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Chapter1绪论 2019 12 27 1 1 分子遗传学的涵义遗传学是以基因作为研究的核心 是研究基因的结构 功能 变异 传递和表达规律的学科 分子遗传学是遗传学的一个分支学科 是在分子水平上研究基因的结构与功能以揭示生物遗传和变异以及表达的分子机制 它研究的范畴包含基因在生命系统中的储存 组织结构 基因的复制与传递的分子机制 基因表达与调控规律 基因表达产物的结构与功能 基因变异的分子机制 基因在控制细胞分裂 生长和分化以及形态发生与个体发育中的作用机制2 分子遗传学研究的任务 1 研究遗传物质的分子结构与传递机制遗传物质必须具备的特性是 贮存并表达遗传信息 能把遗传信息传递给子代 物理和化学性质稳定 含有遗传重组和变异的信息 DNA RNA 半保留复制 2 研究遗传信息表达的分子机制中心法则 一 分子遗传学及其研究任务 2019 12 27 2 3 研究基因表达调控的分子机制a 基因表达 geneexpression 是指基因通过转录和翻译最终产生功能产物 蛋白质或RNA 的过程 不同内外条件下生物或不同发育时期尽管具有相同的基因组 但其表达产物是不同的 以至不同组织或器官中显然基因表达过程受到一系列精确的调控 调控可以发生在基因表达的任何阶段 b 乳糖操纵子 operon 20世纪60年代 Jacob和Monod在大肠杆菌中提出 表明 遗传信息的表达与调控是统一的 基因不仅是遗传信息的载体 同时又具有调控基因表达活性的功能 这一套相互制约的基因使生物在不同环境条件下表现出不同的遗传特性 4 研究基因和基因组的结构与功能任何一种生物的基因组都具有单倍体细胞内所含的整套染色体 chromosome 随着研究的进展 基因结构和类型也愈加丰富 如断裂基因 splitgene 重叠基因 overlappinggene 可移动基因 movablegene 超基因 supergene 和基因家族 genefamily 及假基因 pseudogene 等等 分子遗传学的研究任务 不仅是研究单个基因的结构与功能 人类基因组和多种生物基因组测序完成 同时还要关注生物整个基因组的结构与功能 从全新的视角探讨遗传与变异 结构与功能以及健康与疾病等的分子机制 2019 12 27 3 5 研究生物遗传变异的分子机理a 基因突变 染色体数目和结构的变异 遗传重组是导致基因或基因组不断变化的主要因素 但其分子机制是各不相同的 b 基因组中转座因子 transpositionelement 的位置移动和插入也带来各种效应的突变 c 三核苷酸扩增急剧增加的动态突变 dynamicmutation 也是导致基因组不稳定 genomicinstability 的重要因素之一 不同 引起遗传变异的各种类型的机理不完全相同 相同 共同的分子基础是相同的 那就是改变了基因组DNA序列表观遗传变异 epigeneticvariation 另一种类型的遗传性的变化 它是指基因组中的DNA序列不发生改变 而在基因表达时发生的可遗传的变化 造成基因产物的改变 最终导致表型的改变 如碱基的甲基化 methylation 基因组印记 genomicimprinting RNA编辑 RNAediting 等 6 研究基因控制细胞分化和发育的分子机制 基因控制着发育的图式形成 发育是基因按照特定的时间和空间差异表达的结果 是生物体基因型与内外环境因子相互作用并逐步转化为表型的过程 2019 12 27 4 1物理学的渗透物理学家关心生物学问题 并跨入生物学研究领域 其中最为突出的是 Bohr于1931年发表了 光和生命 的演讲 Delbruck由于他们主要研究的是生物信息的物理学基础 所以被称为信息学派 Schroodinger是量子力学的创始人之一 他也是第一个用热力学和量子力学理论来阐明生命的本质 2遗传物质是核酸1865年 Mendel就提出生物性状的遗传是受细胞内颗粒性遗传因子 inheritancefacter 所控制 1902年 Sutton和Bover通过观察蝗虫减数分裂过程中的染色体 认为控制性状的遗传因子位于细胞核内染色体上 从而奠定了遗传的染色体学说 chromosometheoryofinheritance 的基础 1909年 Johansen提出用 基因 gene 一词代替Mende 遗传因子 Morgan提出连锁定律 它与孟德尔的分离定律和独立分配定律合称为遗传学三大定律 1926年 Morgan于发表了著名的 基因论 论述了基因在上下代之间的传递规律 认为基因控制相应的性状 基因可以发生突变 交换和重组 由此提出 基因既是一个功能单位 一个突变单位 也是一个交换单位的 三位一体 的概念 1923年 英国医生 生物化学家Garrod根据对人体的一种先天性代谢疾病尿黑酸 alkapton或homogentisicacid 的研究发现该病是一种隐性遗传病 当这种纯合隐性基因存在时就不能产生尿黑酸氧化酶 homogentisicacidoxidase 使蛋白质代谢产物尿黑酸不能最终分解为二氧化碳和水而积累于血液中 一部分尿黑酸多聚物沉积于软骨及其它结缔组织中 使患者年老时发生褐黄病 ochronosis 还有一部分尿黑酸则随尿液排出 暴露于空气中氧化成黑色素 使尿迅速转为黑色 故称为尿黑症 alkaptonuria Garrod的这种一个突变基因决定一种代谢障碍 onemutantgene onemetabolicblock 的观点在当时并未受到关注 二 1 2分子遗传学的建立 2019 12 27 5 1941年 Beadle和Tatum对粗糙脉孢菌 Neurosporacrassa 的进化突变型进行研究时才发现了Garrod的工作 明确提出了 一个基因一个酶 onegene oneenzyme 的理论 后来将 一个基因一个酶 改为 一个基因一种多肽 onegene onepolypeptide 这表明基因是通过控制多肽的合成而影响生物遗传性状的发育和表达 图1 4 2019 12 27 6 Griffith于1928年用细菌转化实验来证明遗传物质是DNA 他将活的无致病力的RII型肺炎球菌与灭活的S 型肺炎球菌 存活时有致病力 分别注入小白鼠体后 小鼠仍然健康 但是当用RII型活菌与灭活的S 型死菌共同注入鼠体后 则小鼠被感染死亡 在死鼠体中发现大量活的S 型肺炎球菌 这意味着S 型死菌的遗传物质使RII型转化为S 型 图1 5a 1944年Avery的单因子细菌转化实验进一步证实了使RII型转化为S 型的遗传物质正是S 菌体的DNA 而不是RNA 蛋白质或多糖等 图1 5b Hershey和Chase于1952用放射性同位素35S和32P分别标记噬菌体T2的蛋白质与核心DNA 发现在感染过程中 蛋白质外壳留在宿主细菌体外 只有DNA进入菌体 在感染后约25min菌体被裂解 产生出100 150个完整的T2噬菌体 这个实验令人信服的表明 只有DNA是联系亲代与子代之间的遗传物质基础 2019 12 27 7 当带有某种特定基因的DNA转染 transfaction 培养生长的单一真核生物细胞群 被引入受体细胞的DNA可成为该细胞遗传物质的一部分 并以相同方式遗传和表达 同时赋予了细胞新的特性 如胸腺嘧啶激酶的合成 图1 8 该实验不仅直接证明了DNA是真核生物的遗传物质 而且它能在不同物种中转移 并仍然保持特定的功能 总之 以上实验都证明了遗传物质是核酸 事实上除了RNA病毒外 其余生物的遗传物质都是DNA Conrat于1956年用一种RNA病毒 烟草花叶病毒 tobaccomosaicvirus TMV 作为实验材料 TMV有一个圆筒状蛋白质外壳 由很多相同的蛋白质亚基组成 外壳内由一条单链的RNA分子沿其内壁在蛋白质亚基间盘旋 TMV中94 是蛋白质 6 是RNA 如用RNA和蛋白质分别感染烟草 结果TMV的RNA可以感染 并形成完整的TMV 而TMV的蛋白质则无法感染烟草 图1 7 TMV有许多株系 他们可以感染不同的宿主植物细胞 并在宿主植株叶片上形成不同类型的病斑 用不同核酸和蛋白质外壳重组实验 如当用HR的蛋白质与TMV的RNA 或HR的RNA与TMV的蛋白质重建成杂种病毒 再感染的结果证明决定杂种病毒遗传性状的是RNA而不是蛋白质 由此也证实了RNA是遗传物质 2019 12 27 8 3 分子遗传学的诞生DNA和RNA都是由4种碱基 核糖和磷酸组成 碱基 核糖 构成核糖核酸 再和磷酸构成核糖核苷酸 并通过磷酸二酯键把核糖核苷酸连接成长链 DNA由 腺嘌呤 adenine A 鸟嘌呤 guanine G 胞嘧啶 cytosine C 和胸腺嘧啶 thymidine T 五碳糖是脱氧核糖RNA由 腺嘌呤 adenine A 鸟嘌呤 guanine G 胞嘧啶 cytosine C 尿嘧啶 uracilU 核糖 核酸的分子结构 脱氧核糖核酸的结构 Franklin用含有较多水的DNA做X射线衍射分析 她从得到的图像中判定DNA是双螺旋结构 在DNA长链上 每个核苷酸相距0 34nm 每个螺距为3 4nm 由10个核苷酸组成 根据已测定的DNA分子宽度为2nm 推测DNA分子不止由一条链所构成 2019 12 27 9 X射线衍射数据表明DNA具有规则的螺旋形式 每34 3 4nm 形成一整圈 其直径为20 2 0nm 由于临近核苷酸的间距是3 4 由此每圈必定是10个核苷酸 糖 磷酸组成的骨架处在DNA分子外侧 嘌呤和嘧啶碱基位于DNA内侧 双螺旋中的两条多聚核苷酸链依赖碱基之间的氢键相连 而且嘌呤总是与嘧啶配对 因而DNA直径保持不变 DNA分子中G C A T 两条通过碱基间连接的DNA链称为互补链 complementarychain DNA双螺旋结构模型的提出揭开了分子遗传学乃至分子生物学的序幕 正是该模型可以很准确地说明遗传物质的复制和传递以及表达等 从而可在分子水平上阐明遗传机制问题 遗传物质能正确地复制 replication 这是生物遗传的关键问题 DNA两条多聚核苷酸链仅靠氢键相连 因此不需要破坏共价键就可使之分开 碱基配对的专一性表明每一分开的亲链 parentalchain 可作为模板 通过复制产生两条完全相同的DNA双链分子 图1 11a 2019 12 27 10 从DNA编码链上5 端到3 端方向的三联体核苷酸密码子 tripletcodon 序列与蛋白质的N端到C端的氨基酸序列相对应 这种对应关系称为遗传密码 geneticcodon DNA中的遗传信息是由信使RNA messengerRNA mRNA 介导而决定蛋白质的一级结构 其中61个密码子编码各种氨基酸 3个密码子使蛋白质合成终止 故称终止密码子 terminationcodon 几种密码子编码同一种氨基酸 这称为密码子的简并性 degeneracyofthecodon 编码同一种氨基酸的两种以上的密码子称为简并密码子 degeneratecodon 或称同义密码子 synonym 密码子最后一位碱基因特异性降低的现象称为第三碱基的简并性 third basedegeneracy 除极少数例外 所有生物的遗传密码都是相同的 这种密码子的通用性 universality 表明生物是从共同祖先而来的 2019 12 27 11 1 中心法则的涵义中心法则的基本内涵是Crick的序列假说 sequenceshypothesis 即 核酸片段的特异性完全由其碱基序列所表达 而且这种序列是相应蛋白质的氨基酸序列的密码 因此中心法则是序列转换的法则 即基因的DNA序列与其转录的RNA序列和蛋白质的氨基酸序列是有严格的共线性 也就是说 遗传信息的传递是通过严格的序列对应来实现的1964年Temin等在鸟类发现一种RNA病毒 称为劳斯氏肉瘤病毒 Rouassarcomavirus 它可在寄主细胞中将其基因组RNA逆转录 reversetranscription 成DNA 后来在这类RNA病毒中又发现了反转录酶 reversetranscriptase 于是Crick对中心法则进行了修改 表明遗传信息可以在DNA与RNA间相互流动 但共线性和单向性仍然是中心法则的主要内涵 1 3 2RNA编辑与中心法则在mRNA水平上发生遗传信息变化的过程称为RNA的编辑 RNAediting 翻译该蛋白质的mRNA序列和肝脏中这种mRNA序列基本相同 只是在第2153个密码子上的C变成了U 这个碱基的替换使得编码谷氨酰胺 glutamine 的CAA变成了终止密码子UAA 1989年Simpson和Shaw将被RNA编辑的基因称为隐蔽基因 cryptogenes 三 中心法则及其发展 2019 12 27 12 1 3 3朊病毒与中心法则朊病毒 prion 一词是Prusiner于1982年提出的 Prusiner对朊病毒的创造性研究使其于1997年获得诺贝尔奖 表 该病毒是一类感染性蛋白质因子 proteinaccousinfectiousagents 它能引起人的库鲁病 Kuru 吉 雅氏病 Creutzfeldt Jacobdiseas CJD 吉 斯综合症 Gerstmann Strausslersyndrome GSS 动物的羊瘙痒病 scrapie 牛海绵样脑软化病 bovinspongiformencephalopathy BSE 即疯牛病 madcowdisease 等 朊病毒不含核酸 是一种蛋白质病原体 朊病毒相关蛋白 prionrelatedprotein PrP 是由细胞基因PrP编码 显然在这里遗传信息并未发生改变 而是通过特殊的蛋白质的修饰 或者改变蛋白质的构象而导致遗传性状的改变 这称为表观遗传 epigeneticinheritance 这种遗传信息的流向完全符合中心法则 而朊病毒是不含核酸的蛋白质病原体 prpsc的繁殖是将自身的主体构型 conformation 信息输入到prpc的结果 蛋白质都是糖基化的 借助糖肌醇磷脂 glycoinositolphospholipid GPL 附着于细胞膜表面 也可通过细胞内吞作用而进入细胞 2019 12 27 13 四 基因概念及其发展1 顺反子早期的基因概念 生物的每一个性状的表现与传递是由颗粒性 遗传因子 决定的 摩尔根的 基因论 进一步论证了基因似 念珠一样串在一起的线状物 在染色体上占有一定空间的化学实体 从而赋予基因以物质的内涵 Benzer利用r 的这些不同突变型之间进行的重组测验和互补测验实验结果的基础上提出了顺反子 突变子和重组子的概念 顺反子是一个遗传功能单位 Benzer在互补测验中所用的两个突变型 如分别位于两条染色体上 这种组合称为反式杂合子 如两个突变同时位于一条染色体上 则称为顺式杂合子 一个顺反子就是一个功能水平上的基因 故顺反子也就是基因的同义语 每个顺反子在染色体上的区域称为基因座 2019 12 27 14 2019 12 27 15 2操纵子与基因家族1961年法国遗传学家Jacob和Monod提出了大肠杆菌乳糖操纵子模型来阐明原核生物基因表达的调控机制 根据该模型 基因又分为 结构基因 即编码产生多肽链或RNA产物的基因 操纵基因 该基因有阻遏物结合的位点 当阻遏物与操纵基因的结合位点结合时 三个结构基因就失去转录活性 不合成三种酶分子 起始基因 系RNA聚合酶结合位点 起始RNA的合成 调节基因 它编码阻遏物 调节结构基因的活性 操纵基因与由它操纵的几个结构基因连锁在一起 并由一个启动子转录成为一个mRNA分子 然后翻译出各自的蛋白质 这样的结构称为一个操纵子 图1 17 基因家族 即真核生物基因组中有一些来源相同 即通过某一个祖先基因的复制和变异而传递下来的 结构相似 功能相关的基因 这样一组基因称为一个基因家族 2019 12 27 16 3 外显子与内含子自从1977年Berger Broker和Sharp等人发现某些基因编码序列是不连续的 故称不连续基因 或称为断裂基因 即在一个基因内被不编码蛋白质的DNA序列分割成几个不连续的部分 将编码蛋白质的序列称为外显子 非编码序列称为内含子 外显子是出现在mRNA分子中的基因序列 内含子则是被剪接 splicing 而不出现在mRNA分子中的基因序列 2019 12 27 17 如鸡卵清白蛋白基因的mRNA比该基因的DNA短很多 Chambon将鸡输卵管的卵清白蛋白mRNA反转录成cDNA 或直接用mRNA与鸡卵清白蛋白基因作分子杂交后置于电子显微镜下观察并照相 发现单链cDNA或mRNA与基因的单链DNA形成异源双链体 heteroduplex 见到单链A B C D E F和G等DNA序列突出生成的环状图像 4 重叠基因与转座因子即某两个基因共有一段重叠的核苷酸序列 因而称为重叠基因 在病毒 细菌和果蝇甚至在人的基因组中都发现重叠基因现象 这些重叠在一起的基因表达时由于使用不同的可读框 虽然是同样的DNA序列 但基因表达的产物是不同的 基因不仅是断裂的 基因之间存在重叠 而且还有些基因在染色体上的位置是可以移动的 这类基因称为可移动基因 或称跳跃基因 亦称转座因子 这里要注意的是 转座 与 易位 是两个不同的概念 1951年首次提出了在染色体上存在可移动的控制因子 各类控制因子大都包括两个成员 如玉米中的激活 解离系统 activator dissociationsystem Ac Ds系统 等 2019 12 27 18 5现代基因的概念与界定 开放读框 所有编码蛋白质基因都含有开放读框 即由起始密码子ATG与终止密码子TAA TAG或TGA所界定的一串密码子 内含子的出现给计算机判读基因带来不少问题 在编写ORF扫描程序时要做许多修改 必须加入一些相应的规则 如 密码子偏爱 实际上在某些种属生物基因组中经常为某氨基酸编码的只是其中的某个密码子 这一现象称为密码子偏爱 外显子 内含子边界 外显子 内含子边界有一些明显的特征 如内含子5 端或称供体位 常见的序列为5 AG GTAAGT 3 3 端又称受位体 多为5 PyPyPyPyPyPyCAG 3 Py为嘧啶核苷酸 T或C 这是判断ORF内编码顺序的依据之一 上游控制序列 几乎所有的基因或操纵子都有上游调控序列 CpG岛 CpG岛系指基因组中富含GC碱基 60 70 的DNA区段 一般长度为1 2kb 图1 24 2019 12 27 19 保守序列 现有生物的不同种属之间具有功能或结构相似的直系基因成员 它们在起源上一脉相承 存在DNA序列的保守性 人们利用这些已存入数据库中的基因顺序或蛋白质的氨基酸顺序与待查的基因组序列进行比较 从中查找可与之匹配的碱基顺序及其比例而界定基因的方法称为同源查询 如确定为基因 那么这类缺少同源序列ORF的基因在基因分类时被称为孤独基因 五 基因组学与后基因组学1基因组与基因组学基因组则是一种生物或个体细胞所含有的一套完整基因及其调控序列 人类核基因组DNA总长约3 109碱基对 basepair bp 分散为24条长度不一的线性DNA分子 最长的分子为250百万碱基对 megabase Mb 最短的为55Mb 每一条DNA分子都与蛋白质结合组成特定的染色体 24条染色体中22条为常染色体 autosome 2条为性染色体 sex chnomosome 即X染色体与Y染色体 绝大多数细胞为二倍体 diploid 二倍体细胞称为体细胞 somaticcell 单倍体细胞称为性细胞或配子 gamete 基因组学主要有两个分支 即结构基因组学和功能基因组学 2019 12 27 20 人类基因组计划于1990年启动 其主要研究内容有 基因组作图 绘制每条染色体的遗传连锁图和物理图 根据作图所用的遗传标记或界标为名分别绘制各种图谱 如限制酶切片段长度多态图 表达序列标签图 序列标定位点图 短串联重复序列图 单核苷酸多态图等 还有基因在基因组上定位的基因图和基因转录序列在基因组上位置的转录图 当把各种有效的作图标记汇集在一起 就可以制成基因组的整合图 测序 测定全基因组DNA分子的核苷酸排列次序 实际上也是一种基因组作图 制成的是最精细的DNA序列图 基因识别 根据序列的特定标记识别并克隆基因 识别结构基因也可采用 cDNA战略 因为人类基因组内作为蛋白质编码序列只约占整个基因组DNA的5 为了便于快速地分离克隆基因 可先构建各种类型细胞的cDNA文库 从中再分离某蛋白质的编码序列 模式生物基因组分析 最常用的模式生物有大肠杆菌 E coli 酵母菌 S cerevisiae 线虫 C elegans 果蝇 D melanogaser 小鼠 M musculus 和拟南芥 A thaliana 等 这些模式生物的全基因组测序已于本世纪初完成 所获资料数据对阐明人类和一些高等真核生物的基因结构与功能起着重要作用 2019 12 27 21 2 后基因组学只是全基因组序列尽管可被视为一个物质的终极图谱 ultimatemap 任何一个生物基因组计划的完成均标志着三套完整数据的获得 遗传图 物理图 全序列图 上世纪末又发现蛋白质内亦存在类似于mRNA分子内的剪接过程 存在切除肽 internalproteinfragment intein 即在翻译后编辑过程中 从蛋白质前体中切除一个肽段 然后将两侧的肽段连接形成成熟的显现肽 externelproteinfragment extein 随着多种生物基因组计划的完成 基因组研究迅速地从结构基因组学转向功能基因组学 宣告了一个新的纪元 后基因组时代 postgenomeera 的到来 蛋白质组学 proteomics 研究细胞在特定阶段和条件下 其基因组表达的全部蛋白质 它是在整体上研究细胞内蛋白质组的结构与功能及其活动规律的科学 人类蛋白质组计划 HumanProteomeProject HPP 人类肝脏蛋白质组计划 theHumanliverProteomeProject HLPP 转录物组 transcriptome 研究在特定条件下 某生物一类细胞中一套基因组转录出全部RNA分子 转录物组学 transcriptomics 是研究基因组在特定的时空条件下转录产生的全部转录物的种类 结构和功能的学科代谢物组学 metabolomics 研究特定时间的特定细胞 组织 体液 器官或生物体代谢物 基因表达终产物的总和 后基因组学 postgenomics 功能基因组学中的蛋白质组学 转录物组学和代谢物组学以及其他旨在基因组水平上研究基因的功能 相互关系及调控机制为主要内容的学科 统称为后基因组学 2019 12 27 22 六 生物信息学的兴起1生物信息学的涵义生物信息学 bioinformatics 它是生物和信息技术的结合 其中包括一切用来管理 分析和操作大量生物数据集的计算方法和工具 生物信息学的研究内容目前生物信息学的重点发展方向是 人类基因组信息结构复杂性分析 非编码区序列信息的分析 基因组结构与遗传语言的分析 语法和词法的分析 大规模基因表达谱分析 相关算法 软件研究 基因表达调控网络研究 基因组信息相关的蛋白质功能分析 生物信息学中新理论 新方法 新技术和新软件的开发与研究等 2019 12 27 23 七 分子遗传学与社会1基因工程与现代生物技术基因工程 geneengineering 是以分子遗传学为理论基础 以分子生物学和微生物遗传学的相关手段来改造或重组以创造新的生物遗传特征的一门新技术 世界各国的生物学家立刻敏感地认识到这种DNA重组技术和基因克隆策略的重大作用和深远意义 并在很短的时间内开发出了大量行之有效的分离 鉴定 克隆基因的方法 并在此基础上发展出现代生物技术 modernbiotechnology 和转基因技术 transgenictechnology 以及克隆技术 clonaltechnology 等 转基因动物 transgenicanimal 是动物基因工程的最大成就之一 2 蛋白药物与疫苗研究重组蛋白药物主要包括医用活性多肽 动物疫苗和单克隆抗体 医用活性多肽 如干扰素 interferon IFN 是哺乳动物细胞在诱导物的诱导下产生的一种特异的糖蛋白 它能抑制病毒在细胞内的增殖 加强巨噬细胞的吞噬作用和对癌细胞的杀伤作用 因此干扰素可用于肿瘤和其它病毒病的治疗 生长激素 growthhormone 人的生长激素可用于治疗侏儒症和促进伤口愈合 动物生长激素可加速家禽生长 增加奶的产量 胰岛素 insulin 是最早通过基因工程生产的蛋白质药物 目前已有多种重组胰岛素上市 年产值达5亿美元以上 红细胞生成素 erythropoietin EPO 是一种由肾脏产生的作用于骨髓的蛋白因子 动物疫苗 如禽流感病毒 severeacuteresoiratorysyndrome SARS 人类的爱滋病毒 acquiredimmunodegiciencysyndrome AIDS 等疫苗不久将投入使用 2019 12 27 24 单克隆抗体 哺乳动物细胞中有一套复杂的防御系统保护自己不受有毒物质和病原物的侵害 其中一部分防御反应就是淋巴细胞经诱导产生特异的蛋白 这些蛋白可在其它免疫系统蛋白的协助下与外来物质结合 并抵消其生物学功能 这些特异的蛋白就是抗体 antiboby 而诱发产生抗体的外来物质称为抗原 antigen 除了将单克隆抗体与药物直接耦联外 还可以使用药物前体 prodrug 3 分子诊