炎 RA 中的定位 EULAR的RA治疗指南解读 2019 12 27 37 2010年6月 EULAR基于循证医学和专家意见 发布了 合成和生物DMARD治疗RA的EULAR推荐 该指南是全球首个旨在规范RA治疗的指导性文件该指南提出了15条核心建议 并对生物制剂的规范应用进行了重点说明 SmolenJS etal AnnRheumDis 2010Jun 69 6 964 75 EULAR2010年RA治疗指南 2019 12 27 38 EULAR2010年RA治疗指南提出了15条核心建议 SmolenJS etal AnnRheumDis 2010Jun 69 6 964 75 第8 9和14条核心建议对生物制剂的规范应用进行了重点说明 2019 12 27 39 EULAR2010年RA治疗指南第14条核心建议 未接受过传统DMARD治疗的患者 如伴有不良预后因素 应考虑使用MTX联合一种生物制剂 不良预后因素 RF 抗CCP阳性 早期见关节侵蚀 疾病进展迅速 高疾病活动度 SmolenJS AletahaD BijlsmaJWJ etal AnnRheumDis 2010 doi 10 1136 ard 2009 123919AnnRheumDis2010 69 SupplI i2 i29 doi 10 1136 ard 2009 123885 2019 12 27 40 PREMIER试验在既往无MTX治疗史的早期侵袭性RA患者中 阿达木单抗联合MTX有助于患者达到临床缓解 并可持续抑制影像学进展 2019 12 27 41 研究设计 MTXqwn 257 ADA40mgEOWn 274 ADA40mgEOW MTXqwn 268 2 0 年 1 n 799 随机 双盲 对照阶段 n 183 n 155 n 159 5 开放性的ADA40mgEOW n 497 可以在2年后的任何时间根据研究者的临床判断联合MTX治疗 开放延伸期 EOW 每隔一周 qw 每周 BreedveldFC etal ACR2008 Poster996 既往无MTX治疗史的早期患者 2019 12 27 42 52周和104周时 阿达木单抗联合MTX可显著改善ACR20 50 70反应 p 0 001 阿达木单抗 MTX与MTX单药和阿达木单抗单药相比 p 0 043 MTX单药与阿达木单抗单药相比 其他均无统计学意义 患者 BreedveldFC etal ArthritisRheum 2006 54 26 37 2019 12 27 43 52周和104周时 阿达木单抗联合MTX可使更高比例患者达到临床缓解 DAS28 2 6 p 0 001 阿达木单抗 MTX与MTX单药和阿达木单抗单药相比 患者 阿达木单抗 MTX 阿达木单抗 52周 104周 BreedveldFC etal ArthritisRheum 2006 54 26 37 2019 12 27 44 2019 12 27 45 自基线的变化 治疗104周期间 阿达木单抗联合MTX可显著抑制影像学进展 p 0 001 阿达木单抗 MTX与MTX单药和阿达木单抗单药相比 p 0 001 阿达木单抗单药与MTX单药相比 阿达木单抗 阿达木单抗 总Sharp评分 BreedveldFCetal ArthritisRheum 2006 54 26 37 周 2019 12 27 46 治疗5年时 原阿达木单抗联合MTX组有超过1 3的患者达到完全缓解 ADA MTX开放性ADA n 124 ADA开放性ADA n 115 MTX开放性ADA n 115 无影像学进展 mTSS 0 5 无影像学进展 mTSS 0 5 临床缓解DAS28 2 6 无影像学进展 mTSS 0 5 临床缓解DAS28 2 6 功能正常HAQ 0 5 完全缓解 DAS28 2 6 mTSS 0 5 HAQ 0 5 患者百分比 vanderHeijdeD etal JRheumatol 2010 37 11 2237 46 2019 12 27 47 EULAR2010年RA治疗指南第8条核心建议 对MTX或其他传统DMARD疗效不佳的患者 应开始TNF抑制剂治疗 不良预后因素 RF 抗CCP阳性 早期见关节侵蚀 疾病进展迅速 高疾病活动度 SmolenJS AletahaD BijlsmaJWJ etal AnnRheumDis 2010 doi 10 1136 ard 2009 123919AnnRheumDis2010 69 SupplI i2 i29 doi 10 1136 ard 2009 123885 2019 12 27 48 DE019试验在对MTX疗效不佳的患者中 阿达木单抗联合MTX可持续抑制疾病进展和改善身体机能 2019 12 27 49 所有患者均同时联用MTX 年 安慰剂 阿达木单抗20mgqw 阿达木单抗40mgeow 1 2 0 阿达木单抗40mgeow 双盲期 开放期 5 4 3 n 619 大于18岁 6SJC 9TJCCRP 1mg dL 1关节侵蚀或RF阳性MTX疗效不佳 未使用过TNF抑制剂 MTX使用至少3月 12 5 25mg 周稳定剂量至少4周 主要终点指标 24周时ACR20 1年时的mTSS和HAQ n 207 n 212 n 200 研究设计 KeystoneEC etal ArthritisRheum2004 50 5 1400 1411 8 2019 12 27 50 9 5 41 5 4 5 20 8 23 2 24 54 7 58 9 37 7 0 10 20 30 40 50 60 70 安慰剂 阿达木单抗 20mg每周一次 阿达木单抗 40mg两周一次 ACR20 ACR50 ACR70 反应率 治疗52周时 阿达木单抗40mg联合MTX可显著改善ACR20 50 70反应 所有数值与安慰剂相比 均P 0 001 KeystoneEetal AnnRheumDis 2003 62 S170 2019 12 27 51 治疗52周期间 阿达木单抗40mg联合MTX可显著抑制影像学进展 P 0 001 与安慰剂相比 Dataonfile AbbottLaboratories KeystoneEetal AnnRheumDis 2003 62 S170 52 总Sharp评分 安慰剂 阿达木单抗40mg两周一次 改良的总Sharp评分均值变化 周 2019 12 27 52 治疗5年 6年和8年时 原阿达木单抗40mg联合MTX组有更高比例的患者达到影像学无进展 DmTSS 0 5 研究时程 年 N 669097669097659096 ADA 阿达木单抗 eow 两周一次 mTSS 改良的总Sharp评分 MTX 甲氨蝶呤 OL 开放性 PBO 安慰剂 KeystoneE etal TU1679 患者 2019 12 27 53 治疗8年期间 阿达木单抗联合MTX可持续改善身体机能 研究时程 周 ADA 阿达木单抗 eow 两周一次 HAQ 健康评估问卷 MTX 甲氨蝶呤 OL 开放性 PBO 安慰剂 KeystoneE etal TU1679 HAQ评分均值 2019 12 27 54 DE019 小结 在对MTX疗效不佳的中至重度RA患者中 阿达木单抗40mg两周一次 MTX可改善症状和体征 并可预防影像学进展阿达木单抗治疗8年 可持续改善身体机能 并可预防大多数患者的影像学进展 2019 12 27 55 EULAR2010年RA治疗指南第9条核心建议 在对某种TNF抑制剂疗效不佳的患者中 应转换为另一种TNF抑制剂 阿巴西普 利妥昔单抗或托珠单抗 不良预后因素 RF 抗CCP阳性 早期见关节侵蚀 疾病进展迅速 高疾病活动度 SmolenJS AletahaD BijlsmaJWJ etal AnnRheumDis 2010 doi 10 1136 ard 2009 123919AnnRheumDis2010 69 SupplI i2 i29 doi 10 1136 ard 2009 123885 2019 12 27 56 ReAct试验在既往有TNF抑制剂和无TNF抑制剂治疗史的RA患者中 给予阿达木单抗治疗均可获得令人满意的疗效 2019 12 27 57 EOW 两周一次 周 随访次数 0 2 4 6 8 10 12 1 2 3 4 5 6 7 3天 0 2周 6周 12周 20周 28周 阿达木单抗 40mgEOWsc 开放治疗期 Extensionperiod 安全性和疗效评价 延伸期 ReAct 研究设计 BurmesterGR etal AnnRheumDis 2007 66 732 739 6610例RA患者 在标准治疗中加用阿达木单抗 包括899例既往有TNF抑制剂 英夫利西单抗和 或依那西普 治疗史的患者 2019 12 27 58 患者 12周 W12 和末次随访 LV 时 所有患者均显示了良好疗效 ACR20 ACR50 ACR70 W12 LV W12 LV W12 LV 所有患者 n 6610 BurmesterGR etal AnnRheumDis 2007 66 732 739 2019 12 27 59 12周时 无论患者既往是否接受过抗TNF治疗 均可获得相似的ACR和EULAR反应率 70 41 19 84 35 60 33 13 76 23 0 20 40 60 80 100 ACR20 ACR50 ACR70 EULAR中等反应 EULAR良好反应 患者 BurmesterGR etal AnnRheumDis 2007 66 732 739 2019 12 27 60 BurmesterGR etal EULAR2008 PosterTHU0129 阿达木单抗上市 患者由ReAct进入ReAlise 2019 12 27 61 治疗3年期间 无论患者既往是否接受过抗TNF治疗 均可获得相似的ACR反应 BurmesterGRetal TU1681 ReAlise ACR20 ACR70 ACR50 反应率 时间 月 既往无抗TNF治疗史 既往有抗TNF治疗史 0 20 40 60 80 100 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 2019 12 27 62 BurmesterGRetal TU1681 ReAlise ACR20 ACR50 ACR70 不耐受 失去失效 缺乏疗效 反应率 时间 月 0 20 40 60 80 100 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 治疗3年时 无论患者既往停用抗TNF治疗的原因如何 均可获得相似的ACR反应 2019 12 27 63 治疗1年 2年和3年时 无论患者既往是否接受过抗TNF治疗 均可使相当比例的患者达到低疾病活动度 DAS28 2 85 n 340 n 298 n 228 n 2 392 n 2 284 n 1 802 12月 24月 36月 BurmesterGRetal TU1681 ReAlise 有既往抗TNF治疗史 无既往抗TNF治疗史 达到低疾病活动度患者 27 1 34 2 35 1 42 8 45 7 50 2 0 15 30 45 60 2019 12 27 64 治疗4年时 无论患者既往是否接受过抗TNF治疗 均可使达到低疾病活动度的患者比例获得相似的增加 达到低疾病活动度的患者比例 月 13 12 既往有抗TNF治疗史 n 408 既往无抗TNF治疗史 n 3 025 BurmesterGR etal THU0184 2019 12 27 65 ReAct ReAlise 小结 无论既往是否接受过抗TNF治疗 转换为阿达木单抗治疗均持续有效对于难治性RA患者而言 在一种抗TNF治疗失败后 转换为另一种抗TNF治疗 这是一种成功的治疗策略 2019 12 27 66 免疫吸附法免疫吸附法临床应用抗TNF生物制剂在类风湿关节炎中的定位免疫吸附法联合生物制剂治疗RA初步探讨 2019 12 27 67 四 免疫吸附疗法治疗RA初步探讨 概述对象及方法结果结论 2019 12 27 68 免疫吸附疗法治疗类风湿关节炎 RA 疗效及随访 概述对象及方法结果结论 69 对象及方法 对象 2008年 2011年期间资料完整的125例RA患者 均符合美国ARA诊断标准女性98人 男性27人年龄12 75岁 平均年龄33 7岁发病年龄最小16岁 最大79岁 平均发病年龄29岁病程最短47天 最长25年 平均病程23个月 70 对象及方法 分组 根据病人选择 将125例患者分为常规组生物制剂组吸附组联合组随访0 3 3年 比较三种治疗方法疗效差异 71 对象及方法 常规组 42nNSAID DMARD MTX 来氟米特 依木兰 羟氯喹 雷公藤 Pred 生物制剂组 38nNSAID MTX 生物制剂 益赛普 类克 修美乐 恩利 吸附组 25n免疫吸附 w 3t 冲击治疗方案 MP CTX IP DMARD联合组 20n免疫吸附 w 3t 生物制剂 DMARD 72 对象及方法 随访时间 1m 3m 6m 1y 2y 3y 8y 内容 临床表现 DAS28评分 ACR20 50 70 HAQ评分 预后实验室 三大常规 生化 ESR CRP RF APF AKA CCP Ig 各种自身抗体 补体等数据录入 73 125例RA患者治疗前病情程度 轻中重常规组 42n1842 1740 717 生物制剂组 38n417 1746 1637 吸附组 25n313 1039 1248 联合组 20n210 840 1050 74 方法 仪器 日本旭化成公司生产的iQ21免疫吸附仪吸附柱 双重超滤免疫吸附 DFPP用AC 1760去除血浆中抗体和免疫复合物 用AC 1730 AC 1740去除抗血小板抗体补充液使用FFP 75 方法 免疫吸附按操作常规进行 1 完善相关检查 明确诊断 进行DAS28 ACR20 50 70 HAQ评分 选择免疫吸附适应症及吸附方法 吸附柱 2 根据免疫吸附操作说明行免疫吸附治疗 分为4个阶段 a 冲洗阶段 b 血管通路建立 多选择桡动脉及股静脉 颈内静脉穿刺 c 临床