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Cushing综合征 Cushing综合征 Cushing ssyndrome 又称皮质醇增多症 主要是由于下丘脑 垂体功能紊乱或垂体腺瘤引起双侧肾上腺皮质增生 或肾上腺本身的肿瘤使皮质醇过量分泌所致 典型的临床症群是皮质醇过多造成的代谢紊乱引起的 主要表现为满月脸 向心性肥胖 多血质 皮肤紫纹 血糖 血压升高 骨质疏松 对感染抵抗力降低等 本症多见于成年女性 男性与女性之比为 3 8 肾上腺皮质类固醇激素生物合成的主要途径每一阶段反应所需的酶位于左侧 当一种酶缺乏时 激素形成受阻断 用虚线表示 一 Cushing综合征分类 依赖ACTH的Cushing综合征 垂体性Cushing综合征 Cushing病 异位ACTH综合征不依赖ACTH的Cushing综合征肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质癌不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生 Meador综合征 不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生附 医源性Cushing综合征 亚临床Cushing综合征等 二 临床表现 临床表现主要是由于皮质醇分泌过多 引起代谢障碍和对感染抵抗力降低等所致 向心性肥胖 满月脸 多血质 向心性肥胖为本病特征 满月脸 水牛背 四肢相对瘦小 多血质 全身及神经系统 肌无力 常有不同程度的精神 情绪变化如情绪不稳定 烦躁 失眠 严重者精神变态 个别发生类偏狂 皮肤表现 皮肤薄 微血管脆性增加 轻微损伤即可引起瘀斑 下腹两侧 大腿外侧等处出现紫纹 手 脚 指甲 趾甲 肛周等处出现真菌感染 皮肤色素沉着等 异位ACTH综合征者及较重Cushing病患者皮肤色素沉着加深 心血管病变 高血压 动脉硬化 肾小动脉硬化 左室肥大 心衰 脑血管意外等 易发生动静脉血栓 使心血管并发症发生率增加 对感染抵抗力减弱 肺部感染 化脓性细菌感染 菌血症 败血症等性功能障碍代谢障碍 三 各类型分述 一 依赖垂体ACTH的Cushing病最常见 约占Cushing综合征的70 多见于成人 女多于男 儿童青少年亦可患病发病环节大部分在垂体 切除微腺瘤可治愈 其余为下丘脑功能失调 切除微腺瘤后仍可复发 ACTH微腺瘤并非完全自主性 可被大剂量地塞米松抑制 也可受CRH和 或血管加压素兴奋 ACTH微腺瘤 直径 10mm 最多见 约占Cushing病的80 约10 的患者为ACTH大腺瘤 表现为垂体瘤占位症状及视交叉压迫的表现 侵蚀蝶鞍 并可向鞍外伸展 部分为侵袭性 侵犯邻近组织 少数为恶性肿瘤 可远处转移 少数患者表现为ACTH细胞增生 可能为下丘脑功能紊乱 CRH分泌过多或是蝶鞍附近神经系统肿瘤或其他部位肿瘤分泌CRH 二 异位ACTH综合征 由垂体以外的恶性肿瘤产生ACTH 刺激肾上腺皮质增生 分泌过量的皮质类固醇所致 约占Cushing综合征的10 以上引起异位ACTH综合征的肿瘤按发病顺序依次为 肺癌 小细胞性或燕麦细胞性 支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 胰岛细胞癌 类癌 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 神经节细胞瘤 甲状腺髓样癌及其它较少见肿瘤 如卵巢 睾丸 前列腺 乳腺 甲状腺 肾 胆囊 食管 胃 阑尾 肛管等 临床分二型 1 缓慢发展型 肿瘤恶性度较低 如类癌 病史可数年 临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的Cushing病2 迅速进展型 肿瘤恶性度高 发展快 临床不出现典型Cushing综合征表现 血ACTH 血尿皮质醇升高特别明显 三 肾上腺皮质腺瘤 约占Cushing综合征的15 20 多见于成人 男性相对多见起病缓慢 病情中等度 多毛及雄性激素增多表现少见 四 肾上腺皮质癌 占Cushing综合征的5 以下病情重 进展快瘤体积大 多在100克以上 直径约5 6厘米或更大 临床上有重型Cushing综合征表现 伴显著高血压 低血钾 与去氧皮质酮增多有关 可同时产生雄激素 女性呈多毛 痤疮 阴蒂肥大 可有腹痛 背痛 侧腹痛 体检可触及肿块 左侧者可使肾向下移 转移至肝者伴肝大 五 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生 又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 多为儿童或青年一部分表现同一般Cushing综合征 另一部分可伴有Carney综合征 为家族性 显性遗传 往往伴有面 颈 躯干皮肤及口唇 结膜 巩膜色素着色斑及蓝痣 还可伴皮肤 乳房 心房粘液瘤 睾丸肿瘤 垂体生长激素瘤等 血中测不到ACTH或很低 大剂量地塞米松不能抑制 六 不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生 双侧肾上腺增大 重量由24克到500克或更多 含有多个直径在5毫米以上的良性结节 一般为非色素性的 部分患者为色素性的 病因不明 并非由于ACTH分泌过多 垂体CTMRI无异常发现 四 实验室检查 血浆皮质激素及其代谢物浓度增高是确诊本症的基本依据 但对临床表现不典型的轻 中度或早期患者常需结合各种动态试验 才能作出正确诊断 一 血和尿中肾上腺皮质激素及其代谢产物的测定 1 血浆总皮质醇 F 测定大多数患者的清晨血皮质醇可在正常范围或轻度升高 夜间睡后1h几乎总是升高 失去正常的节律 但许多因素可影响其测定值 如各种应激 某些药物 糖皮质激素 雄激素类及口服避孕药等 和严重肝 肾功能不良等 2 24h尿游离皮质醇 UFC 测定其值可反映肾上腺皮质激素总的日分泌量 当本症时其值升高 它不仅是肾上腺皮质功能的可靠判断指标 也是地塞米松 DXM 抑制试验的良好观察指标 3 尿17羟皮质类固醇 17 OHCS 测定在所有类型的库欣综合征中均增高 4 尿17酮类固醇 17 KS 测定17 KS为雄性激素代谢产物的总和 包括雄酮 脱氢表雄酮 雄烯二醇及雄烯二酮等 在反映肾上腺皮质功能准确性方面17 KS不如17 OHCS和尿游离皮质醇 但它具有以下两方面的临床意义 当肾上腺癌伴或不伴Cushing综合征时 其值较17 OHCS增高显著 而肾上腺腺瘤却倾向于降低或正常 在正常人和ACTH依赖性Cushing综合征患者中 尿17 KS排泄量是17 OHCS的1 5 2 0倍 二 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴功能的动态试验 1 CRH兴奋试验主要应用于本征的病因诊断 肾上腺性或垂体性Cushing综合征对外源性CRH反应正常 大多数患者血浆ACTH水平比基础值升高2 4倍 而血浆皮质醇浓度反应较不一致 但异位ACTH分泌性肿瘤或自主性肾上腺皮质肿瘤对CRH无反应 2 地塞米松 DXM 抑制试验 1 小剂量DXM抑制试验 主要用于本症与下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴功能正常的其他疾病 如原发性 单纯性 肥胖症的鉴别诊断 本法是筛选和诊断本症快速而可靠的试验 小剂量DXM0 25mg q6h 连续两天 在试验前先抽一次晨8点皮质醇作为对照值 两天后再抽血一次 若抑制50 以上 考虑为本症 2 大剂量DXM抑制试验 在小剂量DXM抑制试验的基础上 不受抑制 为进一步鉴定其病因和定位 可将DXM量加至2mg q6h 连续两天 若仍不受抑制 提示肾上腺自主性腺瘤 癌或异位ACTH分泌综合征 若能被抑制50 以上 考虑垂体性Cushing病 3 血浆ACTH测定 有病因诊断价值 若ACTH呈正常高值或明显升高 即ACTH依赖性 若降低或测不出提示为非ACTH依赖 即可能为肾上腺皮质腺瘤或增生 4 甲吡酮试验 主要用于鉴别本症为垂体性还是肾上腺性 正常人口服甲吡酮后 17 OHCS较对照值增高100 而血浆皮质醇浓度降至对照值的1 3以下 由垂体ACTH瘤引起者 服甲吡酮后皮质醇合成减少 使ACTH分泌进一步增加 并刺激双侧肾上腺皮质 故血浆ACTH 11 脱氧皮质醇或尿17 OHCS均显著增加 而肾上腺皮质腺瘤或癌 因其自主性分泌大量皮质醇 抑制了垂体ACTH的分泌 同时其周围正常的肾上腺皮质已严重萎缩 故异位ACTH分泌综合征或肾上腺非ACTH依赖性肿瘤等 均对甲吡酮无反应 三 影像学检查 1 肾上B超 可发现大多数肾上腺肿瘤 应作为首选 若肿瘤较小时 应进一步作CT或MRI 2 垂体CT或MRI 常应用垂体瘤的诊断 因垂体分泌ACTH的腺瘤80 90 为微腺瘤 故一般需采用蝶鞍加强的CT或MRI 2 3mm连续断层扫描 一般能检出直径在4 5mm以上的肿瘤 检出率可在60 以上 五 诊断要点 一 确定诊断首先确定皮质功能是否亢进 即是否存在血浆皮质醇水平过高 功能诊断 当确定为皮质醇增多症后 则需进一步明确病因及原发病变的部位 病因和定位诊断 二 功能诊断患者若有典型的临床表现 则提示可能为本症 但确诊仍需实验室检查证实 如血皮质醇 F 增高 正常昼夜节律消失 UFC增高 尿17 OHCS 17 KS增高 小剂量DXM不受抑制等 三 病因和定位诊断应首先测定血ACTH值来区分ACTH依赖性或非依赖性 必要时作大剂量DXM抑制试验 CRH兴奋试验或甲吡酮试验 最后作垂体 肾上腺B超 CT或MRI 不被抑制 被抑制 Cushing综合征 单纯性肥胖 尿17ks或血尿DHEA测定 被抑制 不被抑制 B超 CT或MRI 血ACTH及相关肽测定搜寻异位瘤 肾上腺皮质增生 Cushing病 肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征 肾上腺肿瘤 ACTH及相关肽增高和 或有异位肿瘤 ACTH及相关肽减低 无异位肿瘤 异位ACTH综合征 HDDST 显著升高 肾上腺癌 肾上腺腺瘤 四 不同病因Cushing综合征的鉴别诊断 六 鉴别诊断 1 单纯性肥胖可有高血压 糖耐量减低 月经稀少 痤疮 多毛等类Cushing表现 但血皮质醇不升高 仍保持昼夜节律 2 2型糖尿病也常有高血压 糖耐量减低 肥胖 24小时尿17 OHCS轻度升高 但血皮质醇正常 3 乙醇相关性Cushing综合征 假性Cushing综合征 可出现假Cushing综合征的症状 血尿皮质醇增加 不能被小剂量DXM抑制 戒酒一周后生化异可消失 4 抑郁症尿游离皮质醇 17 酮 17 羟可增高 但无Cushing综合征的症状 5 其他神经性厌食 多囊卵巢综合征等 七 治疗 药物治疗手术治疗放疗 Cushing病 1 经蝶窦切除垂体微腺瘤 治疗本病首选 2 上述手术未能发现并摘除微腺瘤或不能作垂体手术者 如重者 一侧肾上腺全切 另一侧大部分或全切术 术后做激素替代治疗 术后垂体放疗如轻者及儿童 作垂体放疗 奏效前用药物治疗3 垂体大腺瘤者须手术切除肿瘤 4 影响神经递质的药物 溴隐亭 赛庚啶 丙戊酸钠等 5 如上述无效可用阻滞肾上腺皮质激素药 1 双氯苯二氯乙烷 米托坦 2 美替拉酮 3 氨鲁米特 氨基导眠能 4 酮康唑 6 必要时行双侧肾上腺切除术 术后激素治疗 肾上腺腺瘤 手术切除 术后较长期服激素替代治疗肾上腺腺癌 早期手术治疗 未能根治或已转移者药物治疗 不依赖小结节性或大结节性双侧肾上腺增生 1 双侧肾上腺切除2 术后激素替代 异位ACTH综合征 1 治疗原发癌肿 视情况手术 放疗和化疗2 如不能根治 则须用肾上腺皮质激素合成阻滞药 手术前 术中及术后