药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用.ppt

药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用 渠道部第二季度经营分析 2011月年6 CONTENTS 1 肿瘤生物学特征 2 中国肿瘤发病率和死亡率总体情况 总体肿瘤的发病率和死亡率 肿瘤发病率 每10万人中有286人患癌 一生中有22 的概率患癌症 肿瘤死亡率 每10万人有181人患癌症死亡 一生中有13 的概率患癌死亡 每分钟有6人被确诊为癌症 平均每5位癌症患者有3人死亡 2012年中国肿瘤登记年报 2012年中国癌症发病人数为306 5万 约占全球发病的五分之一 癌症死亡人数为220 5万 约占全球癌症死亡人数的四分之一 3 目前肿瘤临床用药存在的问题 不同疾病类别药物反应率比较 4 目前肿瘤临床用药存在的问题 不同肿瘤类别药物疗效比较 5 传统的化疗模式 接受传统化疗的肿瘤患者有效率 有效 部分可能发生严重不良反应 无效 缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀灭肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤疗效差毒副反应明显 6 肿瘤治疗模式的历史演变 转化医学 分子诊断技术 2004年ASCO会议预测 5 10年后进入 个体化治疗 时代2009年ASCO会议倡议 吹响肿瘤个体化医疗的号角2011年ASCO会议 肿瘤 个体化医疗 进入快车道 7 个体化治疗概念 给合适的病人 在合适的时候 使用合适的治疗 有效无害 有效有害 8 21世纪肿瘤治疗策略 靶向治疗 靶向治疗 是在细胞分子水平上 针对已经明确的致癌位点 来设计相应的治疗药物 药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用 使肿瘤细胞特异性死亡 而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞 所以分子靶向治疗又被称为 生物导弹 优势 选择性杀灭更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用 9 靶向药物对患者有 选择性 靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态 10 抗肿瘤靶向治疗模式 基因突变 基因 蛋白表达 11 渠道部第二季度经营分析 2011月年6 CONTENTS 12 肿瘤个体化分子靶向治疗 小分子化合物表皮生长因子受体 EGFR 抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼等Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼 尼洛替尼多激酶抑制剂 索拉非尼大分子单克隆抗体抗EGFR单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗抗Her 2单抗 曲妥珠单抗抗CD20单抗 利妥昔单抗抗血管内皮生长因子受体抑制剂 VEGFR 抑制剂 贝伐单抗其他 13 肺癌与EGFR EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI Gefitinib 吉非替尼 易瑞沙 Erlotinib 厄罗替尼 特罗凯 TheOncologist 2007 12 90 98 14 个体化治疗开始于优势人群 Mitsudomietal Cancerscience2007 亚裔 非吸烟 女性 腺癌患者使用EGFR TKI效果较好 15 疗效差异带来了思考 亚裔 非吸烟 女性 腺癌患者中大部分存在EGFR基因突变 传统筛选模式发生了转变 16 EGFR基因型 目前发现EGFR外显子18 21是最常见的基因突变位点 突变类型有30多种 他们能导致不依赖于配体的EGFR酪氨酸激酶区激活 称为激活突变 激活突变有三种类型 缺失突变 替代突变 复制或插入突变 它们都发生在酪氨酸激酶区域 17 EGFR常见基因突变类型 18 不同亚群EGFR TKI的疗效明显不同 19 尽早对腺癌患者进行EGFR突变检测 中国治疗指南和NCCN ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测 20 Cetuxamab 西妥昔单抗 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌Panitumumab 帕尼单抗 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌 结肠癌与Kras B raf基因 21 结直肠癌与Kras基因 K ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子 K ras基因属Ras基因家族 正常时能调控细胞生长路径 发生异常时 导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡 在结直肠癌中突变频率为20 50 研究发现 K ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性 K ras信号通路 22 结直肠癌K ras突变 K ras常发生密码子12 13 61的突变 其中以12号密码子GGT GTT最常见 NCCN2010年临床指南中推荐 在接受西妥昔单抗治疗前 进行KRAS基因突变检测 可确定患者是否适合接受靶向治疗 23 结直肠癌与B raf基因 B raf基因为EGFR信号通路中位于K ras下游的一个基因 编码MAPK通路中丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 该酶将信号从RAS传导至MEK 从而参与调控细胞内多项反应 研究表明 B raf基因在恶性黑色素瘤 甲状腺癌 结直肠癌 肺癌等均存在不同比例的突变 在结直肠中的突变频率约为15 左右 主要发生在外显子15上的激活区 该突变可导致患者对抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药性 24 结肠癌与K ras B raf基因 K ras突变可能导致30 40 的转移性大肠癌抗EGFR治疗无效 而B raf突变则可能造成另外10 15 治疗无效 在启动EGFR抗体靶向治疗前 需同时检测K ras和B raf突变 25 乳腺癌与Her2 表皮生长因子受体家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖 存活 迁移及分化在20 30 的早期乳腺癌患者中高表达 26 Her2与曲妥珠单抗 赫赛汀 以Her2为靶点的单克隆抗体 首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物多项研究表明 赫赛汀的疗效与Her2mRNA表达水平有关第44届ASCO会议数据显示 晚期乳腺癌的临床中 Her2mRNA过表达的患者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期 ASCO 美国临床肿瘤学年会 也是胃癌预后的重要指标 约16 的胃癌患者为Her2阳性 NCCN指南推荐可用于Her2过表达的转移性胃癌一线治疗 27 渠道部第二季度经营分析 2011月年6 CONTENTS 28 我院个体化用药服务模式 临床医师满意度高患者满意度高 29 1例肺癌的个体化用药 患者 女 68岁 肺癌晚期 右侧胸腔积液 冠心病 心绞痛 吉非替尼250mg1次 天 31 吉非替尼显著的临床疗效 32 患者 女 49岁 结肠恶性肿瘤术后2年 术后行FOLFOX方案化疗6次 复查提示肝转移 院外行FOLFIRI 西妥昔单抗化疗 疗效不佳 1例结肠癌的个体化用药 调整治疗方案 FOLFIRI 贝伐珠单抗 33 FOLFIRI 贝伐珠单抗治疗前和6周期后疗效对比 34 该患者使用FOLFIRI 贝伐珠单抗治疗后疗效较好 渠道部第二季度经营分析 2011月年6 CONTENTS 35 最有效的治疗 最经济的治疗 药物基因组学指导的个体化治疗 靶向治疗领域又一里程碑式进步 药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革 36 FDA已修改部分抗肿瘤药物的说明书 并对基因变异对药物的影响给出警告提示 主要包括靶向药物 5 Fu 伊立替康 他莫昔芬 铂类 蒽环类等化疗药物 遗传变异还决定了药物代谢酶 转运体在不同个体中含量和活性的差异 从而导致不同个体对药物反应的不同 与传统千篇一律的经验用药相比 根据患者个体的遗传结构差异 实现量 体裁衣式 的个体化用药方式 将成为未来理想的治病模式 药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革 37 展望 未来就医模式 药物基因组