肿瘤病人的营养支持.ppt

肿瘤病人的营养支持2015 08 18 背景 恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一 其发病有不断增加的趋势 目前已占人类死亡原因的第二位 占我国城市地区居民死因第一位 约31 87 的恶性肿瘤患者存在营养不良 约15 的恶性肿瘤确诊时已出现体重下降研究报道约20 的恶性肿瘤病人的直接死亡原因是因为营养不良 而不是疾病本身1 KapilUNayarD ChatudruediS etal Assessmentofnutritionalstatusofhospitalizedpatients J TropicalGastroenterol 1994 15 3 1351442 临床诊疗指南 肠外肠内营养学分册2008版3 中国卫生事业发展情况统计公报 肿瘤患者营养不良的危害 术后死亡率和并发症的发生率升高放化疗不良反应发生率和抑郁症发生率升高对抗癌治疗的耐受性降低 疗效降低住院时间延长和短期内再入院增多严重的影响患者的生活质量 甚至缩短其生存期 Bosaeus ESMOSymposium Mar2009Ravasco ESMOSymposium Mar2009 临床诊疗指南 肠外肠内营养学分册 2008版 营养治疗对肿瘤患者的意义 降低肿瘤手术术后并发症增加肿瘤放化疗的耐受性增强患者免疫力提高患者生活质量控制抗癌治疗带来的副作用延长生存期ESPENPNGuidelinesforNon SurgicalOncology ClinNutr Aug2009 营养治疗会不会使肿瘤受益 对肿瘤宿主 肿瘤病人 提供能量增强体质改善宿主的免疫功能 营养治疗 对肿瘤细胞刺激和加速肿瘤细胞的增殖和发展 Bossola M ESMOSymposium March2009 肿瘤生长的评估方法 流式细胞仪3H 胸苷标记指数溴化脱氧尿苷标记指数 营养支持不会刺激肿瘤生长 外源营养基质不足 肿瘤仍能从体内不断获取所需营养物质 提供足够营养物质 肿瘤细胞仍基本按其生物学特性而增殖 无临床资料表明营养治疗可导致肿瘤细胞生长速度加快 支持对肿瘤患者进行营养治疗 而且应当早期干预 营养治疗不会促进肿瘤生长 结论 ESPENPNGuidelinesonNon surgicalOncology Aug2009 有证据表明营养支持 EN PN 不会刺激肿瘤增值 生存资料似乎显示营养支持有获益 或者 至少不会使预后恶化 Bossola ESMOSymposium Mar2009 如何对肿瘤病人实施营养治疗 肿瘤病人脂肪和糖的代谢特点 肿瘤组织 脂肪代谢 糖的代谢 宿主 脂肪代谢 糖的代谢 缺少脂肪代谢的关键酶 对脂肪的利用很少 葡萄糖利用率增加 糖酵解增强 恶病质大量消耗脂肪 内源性脂肪水解增强 组织利用葡萄糖障碍 糖异生 机体能耗 Cori循环 肿瘤组织主要依靠葡萄糖供能 机体主要依靠脂肪供能 宿主糖代谢异常及蛋白代谢 肿瘤组织的代谢特点 葡萄糖是肿瘤细胞的主要代谢底物肿瘤对脂肪的利用能力比较差 缺乏脂肪酸和酮体降解所需的酶 ESPEN指南 癌症患者50 的能量应由脂质供能 1 ESPENPNGuidelinesforNonsurgicalOncology Aug20092 Bongaertsetal MedicalHypotheses 67 1213 1222 20063 Daly J M JPEN14 5 1990 DeBlaauw IClin Nutr 19974 Laviano A Nutrition 19965 Holm E KargerVerlag Basel 1991 Rossi Fanelli FJPEN 1991 肿瘤营养治疗原则 肿瘤细胞采用葡萄糖酵解的方式获取能量 为限制营养治疗对肿瘤细胞的营养作用 提出 对肿瘤患者应采用高脂肪 低糖配方 使用免疫营养物质 有利于化疗 放疗的作用 1 2 专家观点 1 TorosianMH MullenJL MillerEE etal Adjuvant pulsetotalparenteralnutrition andtumorresponsetocycle specificandcycle nonspecificchemotherapy Surgery 1983 94 291 295 2 FietkauR Principlesoffeedingcancerpatientsviaenteralorparenteralnutritionduringradiotherapy StrahlentherOnkol 1998 174 Suppl 47 51 肿瘤营养治疗的目标 抗消耗 高脂低糖的配方 减少炎症反应增强免疫功能抗肿瘤作用 JArends ESMOSymposiumonCancer Nutrition 2009ALaviano ESMOSymposiumonCancer Nutrition 2009Bozzetti vonMeyenfeldt BasicsinClinNutrition ESPEN 2004 Omega 3脂肪酸 尤文 谷胺酰胺 符合肿瘤营养治疗原则的产品 肠外营养中 葡萄糖提供能量为 4Kcal g脂肪提供能量为 9Kcal g 卡文1440的糖脂比为 97g 4Kcal g 51g 9cal g45 55 适合肿瘤患者代谢特点的工业化三腔袋 卡文符合高脂低糖原则 肿瘤治疗联合营养干预可提升患者生存质量 MonicaMariaMarinCaro etal Nutritionalinterventionandqualityoflifeinadultoncologypatients ClinicalNutrition 2007 26 289 301 对照组 经口饮食 EN支持研究组 经口饮食 EN PN支持中位生存 PN 12 5 10 15 月无PN 9 0 8 10 月 Shangetal JPEN May Jun2006 p 001 早期PN营养支持对晚期癌症患者生活质量和身体构成的影响 卡文的配方表 肠外营养中 葡萄糖提供能量为 4Kcal g脂肪提供能量为 9Kcal g 卡文1440的糖脂比为 97g 4Kcal g 51g 9Kcal g45 55 卡文符合高脂低糖原则肠外营养 从卡文开始 达成肿瘤营养治疗目标的方法添加特殊营养物质 Omega 3脂肪酸谷胺酰胺 抗消耗抗炎症反应抗肿瘤免疫增强 炎症失衡的严重程度 与多器官功能衰竭和死亡率成正相关 TalmorM etal ArchSurg 1999 134 1 81 7 特殊营养素之 3脂肪酸 尤文 HellerAR etal NewsPhysiolSci 2003 18 50 4 3脂肪酸主要来自鱼油有调节免疫功能的作用 机体 3脂肪酸相对不足 EPA 二十五烯酸 生成不足 竞争性抑制脂氧化酶 环氧化酶 抗炎因子减少 LTB5和PG3系列 打破炎症反应平衡 6脂肪酸主要来自动物和植物脂肪主要用于提供能量 输入 6脂肪酸比例过高 AA 花生四烯酸 生成过多 促炎因子减少 LTB4和PG2系列 目前市售脂肪乳剂 3 6仅为1 7 大豆油脂肪乳中的脂肪酸构成 长链脂肪乳 6脂肪酸过多对炎症反应的影响 MayerK etal CurrOpinClinNutrMetabCare 2006 9 2 140 8 Hyper inflammation 过度炎症反应 Effectiveimmuneresponse 适度炎症反应 Immuneparalysis 免疫抑制 6脂肪酸过多对炎症反应的影响 SIRS 全身炎症反应综合征CARS 代偿性抗炎反应综合征 添加 3脂肪酸对炎症反应的影响 MayerK etal CurrOpinClinNutrMetabCare 2006 9 2 140 8 Hyper inflammation 过度炎症反应 Effectiveimmuneresponse 适度炎症反应 Immuneparalysis 免疫抑制 6脂肪酸过多对炎症反应的影响 SIRS 全身炎症反应综合征CARS 代偿性抗炎反应综合征 目前的脂肪乳中 含 6脂肪酸的比例过高 作为供能当然没问题 但要想改善机体免疫力还远远不够呢 6和 3脂肪酸的最佳比例 MayerK etal CurrOpinClinNutrMetabCare 2008 11 2 121 7 2 1 4 1 7 1 1 1 不可预计的促炎和抗炎效应 促炎和抗炎效应达到平衡 抗炎效应明显 机体免疫力降低 机体免疫力达到最佳状态 用于某些免疫疾病的治疗 6 3脂肪酸比例 人体 6与 3脂肪酸的比例 4 1比例是脂肪酸在生理状态下的常数人体 6和 3脂肪酸的总体比例为4 1母乳的 6和 3脂肪酸比例也为4 1对于PN患者 2 1 4 1的补脂比例是最适合的某些重要器官的 3脂肪酸更高 比如中枢神经系统的 6与 3脂肪酸比例达1 1 3脂肪酸的代谢速度比 6脂肪酸更快因此当外源性给予的时候 应适当增加 3脂肪酸比例 尤文 对SIRS发生率的影响 2010年发表在 BrJSurg 英国外科杂志 随机 双盲 对照研究共包括203例胃肠肿瘤手术的患者大豆油组 n 103 术后7天输入1 2g kg day的大豆油脂肪乳 6与 3脂肪酸比例为7 1 尤文 大豆油组 n 100 术后7天输入0 2g kg day的尤文 1 0g kg day的大豆油脂肪乳 总 6与 3脂肪酸比例约为3 1 JiangZM etal BrJSurg 2010 97 6 804 9 肠外营养添加尤文 显著降低SIRS发生率 JiangZM etal BrJSurg 2010 97 6 804 9 68 SIRS发生率 一项随机 双盲 对照研究 共包括203例胃肠肿瘤手术患者 P 0 04 肠外营养添加尤文 改善重要器官功能 deMeijerVE etal ArchSurg 2010 145 6 547 51 WangX etal JPENJParenterEnteralNutr 2008 32 236 41 HellerAR etal IntJCancer 2004 111 4 611 6 TsekosE etal ClinNutr 2004 23 3 325 30 降低肝酶 逆转肠外营养相关肝病 PNALD 改善氧合 降低机械通气率 缩短血液透析时间 降低血脂肪酶水平 EPA的抗肿瘤机理 细胞凋亡 炎症 p53 线粒体 DNA修复 TNF Leptin NF B 脂质过氧化 PPAR AA EPA PGE2 PI3K Akt Bcl2 Bcl XL Bax EGFR VEGF 细胞生长 细胞迁移 血管生成 WendelM HellerAR Anticanceractionsofomega 3fattyacids currentstateandfutureperspectives AnticancerAgentsMedChem 2009May 9 4 457 70 DHA DHA的抗肿瘤机理 细胞凋亡 抑制血管生成 细胞毒性 炎症调节 氧化应激 增强药物作用 1 促凋亡蛋白Bak和Bcl xS表达 2 抑制凋亡因子Bcl 2和Bcl xL表达 3 诱导线粒体去极化 使细胞色素C从线粒体释放 使氧自由基 ROS 在肿瘤细胞蓄积 且很难被肿瘤细胞所清除 1 调节膜信号传导2 激活过氧化反应3 抑制化疗诱导的NF B的活性4 增强肿瘤细胞对药物的摄取 抑制细胞黏附 1 RhoGTPase 2 细胞骨架中排 3 黏附分子ICAM和VCAM 4 TNF 诱导的单核细胞滚动和移行 抑制血管生成 1 血管内皮生长因子 VEGF 2 血小板源性生长因子 PDGF 3 血小板源性内皮生长因子 PD ECGF 1 与AA竞争性抑制2 诱导热休克蛋白 HSP 的生成 DHA的代谢中间产物 17 过氧化氢 DHA 17HpDHA 具有直接的细胞毒作用 GleissmanH JohnsenJI KognerP Omega 3fattyacidsincancer theprotectorsofgoodandthekillersofevil ExpCellRes 2010May1 316 8 1365 73 鱼油与肿瘤治疗 可能机制 3脂肪酸 尤文 对肿瘤可能的治疗机制 抑制促炎增殖物质合成 3PUFA可抑制促炎因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促进细胞增殖作有 可通过抑制NF kB来减少COX 2的表达 还减少了由NF kB诱导产生的其他细胞增殖的促进作用 通过调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长 3脂肪酸可通过肿瘤转录因子ras和API的活性 影响基因表达和信号转导 3脂肪酸 尤文 对肿瘤可能的治疗机制 修复程序性细胞调亡 3脂肪酸促进肿瘤细胞调亡的可能机制包括改变细胞生物膜的特性 启动脂质过氧化 影响信号传导途径 改变基因蛋白和阻滞细胞周期等 最终导致肿瘤细胞调亡 3PUFA修复细胞功能性调亡是通过下调NF kB 然后依次下调COX 2的表达 Bcl 2家族基因的表达 3脂肪酸 尤文 对肿瘤可能的治疗机制 抑制肿瘤血管生成 3PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用介导肿瘤细胞分化 3PUFA能引起乳癌细胞的分化 研究发现二十二碳五烯酸可干扰PIF对NF kB的激活和蛋白降解 从而逆转骨骼肌的消耗 临床研究证实 3PUFA能增加胰腺患者的瘦组织群 改善患者的生活质量 鱼油与化疗药的协同作用 细胞毒性作用抑制细胞生长 CalvielloG SeriniS PiccioniE etal Antineoplasticeffectsofn 3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy preventiveandtherapeuticstrategies NutrCancer 2009 61 3 287 301 结肠癌 作用机制 化疗药物 阿糖胞苷 v src转化的结肠癌细胞埃博霉素 MAC16细胞移植小鼠 作用机制 化疗药物 延缓恶液质进展细胞毒性作用抑制细胞生长 5 FU 环磷酰胺 MAC16细胞移植小鼠 阻断细胞周期抑制细胞生长 作用机制 化疗药物 5 FU Caco2细胞 诱导细胞凋亡抑制细胞生长 作用机制 化疗药物 丁酸盐 大鼠和小鼠结肠癌细胞硒的有机化合物 Caco2细胞肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 TRAIL HT 29细胞5 FU LS 174 Colo320细胞和HT 29 Colo205细胞 DHA EPA FO 鱼油与化疗药的协同作用 CalvielloG SeriniS PiccioniE etal Antineoplasticeffectsofn 3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy preventiveandtherapeuticstrategies NutrCancer 2009 61 3 287 301 乳腺癌 作用机制 化疗药物 抑制细胞生长 丙泊酚 MDA MB231细胞他莫昔芬 MDA MB231细胞 肿瘤细胞衰退 作用机制 化疗药物 伊立替康 MCF 7细胞移植到裸小鼠多柔比星 MDA MB231细胞移植到裸小鼠 EPA FO DHA 作用机制 抑制血管生成 化疗药物 表柔比星 大鼠乳腺癌 作用机制 抑制侵袭 化疗药物 染料木素 MDA MB231细胞 作用机制 细胞毒性 化疗药物 多西紫杉醇 MDA MB231细胞阿霉素 表柔比星 MDA MB231和MCF 7细胞 作用机制 诱导细胞凋亡抑制细胞移行 化疗药物 丙泊酚 MDA MB231细胞 作用机制 延长生存期减少血液毒性 化疗药物 表柔比星 环磷酰胺 5 FU 临床研究 延长生存期 CalvielloG SeriniS PiccioniE etal Antineoplasticeffectsofn 3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy prevent