慢性乙型肝炎防治指南ppt课件.ppt

2010版慢性乙型肝炎防治指南治疗部分 1 适应证 药物选择 疗程和监测 1 最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 2010年指南中删除了2005年指南的 消除HBV 提法 目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制 不能彻底清除病毒 慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程 2 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗 抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 3 抗病毒治疗的一般适应证 1 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml 2 ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN 3 如ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 4 具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 4 HBVDNA ALT ULN 年龄 40 40 疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检 抗病毒治疗的一般适应证 对达不到上述治疗标准 但有以下情形之一者 亦应考虑给予抗病毒治疗 5 HBeAg持续阳性 40岁者预后差 ChenY Hepatology2010 51 435 6 慢性乙肝的治疗策略 聚乙二醇 干扰素 核苷 酸 类似物 双重机制免疫调节作用抗病毒作用 单一机制有效的抗病毒作用 新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 7 治疗乙型肝炎药物 聚乙二醇干扰素 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 12200819921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN USFDASFDA 替诺福韦 8 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 9 抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 普通IFN 3 5MU 每周3次或隔日1次 皮下注射 一般疗程为6个月 I 如有应答 为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 II 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程 如治疗6个月仍无应答 可改用或联合其他抗病毒药物 聚乙二醇IFN 2a180 g聚乙二醇IFN 2b1 0 1 5 g kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 10 抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高 疗程宜长 I 最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 普通IFN 和聚乙二醇IFN 2a 疗程至少1年 I 具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整 11 84 NiederauC etal NEngJMed1996 334 1422 7 病人生存率 无并发症患者的比例 月 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12 IFN 治疗获得HBeAg清除 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 IFN 治疗未获得HBeAg清除 P 0 004 P 0 018 IFN 治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响 12 欧洲研究 亚洲研究 Janssenetal Lancet2005 Busteretal Gastroenterology2008 Wongetal Hepatology2010 PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久 13 IFN抗病毒疗效的预测因素 1 治疗前ALT水平较高 2 HBVDNA 2 108拷贝 ml 3 女性 4 病程短 5 非母婴传播 6 肝组织炎症坏死较重 纤维化程度轻 7 对治疗的依从性好 8 无HCV HDV或HIV合并感染 9 HBV基因A型 10 治疗12周或24周时 血清HBVDNA不能检 11 在PegIFN 2a治疗过程中 定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值 14 干扰素治疗的禁忌证 15 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 基于核苷 酸 类似物的长期治疗 16 抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 拉米夫定100mg 每日1次口服 阿德福韦酯10mg 每日1次口服 恩替卡韦0 5mg 每日1次口服 替比夫定600mg 每日1次口服 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固至少1年 经过至少两次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达2年者 可考虑停药 但延长疗程可减少复发 17 抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦和替比夫定 但疗程应更长 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT正常后 至少在巩固1年半 经过至少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者 可考虑停药 II 由于停药后复发率较高 可以延长疗程 18 抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展 LiawY F LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 17 7 7 8 疾病进展 Child Pugh评分增加 2分 SBP 肾功能不全 胃或食管静脉曲张破裂出血 发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡 19 延长ETV治疗可改善组织学结果 基线 第48周 长期 基线 第48周 长期 Knodell炎症坏死评分 Ishak纤维化评分 1 2 3 4 5 脱落 0 0 3 4 6 7 9 10 14 脱落 19 ChangTT etal Hepatology2010 52 886 893 20 6 患者数 例 患者数 例 20 监测 化学 血清学标志 HBVDNA 前3月每月查 此后每3月查疗程 完成1年基本疗程后进行评价 如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程 HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月 核苷 酸 类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程 21 巩固治疗时间长 停药后复发率低 P 0 0337 巩固治疗 8月 巩固治疗 8月 ChienR N etal Hepatology2003 38 1267 1273 对82例接受LAM治疗的患者进行分析 所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答 HBeAg血清学转换 HBVDNA检测不到 ALT正常 平均随访44月 22 延长LAM巩固治疗时间可减少复发 23 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 HBeAg消失后巩固治疗 12个月 HBeAg消失后巩固治疗 12个月 累积复发率 随访时间 年 暴露于风险患者数 12个月 12个月 61 117 61 117 34 81 23 49 14 33 2 12 LeeHWetal Hepatology 2010 51 2 415 21 LAM单药治疗HBeAg 初治慢乙肝患者的cox回归表明 HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者 23 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 104拷贝 mL HBeAg阴性者为HBVDNA 103拷贝 mL ALT正常或升高 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生 因需要较长期治疗 最好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 其停药标准尚不明确 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要 宜从小剂量开始 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 III 24 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者 只要能检出HBVDNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上 及时应用核苷 酸 类似物抗病毒治疗 以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求 因需要长期治疗 应好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 不能随意停药 一旦发生耐药变异 应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭 因此 对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 25 核苷 酸 类似物治疗的相关问题 预测疗效和优化治疗 核苷 酸 类似物治疗的路线图概念 roadmap 强调治疗早期病毒学应答的重要性 并根据HBVDNA监测结果给予优化治疗 从而提高长期疗效和减少耐药发生 各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同 对于应答不充分者 采用用何种治疗策略和方法更有效 尚需前瞻性临床研究来验证 QL 检测下限 聚合酶链反应 PCR 检测不到 300copies mL用COBAS Amplicor 从锁定数据库来的初步数据 DiBisceglieetal 2006 24周HBVDNA copies mL 2年时PCR阴性 早期 24周 强效病毒抑制与2年疗效相关 替比夫定及拉米夫定 路线图 24周应答不理想患者应该及早加药 KeeffeEBetal ClinGastroenterolHepatol 2007 加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次 换 加另一种药物或继续每3个月随访一次 继续每6个月随访一次 不充分应答 3log10copies mL 完全应答 300copies mL 部分应答300to3log10copies mL 12周时 评估是否原发无应答 开始治疗 24周时 疗效的早期预测因素 耐药相关几个概念图解 GhanyMGetal Hepatology 2009 乙型肝炎病毒耐药的危害 病毒反跳 ALT复升HBeAg血清转换率降低 肝脏病理进展 死亡0 25 肝炎活动1年30 5年80 急性肝衰竭0 5 肝移植失败 急性加剧5 LokASFetal Gastroenterology 2003 肝癌 1Laietal ClinInfectDis 2003 2Westlandetal Hepatology 2003 3ColonnoRetal EASL 2007 4Ganeetal EASL 2006 核苷 酸 类似物初治和经治患者5年的耐药率 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 注意 无适应证不轻易开始抗病毒治疗 但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 定期检测HBVDNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破 对合并HIV感染 肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者 宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷 酸 类药物联合治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 拉米夫定治疗的患者 一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗 替比夫定 恩替卡韦耐药者 亦可加用阿德福韦酯联合治疗 阿德福韦酯耐药者 可加拉米夫定 恩替卡韦或替比夫定联合治疗 核苷 酸 类似物发生耐药者 亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗 但应避免替比夫定和PEG IFN联合应用 因为可导致外周神经肌肉疾病 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 有临床研究显示 因对某一核苷 酸 类似物发生耐药而先后改用其它核苷 酸 类药物治疗 可筛选出对多种核苷 酸 类耐药的变异株 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 AASLDGuideline Hepatology2009EASLGuideline JHepatol2009 指南关于耐药挽救