磷酸二氢钾催化Yonemitsu缩合反应合成5-[(3-吲哚基)-芳甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮衍生物.pdfVIP

第 3 2卷 第 l2期 2 0 1 5年 1 2月 应 用 化 学 C HI NE S E J OURN AL O F AP P L I E D C HE MI S T RY Vo 1 3 2 I s s 1 2 De e 2 01 5 磷酸二氢钾催化 Y o n e mit s u缩合反应合成 5 一 1 吲哚基 一 芳甲基 2 2 二甲基一 1 hi l l 二嗯烷 4 6 二酮衍生物 吕成伟 刘妍杭 王佳 晶 周 晓霞 辽宁师范大学化学化工 学院辽宁 大连 1 1 6 0 2 9 摘要 以醛 吲哚和麦氏酸为原料 水和乙醇混合液为溶剂 在室温搅拌条件下以磷酸二氢钾为催化剂通过 Y o n e m it s u缩合反应 合成了一系列的5 一 3 吲哚基 一 芳甲基 2 2 一 二甲基一 l 3 一 二嗯烷4 6 一 二酮衍生物 产率 为4 8 9 8 并通过 x射线单晶衍射仪测定了化合物4 o的晶体结构 该方法能够有效的促使反应活性较 低的4 甲基苯甲醛和4 一 甲氧基苯甲醛参与反应 以8 3 和6 0 的收率获得相应的目标产物 并具有反应条件 温和 催化剂廉价易得 后处理简单 产物易于纯化 产率较高等优点 可用于合成 3 一 取代吲哚类化合物 关键词 三组分反应 Y o n e m it s u 缩合反应 磷酸二氢钾 一 取代吲哚衍生物 合成 中图分类号 0 6 2 5 文献标 识码 A 文 章编号 1 0 0 0 0 5 1 8 2 0 1 5 1 2 1 3 7 1 08 D O I 1 0 1 1 9 4 4 j is s n 1 0 0 0 05 1 8 2 0 1 5 1 2 1 5 0 1 6 5 与传统的分步进行的有机合成方法相比 多组分反应具有操作简单 分离和纯化步骤少 高选择性 和原子经济性等特点 可以实现简便 高效 大量地合成具有结构多样性 复杂性的化合物 目前 无论 在基础化学还是在化学工业领域 随着新材料 医药 诊断试剂 农药以及天然产物及其衍生物等生物活 性物质的研究进展 多组分反应的研究取得 了飞速的发展 已经涉及到有机化学 应用化学 医药及材料 科学的各个领域 吲哚骨架是广泛存在于天然产物和药物分子中的重要结构单元 j 由于它与许多受体之间存在较 强的亲和力 J 被认为是 优势结构 加 J 目 前 吲哚化学的研究不仅在杂环化学中占有重要地位 而且在材料科学 农药化学 药剂学等研究领域 中也有着广泛的应用 发展含有吲哚骨架的复杂分 子合成策略一直是有机化学及药物化学的研究热点 3 一 取代吲哚衍生物就是其中很重要的一种 其 本身就是一类具有药理活性的杂环化合物 也是合成 3 吲哚丙酸酯 各种 IB 取代的色氨酸 各种 一 咔啉和咔唑及抗肿瘤药物的重要中间体 J 已用于构筑许多重要天然产物和相应具有生物活性化 合物的骨架 因此 发展新型 高效 高选择性地合成 3 一 取代吲哚衍生物方法的研究格外引人注目 有关 于这方面的报 道剧 增 由醛 2 2 一 二 甲基一 1 3 一 二 嗯烷 4 6 一 二 酮 麦 氏酸 和吲 哚发 生 的三组 分 Y o n e m it s u 缩合反应 是有效地合成该类化合物的方法之一 J 近年来 报道 了许多催化体系可 以促进 Y o n e m i t s u 缩合反应 如 P r o l i n e T i C 1 4 E t N 培 Y b O T f 3 C u O A c 2 K H 2 P O 4 m 葡萄 糖酸 琥珀酸二酰亚胺磺酸铈 硼酸 碘 2 无溶剂无催化剂的固相反应 引和低共熔溶剂 中草 酸催化 2 等体系 这些反应体系各有所长 为了满足在合成 中优化反应 提高产率 以及追求高效 环境 友好 的催化体系 分别从开发新催化剂 使用绿色溶剂 超声辅助等方面着手 为寻找和发展绿色 简便 和高效的合成3 一 取代吲哚衍生物的新方法做出了巨大贡献 本文从使用绿色溶剂和简单 常见的非贵 金属盐为催化剂 简化产物的后处理方式和扩展 一 取代吲哚类化合物 的合成途径等方 面考虑 以廉价 易得 的K H P O 为催 化剂 乙醇和水 的混合 液为 反应 溶剂 室 温搅 拌 的条件 下 由醛 吲哚 和麦 氏酸 Me ld r u m S a ci d 三组分 一锅法 反应合成 5 E 3 吲哚基 一 芳 甲基 一 2 2 一 二甲基 1 3 二 嗯烷 4 6 二酮 衍生物 结果表明 在该反应条件下 此反应表现出较高的反应活性 操作简便 易纯化 部分反应结束 后只经过抽滤就可以高产率地获得纯净 的目标产物 不需要再通过柱层析分离或重结 晶提纯 是合成该 2 0 1 5 0 5 1 1收稿 2 0 1 5 0 7 2 0修 回 2 0 1 5 08 2 0接受 国家 自然科学基金 2 1 4 0 3 1 0 0 资助项 目 辽宁省博士启动基金 2 0 1 4 1 1 0 0 资助项 目 通讯联 系人 吕成伟 讲师 T e l 0 4 1 1 8 2 1 5 8 3 2 9 E m a i l ch e n g w e i l v 1 2 6 co rn 研究方向 有机合成及 有机催 化应 1 3 7 2 应 用 化 学 第 3 2卷 类化合物的一种简便 有效的合成方法 0 l 2 3 Rz 4 S ch e me 1 S y n t h e t ic r o u t e o f t a r g e t p r o d u ct s O o 1 实验部分 1 1 仪器 和试 剂 X T 5型数字熔点仪 北京泰克仪器有限公司 B r u k e r T E N S O R 2 7型红外光谱仪测定 德国B r u k e r 公 司 K B r 压片 B r u k e r A v a n e e I I I 4 0 0 MH z 型核磁共振仪测定 德 国 B r u k e r 公 司 D MS O d 为溶剂 T MS为 内标 B r u k e r D a lt o n i cs mi cr o T O F Q 型高分辩质谱仪 德 国B r u k e r 公司 B r u k e r S m a r t A P E X I I 型 单晶 x射线衍射仪 德 国B r u k e r 公司 实验中使用 的药品和试剂皆为市售分析纯试剂 1 2实验 方法 目标化合物 4 a 4 s 的合成 向 1 0 m L反应管中 加 入 吲 哚 0 0 5 9 3 g或1 甲 基 吲 哚 0 0 6 6 5 g 0 5 m m o 麦 氏酸 0 0 7 2 1 g 0 5 mm o K H 2 P O 0 0 0 6 8 g 1 0 摩尔分数 以吲哚摩尔数 为计 乙醇 1 7 m L 和水0 3 m L 室温下搅拌至固体完全溶解后 加入醛 0 5 5 mm o 继续搅 拌 6 1 0 h 反应结束 后大部分产物为固体 向反应体系中加入 1 mL 9 5 乙醇 搅拌片刻后 直接抽 滤 滤饼用适量冷的 9 5 乙醇淋洗 抽干后得到相应的纯净产物4 其中产物 4 c 4 d 4 i 4 n 4 o 4 r 4 s 等需要重结晶 所得化合物 结构经 I R HR M S N MR等确认 通过 x射线单晶衍 射测 定 了 化 合 物 4 o的 晶 体 结 构 C C D C N O 图 1 F ig 1 C r y s t a l s t r u ct u r e o f co mp o u n d 4 o 1 0 5 5 6 2 1 化合物结构分析数据如下 5 3 一 吲哚基 苯甲基 2 2 二 甲基一 1 3 二嗯烷 4 6 一 二酮 4 a 引 白色固体 I R K B r o e m 3 4 0 3 3 0 5 2 2 9 5 5 2 9 4 6 1 7 7 9 1 7 4 7 1 4 9 7 1 4 5 6 1 3 8 9 1 2 9 3 H N M R 4 0 0 MH z D MS O d 6 6 1 5 4 S 3 H 1 8 2 s 3 H 5 2 4 d J 4 H z 1 H 5 4 1 d J 4 H z 1 H 6 8 7 t J 8 H z 1 H 7 0 3 t J 8 H z 1 H 7 1 5 7 2 5 m 5 H 7 3 0 d J 8 H z 2 H 7 3 6 d J 8 H z 1 H 1 1 0 2 S 1 H N H 5 3 吲哚基 4 一 甲基苯甲基 2 2 二甲基 1 3 二嗯烷 4 6 一 二酮 4 b E 2 5 白色固体 I R K B r o e m 3 4 2 8 3 0 6 8 3 0 0 3 2 9 1 8 2 8 5 8 1 7 7 2 1 7 4 0 1 5 7 9 1 3 8 8 1 3 0 2 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 8 1 5 3 s 3 H 1 8 1 s 3 H 2 2 3 s 3 H 5 2 0 d J 4 H z 1 H 5 3 7 S 1 H 6 8 6 t J 8 Hz 1 H 7 0 2 t J 8 H z 3 H 7 1 5 7 2 1 m 4 H 7 3 5 d J 8 H z 1 H 1 1 0 0 S 1 H N H 5 3 吲哚基 一 3 甲基 苯 甲基 2 2 二 甲基 1 3 一 二 嗯烷4 6 二 酮 4 e 白色 固体 I R K B r o cm 3 4 0 5 3 0 1 5 2 9 3 1 2 8 6 4 1 7 4 2 1 6 0 3 1 3 9 0 1 3 1 2 H N MR 4 0 0 MH z D M S O d 6 6 1 5 2 s 3 H 1 8 1 s 3 H 2 2 2 S 3 H 5 2 0 d J 4 H z 1 H 5 3 7 d J 4 Hz 1 H 6 8 7 t J 8 H z 1 H 6 9 8 d J 8 Hz 1 H 7 0 3 7 1 5 m 4 H 7 1 9 d J 8 H z 2 H 7 3 5 d J 8 H z 1 H 1 1 0 0 s 1 H N H C N MR 1 0 0 MHz D MS O d 6 2 1 1 4 2 6 7 9 2 7 6 7 5 1 6 8 1 0 4 9 1 1 1 1 3 9 1 1 3 2 4 1 1 8 4 4 1 1 8 5 0 1 21 0 7 1 23 93 1 2 5 99 1 2 7 03 1 2 7 6 2 1 2 9 3 5 1 3 5 7 2 1 3 6 6 0 1 41 1 3 1 6 5 0 5 1 65 5 5 HRMS E S I M S 计算值C 2 2 H 2 2 N O M H 3 6 4 1 5 4 3 实测值 3 6 4 1 5 5 3 第 1 2期 吕成伟等 磷酸二氢钾催化 Y o n e m i t s u缩合反应合成 1 3 7 3 5 3 吲哚基 4 甲氧基苯 甲基 2 2 二 甲基一 1 3 二嗯烷4 6 二酮 4 d 黄色固体 I R K B r o e m 3 4 3 4 3 0 5 2 3 0 0 3 2 8 9 9 2 8 3 5 1 7 7 9 1 7 3 4 1 5 7 4 1 5 1 5 1 3 0 1 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 1 5 3 S 3 H 1 8 1 S 3 H 3 6 9 s 3 H 5 1 8 S 1 H 5 3 6 s 1 H 6 7 8 d J 8 H z 2 H 6 8 6 t J 8 H z 1 H 7 0 2 t J 8 H z 1 H 7 1 3 d J 8 H z 1 H 7 2 0 d J 8 Hz 3 H 7 3 5 d J 8 Hz 1 H 1 1 O 0 s 1 H N H 5 一 3 一 吲哚基 3 一 甲氧基苯甲基 一 2 2 二甲基一 1 3 一 二嗯烷4 6 二酮 4 e 乳白色固体 I R K B r o e m 3 4 2 8 3 0 6 5 3 0 1 9 2 9 4 4 2 8 7 4 1 7 8 5 1 7 4 6 1 5 8 8 1 4 9 1 1 4 5 6 1 3 3 3 1 2 9 8 H N MR 4 0 0 MHz D MS O d 6 1 5 4 S 3 H 1 8 2 S 3 H 3 6 6 S 3 H 5 2 4 d J 4 Hz 1 H 5 4 0 s 1 H 6 7 4 d J 8 H z 1 H 6 8 7 6 9 2 m 3 H 7 0 4 t J 8 Hz 1 H 7 1 3 t J 8 H z 1 H 7 2 2 d J 8 Hz 2 H 7 3 7 d J 8 H z lH 1 1 0 2 s 1 H N H C N MR 1 0 0 MH z D MS O d 6 6 2 6 7 3 2 7 6 8 5 1 7 0 5 4 8 2 1 0 4 9 4 1 1 1 06 1 1 1 41 1 1 3 08 11 5 2 2 1 1 8 4 9 1l8 5 3 1 21 1 5 1 23 8 8 1 2 7 06 1 2 8 71 1 3 5 7 4 1 4 2 8 3 1 5 8 7 9 1 6 5 0 4 1 6 5 5 1 H R MS E S I MS 计 算 值 c2 H 2 N O M H 3 8 0 1 4 9 2 实 测 值 38 0 1 4 96 5 一 3 吲哚基 2 甲氧基 苯 甲基 2 2 一 二 甲基 1 3 一 二 嗯烷一 4 6 一 二酮 4 f 白色 固体 I R K B r o r e ra 3 4 0 8 3 0 4 6 2 9 8 9 2 8 8 0 1 7 7 9 1 7 4 1 1 4 8 7 1 4 6 0 1 3 0 8 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 6 1 6 1 s 3 H 1 7 7 S 3 H 3 8 6 s 3 H 4 8 4 d J 4 H z 1 H 5 6 1 d J 4 H z 1 H 6 7 1 t J 8 H z 1 H 6 8 8 6 9 4 1 1 3 2 H 6 9 7 d J 8 H z 1 H 7 0 4 t J 8 H z 1 H 7 1 4 7 2 0 I T I 3 H 7 3 7 d J 8 H z 1 H 1 1 0 3 s 1 H N r t C N MR 1 0 0 M H z D M S O d 6 艿 2 7 1 7 2 7 6 7 3 5 1 8 4 9 6 9 5 5 2 0 1 0 4 7 5 1 1 0 1 0 1 1 1 4 4 1 1 3 3 6 1 1 8 3 8 1 1 8 5 0 1 1 9 5 9 1 2 1 2 2 1 2 3 6 8 1 2 6 9 7 1 2 7 58 1 2 8 7 4 1 3 0 8 0 1 3 5 8 2 1 5 6 21 1 6 5 3 4 1 6 5 6 6 H R MS E S I MS 计算值c2 2 H 2 2 N O 5 M H 3 8 0 1 4 9 2 实测值 3 8 0 1 4 9 8 5 一 3 吲哚基 4一 氯苯甲基 2 2 一 二 甲基 1 3 一 二嗯烷 4 6 二 酮 4 g 引 淡 粉色 固体 I R K B r o cm 3 4 3 4 3 0 5 8 2 9 9 6 2 8 6 7 1 7 7 1 1 7 4 0 1 5 7 4 1 4 9 0 1 3 0 0 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 1 5 9 S 3 H 1 8 4 s 3 H 5 3 0 d J 4 Hz 1 H 5 3 9 d J 4 H z 1 H 6 8 8 t J 8 Hz 1 H 7 0 4 t J 8 H z 1 H 7 1 6 d J 8 Hz 2 H 7 2 8 7 3 4 m 4 H 7 3 6 d J 8 Hz 1 H l1 0 6 s 1 H N H 5 3 一 吲哚基 一 3 一 氯苯 甲基 2 2 一 二甲基 1 3 二嗯烷 4 6 一 二酮 4 h 黄色固体 I R K B r o e m 3 4 4 7 3 0 7 8 3 0 0 3 2 9 4 5 2 8 7 2 1 7 8 5 1 7 4 1 1 5 7 4 1 4 6 6 1 3 2 5 1 3 0 0 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 6 1 6 O s 3 H 1 8 5 s 3 H 5 3 4 d 4 H z 1 H 5 4 l d J 4 H z 1 H 6 9 1 t J 8 t t z 1 H 7 0 7 t J 8 Hz 1 H 7 1 8 7 2 9 I n 5 H 7 3 6 7 3 9 n l 2 H 1 1 0 8 S 1 H N H 5 一 3 吲哚基 2 一 氯苯 甲基 2 2 一 二 甲基 1 3 一 二 嗯 烷一 4 6 一 二 酮 4 i 淡 粉 色 固体 I R K B r o e m 3 4 2 2 3 0 4 9 2 9 9 5 2 9 4 5 2 8 8 7 1 7 7 6 1 7 4 6 1 5 7 0 1 4 6 0 1 3 9 9 1 3 0 7 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 1 6 4 S 3 H 1 8 2 S 3 H 4 9 7 t J 4 H z 1 H 5 7 8 t J 4 H z 1 H 6 8 8 t J 8 H z 1 H 7 0 2 7 2 7 i n 5 H 7 3 5 7 4 0 in 2 H 7 4 6 d J 8 H z 1 H 1 1 0 8 S 1 H N H C N MR 1 0 0 MH z D MS 0 一 d 2 6 9 2 2 7 6 9 3 7 9 2 4 9 1 3 1 0 5 2 3 ll1 5 4 1 1 2 0 4 1 1 8 1 9 1 1 8 6 9 1 2 1 3 9 1 2 3 2 3 1 2 6 3 8 1 2 6 6 8 1 2 8 3 1 1 2 8 8 5 1 3 2 4 9 1 3 2 9 8 1 3 5 8 1 1 3 8 4 7 1 6 4 9 0 1 6 5 2 9 H R MS E S I MS 计算 值c2 1 H 9 C 1 N O 4 M H 3 8 4 0 9 9 7 实测值3 8 4 1 0 0 9 5 3 一 吲哚基 4 溴苯 甲基 2 2 一 二 甲基一 1 3 二 嗯烷 4 6 一 二 酮 4 j 1 6 淡粉色 固体 I R K B r o e m 3 4 3 1 3 0 5 9 2 9 9 7 2 8 6 9 1 7 7 6 1 7 4 1 1 5 8 3 1 4 8 7 1 3 9 0 1 3 0 3 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 1 5 9 s 3 H 1 8 4 S 3 H 5 3 0 d J 4 H z 1 H 5 3 9 s 1 H 6 8 8 t J 8 H z 1 H 7 0 4 t J 8 H z 1 H 7 1 8 d J 8 H z 2 H 7 2 6 d J 8 H z 2 H 7 3 7 7 4 4 m 3 H 1 1 0 6 s 1 H N H 5 一 3 一 吲哚基 3 溴苯 甲基 一 2 2 一 二 甲基 l 3 一 二 嗯 烷 4 6 一 二 酮 4 k 淡 粉 色 固体 I l l K B r o e m 3 4 4 4 3 0 7 6 2 9 9 2 2 8 6 9 1 7 5 9 1 6 4 2 1 5 7 5 1 4 6 3 1 3 9 0 1 3 0 7 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 1 6 0 S 3 H 1 8 5 S 3 H 5 3 3 d J 4 Hz lH 5 4 0 s lH 6 8 9 t J 8 Hz 1 H 7 0 5 t J 8 H z lH 7 1 8 7 2 3 m 3 H 7 3 2 7 3 9 m 3 H 7 5 0 s lH 1 1 0 6 8 lH N H C N MR 1 0 O MH z D MS O d 6 6 2 6 5 5 2 7 6 7 5 1 5 7 1 0 5 1 0 1 l1 4 9 1 1 2 3 3 1 l8 4 6 ll8 6 3 1 2 1 0 9 1 2 1 2 9 1 2 3 6 7 1 3 7 4 应 用 化 学 第 3 2卷 1 2 6 9 1 1 2 8 O 0 1 2 9 1 2 1 2 9 8 0 1 3 1 5 5 1 3 5 7 4 1 4 4 2 7 1 6 4 8 4 1 6 5 3 0 HR MS E S I MS 计 算 值 C 2 H 9 B r N O M H 4 2 8 0 4 9 2 实测值 4 2 8 0 5 0 0 5 3 一 吲哚基 4硝基苯甲基 2 2 二甲基一 1 3 一 二嗯烷4 6 二酮 4 1 引 黄色固体 I R K B r o r e ra 3 4 1 0 3 3 2 6 3 0 7 1 3 0 0 7 2 9 0 1 2 8 7 2 1 7 8 1 1 7 4 3 1 6 0 3 1 5 1 8 1 3 5 3 1 3 0 2 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 1 6 3 S 3 H 1 8 7 S 3 H 5 4 5 d J 4 H z 1 H 5 5 2 s lH 6 9 0 t J 8 Hz 1 H 7 0 6 t J 8 H z 1 H 7 1 9 t J 8 Hz 2 H 7 3 8 d J 8 H z 1 H 7 5 8 d J 8 H z 2 H 8 1 2 d J 8 H z 2 H l1 1 3 S 1 H N H 5 一 3 一 吲哚基 一 3 硝基苯甲基 2 2 二甲基一 1 3 一 二嗯烷 4 6 一 二酮 4 m 引 黄色固体 I R K B r o cm 3 4 3 4 3 0 7 8 3 0 0 3 2 8 7 2 1 7 7 2 1 7 4 3 1 5 7 4 1 5 2 4 1 3 4 7 1 3 0 1 H N MR 4 0 0 MH z D M S O d 6 1 6 3 s 3 H 1 8 7 s 3 H 5 4 6 d J 4 Hz 1 H 5 5 4 d J 4 H z 1 H 6 9 0 t J 8 H z 1 H 7 0 6 t J 8 H z 1 H 7 2 2 7 2 5 I T I 2 H 7 3 9 d J 8 H z 1 H 7 5 3 t J 8 H z lH 7 8 0 d t 8 H z 1 H 8 0 5 d J 8 H z 1 t f 8 2 4 s 1 H 1 1 1 3 S 1 H N H 5 3 吲哚基 4 氟苯 甲基 2 2 二 甲基 1 3 二嗯烷 4 6 一 二酮 4 n 白色 固体 I l l K B r o e m 3 4 0 6 3 0 6 9 3 0 0 9 2 8 9 2 1 7 5 4 1 5 9 2 1 5 0 2 1 3 9 6 1 3 0 7 H N MR 4 0 0 MH z D MS O d 6 1 5 7 S 3 H 1 8 3 S 3 H 5 2 6 s 1 H 5 4 1 s 1 H 6 8 7 t J 8 H z 1 H 7 0 4 t J 8 H z 3 H 7 1 6 7 2 1 i n 2 H 7 3 3 7 3 8 n l 3 H 1 1 0 3 s 1 H N H C N MR 1 0 0 MH z D MS O d 6 6 2 6 6 3 2 7 6 8 51 66 1 0 4 9 9 l1 1 4 3 1 1 3 0 7 1l4 2 3 1 1 4 44 1 1 8 5 0 1 21 1 7 1 2 3 7 4 1 2 6 8 8 1 3 0 7 8 1 3 0 8 6 1 3 5 8 2 1 3 7 3 0 1 5 9 5 7 1 6 1 9 8 1 6 4 8 8 1 6 5 4 5 H R M S E S I MS 计 算 值 c2 I HI 9 F N O 4 M H 3 6 8 1 2 9 3 实测值 3 6 8 1 3 0 2 5 3 一 吲哚基 一 2 甲基丙 基 2 2 二 甲基一 1 3 一 二 嗯烷 4 6 一 二酮 4 o 白色 固体 I R K B r o e m 3 3 8 7 3 0 5 9 2 9 7 3 2 9 0 1 2 8 6 7 1 7 6 6 1 7 2 3 1 5 4 3 1 4 5 4 1 3 0 6 H N MR 4 0 0 l H z D MS O d 6 6 0 6 8 d J 8 H z 3 H 1 1 3 d J 8 H z 6 H 1 6 5 s 3 H 2 5 9 2 6 8 m 1 H 3 5 1 d d J 4 8 H z 1 H 4 5 0 d J 4 H z 1 H 6 9 4 t J 8 H z 1 H 7 0 2 7 0 6 in 2 H 7 3 0 d J 8 H z 1 H 7 5 0 d J 8 Hz 1 H 1 0 9 5 s 1 H 5 一 3 一 1 一 甲基吲哚基 苯甲基 2 2 二甲基一 1 3 一 二嗯烷 4 6 二酮 4 r 淡粉色固体 I R K B r o cm一 3 0 7 7 3 0 5 4 2 9 3 1 2 8 7 3 1 7 7 8 1 7 5 3 1 5 7 2 1 4 8 0 1 3 8 9 1 3 1 9 1 2 8 5 H N MR 4 0 0 MH z D M S O d 6 6 1 5 5 S 3 H 1 8 2 S 3 H 3 7 9 S 3 H 5 2 4 d J 4 H z 1 H 5 4 1 d J 4 H z 1 H 6 9 1 t J 8 H z lH 7 1 0 t J 8 Hz lH 7 1 7 7 2 5 m 5 H 7 3 1 d J 8 H z 2 H 7 3 6 d I 8 Hz lH C N MR 1 0 0 M Hz D MS O d 6 6 2 6 6 4 2 7 6 8 3 2 4 4 5 1 6 5 1 0 4 9 8 1 0 9 5 9 1 1 2 5 3 1 l8 5 9 1 1 8 7 0 1 2 1 2 2 1 2 6 2 8 1 2 7 3 8 1 2 7 7 3 1 2 8 2 8 1 2 8 8 0 1 3 6 1 6 1 4 1 0 9 1 6 4 9 6 1 6 5 3 5 H R MS E S I MS 计算 值c2 2 H 盟 N O M H 3 6 4 1 5 4 3 实测值 3 6 4 1 5 4 0 5 3 一 1 一 甲基 吲 哚基 4 硝 基 苯 甲基 2 2 一 二 甲基一 1 3 二 嗯烷 4 6 二酮 4 s 黄色 固体 I R K B r o e m 3 0 6 7 3 0 1 0 2 9 4 1 2 8 8 1 1 7 7 9 1 7 4 3 1 5 9 1 1 5 1 4 1 3 5 0 1 3 2 1 1 2 0 4 H N MR 4 0 0 MHz D MS O d 6 1 6 4 S 3 H 1 8 7 s 3 H 3 8 1 S 3 H 5 4 5 d J 4 H z 1 H 5 5 0 d J 4 H z 1 H 6 9 4 t J 8 H z 1 H 7 1 3 7 1 9 i n 2 H 7 2 5 d J 8 H z 1 H 7 4 1 d J 8 H z 1 H 7 5 9 d J 8 H z 2 H 8 1 1 d J 8 H z 2 H C N MR 1 0 0 MH z D MS O d 6 2 6 3 8 2 7 6 7 3 2 5 0 5 1 4 4 1 0 6 3 0 1 0 9 7 6 1 1 1 2 3 1 1 8 6 2 1 1 8 8 7 1 21 5 0 1 2 2 7 8 1 2 7 2 7 1 2 7 9 8 1 3 0 08 1 3 6 21 1 4 5 9 4 1 49 6 2 1 6 4 0 2 1 6 5 0 3 H R MS E S I MS 计算值c 2 2 H 2 1 N 2 O 6 M H 4 0 9 1 3 9 4 实测值 4 0 9 1 4 0 0 2 结果与讨论 2 1 反应条件筛选 以0 5 m m o l苯甲醛 0 5 m m o 吲哚和 0 5 mm o l麦氏酸的三组分反应为模型反应 分别考察溶剂 催化剂及其用量 反应时间和反应温度等因素对反应结果的影响 结果见表 1 水相中K H P O 可促进反 应较快的进行 但反应过程中生成的沉淀易结块 并有粉色杂质生成 产物需重结晶提纯 表 1 E n t r y 1 第 l2期 吕成伟等 磷酸二氢钾催化 Y o n e mi t s u缩合反应合成 而在 乙醇 中进行三组分反应 不仅产率有所提高 而且产生的 白色沉淀过滤后不需进一步提纯 但反应 速率慢于水相中的反应 表 1 E n t r y 2 随后 以乙醇为溶剂 考察了几种常见的 L e w is酸和 B r cn s t e d酸 对反应的影响 表 1 E n t r ie s 3 1 0 酸性较强的对 甲苯磺酸对反应不利 在这几种催化剂 中 C u O A c 和K H P O 4 的催化效果最好 表 1 E n t ry 2和 E n t r y 3 我们又考察 了与K H 2 P O 类似的K H S O 4 和K HP O 的催化效果 使用K H S O 时反应体系变成红色透明溶液 没有产物沉淀生成 原因可能是硫酸氢盐在乙 醇中分解 表 1 E n t ry 9 以K H P O 为催化剂时产物产率降低 表 1 E n t ry 1 0 K H P O 廉价易得 催化 活性高 因此 选择其为反应催化剂 并继续考察温度和反应时间对反应 的影 响 表 1 E n t r ie s 1 1 1 4 结果表明 最佳反应温度为 2 O 升高反应温度 反应结果没有明显改善 降低反应温度到 0 产物的 产率有较大程度的下降 最佳反应时间为6 h 缩短反应时间会使产率降低 为兼顾反应速率和产物的 纯度 考虑使用混合溶剂为反应介质 实验显示 向乙醇 中加入极性较大的水可改善催化剂的溶解性 提 高反应活性 表 1 E n t ry 1 5 调整混合液 中乙醇与水的 比例和溶液的体积对反应 的影响显著 增大水 的比例可加快反应速率 但有副产物生成 提高乙醇 的 比例可提高产物的纯度 在室温下 使用 1 0 K H P O 为催化剂 2 5 mL乙醇和 0 5 m L水作为反应介质 反应 6 h后 产物 的产率达到 8 8 表 1 E n t ry 1 5 使用 1 7 m L乙醇和0 3 m L水作为反应介质 产率进一步提高 达到9 3 表 1 E n t r y 1 8 表 1 苯 甲醛 吲哚和麦 氏酸 的三组分 反应条件筛选 Tab le 1 Scr e e n ing o f r e a ct io n co ndit io ns f or t he mni t ico mpone nt a d d it io n o f b e n z a ld e h y d e in d o le a n d M e ld r u m S a cid S o lv e n t S o lv e n t mL Te mp e r a t u r e C T ime h H 0 C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C2 H5 OH C 2 H5 OH H2 O C2 H5 OH H2 O C2 H5 OH H2 O C2 H5 OH H2 O C2 H5 OH H2 O C2 H5 OH 4 H2 O C2 H5 OH H2 O C2 H5 OH 4 H2 O 3 0 3 0 3 O 3 0 3 O 3 0 3 0 3 O 3 O 3 O 3 O 3 0 3 0 3 O 2 5 0 5 2 0 1 0 1 O 2 O 1 7 0 3 1 2 5 O 2 5 1 7 O 3 1 7 0 3 1 7 0 3 a T h e r e a ct io n s w e r e ca r r i e d o u t w i t h b e n z a l d e h y d e i n d o l e Me ld r u m S a ci d 0 5 mm o 0 5 mmo 0 5 m m o a n d 1 0 m o 1 ca t a l y s t b is o la t e d y ie ld C KH2 PO4 8 mo la r f r a ct io n d KH2 P O4 1 5 mo la r f r a ct io n e b e n z a ld e h y d e 0 5 5 mmo 1 最后 考察 了催化剂 的用量和反应原料的物料 比对反应的影 响 表 1 E n t r ie s 2 0 2 2 发现增加催 化剂用量 收率不变 降低催化剂用量为 8 时 收率降低到 8 6 改变 3种原料的物料 比时发现苯 甲醛 的用量为 0 5 5 mm o l时 产率可达 9 6 表 1 E n t ry 2 2 进一步增加苯 甲醛 的用量 产率变化不大 综 上所述 最佳的反应条件是 以 1 7 m L的乙醇和0 3 m L 水作为反应介质 1 0 K H P O 为催化剂 醛 吲 哚和麦氏酸的物质量之 比为 1 1 1 1 反应温度为 2 0 反应时间为 6 h 2 2反应的适用性探讨 在确定 的最佳反应条件下 探讨催化剂 K H P O 的普适性 系统考察 了不 同的醛 吲哚与麦 氏酸的 鲫 m m 舳 罟 8 昭 盯 加 加 加 加 加 加 加 加 加 加 0 加 加 加 加 加 加 加 加 加 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 哪 一 2 3 4 5 6 7 8 9 m 2 他 1 3 7 6 应 用 化 学 第 3 2卷 三组分缩合反应 由于电子效应和空间效应的影响使大部分芳香醛的反应活性降低 因此 延长反应时 间到 1 0 h 从表 2可看出 大多数芳香醛均能顺利地参与三组分反应 并 以良好的收率得到相应的 目标 产物 但它们反应活性变化情况较复杂 同时受 电子效应和空间效应的影响 从 电子效应来看 当苯 甲 醛对位和间位上连有强吸电子取代基 团时反应活性升高 例如硝基 产物收率高达 9 8 和 9 6 表 2 E n t r y 1 2 E n t ry 1 3 由于卤素的吸电子能力低于硝基 所 以其取代 的苯甲醛参与的反应的收率明显低 于硝基取代的苯甲醛 从空间效应来看 邻位取代的苯甲醛的反应活性一般低于苯甲醛 特别是 2 一 氯苯 甲醛 2 一 溴苯甲醛 2 硝基苯甲醛虽然含有吸电子基团 使芳环和羰基上的电子云密度降低 但可能是由 于空间位阻或形成分子内氢键等原因反应活性很低 表 2 E n t r y 9 甚至难以发生反应 值得注意的是 含有给电子基团的2 一 甲基苯 甲醛不发生缩合反应 但 2 一 甲氧基苯 甲醛的反应结果与未取代的苯 甲醛相 当 表 2 E n t ry 6 另一方面 与芳香醛相比脂肪醛反应活性较差 反应速度慢 延长反应时间到 4 8 h 产率依旧不高 而且在该反应体系中异丁醛的反应活性优于正丁醛 表 2 E n t ry 1 5 E n t ry 1 6 当吲哚的 1 位被甲基取代后 其反应活性降低 与麦氏酸 苯甲醛或对硝基苯甲醛反应后产物的纯度和产率均有 所降低 表 2 E n t r y 1 8 E n t ry 1 9 表 2 催化体 系的底物扩展 Ta b le 2 S co p e o f s u b s t r a t e f o r t h e s y n t h e s is o f p r o d u ct 4 n T h e r e a ct i o n s w e r e ca r r i e d o u t w i t h a l d e h y d e i n d o l e Me l d mm s a ci d 0 5 5 mm o l 0 5 m mo l 0 5 mm o i n 1 7 m L E t O H a n d0 3 mL H2 0 a t 2 0 f o r 1 0 h b is o la t e d y ie ld e is o la t e d y ie ld a f t e r r e cr y s t a lliz a t io n 3 结论 以常见的磷酸二氢钾为催化剂 水和乙醇混合液为溶剂组成 的反应体系可以高效的促进醛 吲哚和 麦氏酸的三组分缩合反应 本文系统的考察了不同的醛的反应活性 合成了一系列 5 一 3 吲哚基 一 芳 甲基 2 2 二甲基一 1 3 二嘿烷4 6 一 二酮化合物 此方法最突 出的优点是反应条件温和 催化剂廉价易 得 部分产物不需要进一步提纯 后处理简单 产率较高 另外 还可 以有效的促使富电子的 4 一 甲基苯 甲 醛和 4 一 甲氧基苯甲醛参与反应 扩展了 取代吲哚类化合物的合成途径 参考文献 1 D t i m li n g A U g i I Mu lt i co m p o n e n t R e a ct i o n s w it h I s o cy a n i d e s j A n g e w C h e m I n t E d 2 0 0 0 3 9 is 3 1 6 8 3 2 1 0 2 D t i m li n g A R e ce n t D e v e l o p m e n t s i n I s o cy a n i d e B a s e d M u lt i co m p o n e n t R e a ct io n s i n A p p l ie d C h e m is t r y J C h e m R e v 2 0 0 6 1 0 6 1 1 7 8 9 3 C a n d e ia s N R Mo n t a lb a n o F C a l P M S D e t a 1 B o r o n i c A ci d s a n d E s t e r s in t h e P e t a s i s B o r o n o Ma n n ich M u h i co m p o n e n t 第 1 2期 吕成伟等 磷酸二氢钾催化 Y o n e mi t s u缩合反应合成 一 1 3 7 7 R e a ct i o n J C h e m R e v 2 0 1 0 1 1 0 1 O 6 1 6 9 6 1 9 3 4 D s m l in g A Wa n g W Wa n g K C h e m is t r y a n d B i o l o g y o f Mu l t i co m p o n e n t R e a ct io n s J C h e m R e v 2 0 1 2 1 1 2 6 3 0 8 3 31 3 5 5 F E N G Y a d o n g Z H A N G H o n g C H E N G G u o li n e t a 1 S y n t h e s is o f I n d o l e D e riv a t i v e s v ia D o m i n o R e a ct io n s J C h i n e s e J O r g C h e m 2 0 1 4 3 4 8 1 4 9 9 1 5 0 8 i n C h i n e s e 冯亚栋 张红 程国林 等 基于多米诺反应合成吲哚衍生物 J 有机化学 2 0 1 4 3 4 8 1 4 9 9 1 5 0 8 6 T a n Y L u a n H L L i n H e t a 1 O n e p o t E n a n t io s e l e ct iv e C o n s t r u ct io n o f I n d o lo q u i n o li z i d i n e D e riv a t i v e s B e a ti n g F i v e C o n t i g u o u s S t e r e o ce n t e r s U s in g A l i p h a t i c A l d e h y d e s N i t r o e t h y le n e s a n d T ryp t a m in e J C h e m C o m mu n 2 0 1 4 5 0 7 0 1 0 02 7 1 0 03 0 7 Z H A N G H u im in g S H E N S h a o ch u n Y A N G X ia o d i e t a 1 S y n t h e s is o f 3 I n d o l y l s u b s t i t u t e d B e n z o b o r o x o l e v i a F r ie d e l C r a f t s R e a ct io n in Wa t e r J C h i nes e J O r g C h e m 2 0 1 4 3 4 1 2 2 4 5 6 2 4 6 1 in C h in e s e 张慧明 沈少春 杨笑迪 等 基于 F rie d e l C r af t s 反应的 3 吲哚取代苯硼唑的水相合成 J 有机化学 2 0 1 4 3 4 1 2 2 4 5 6 2 4 6 1 8 H o o n D A B o u r n e G T S m y t h e M L T h e C o m b in a t o r ia l S y n t h e s i s o f B i cy cli c P riv i l e g e d S t ruct u r e s o r P riv il e g e d S u b s t ruct u r e s J 1 C h e m R e v 2 0 0 3 1 0 3 3 8 9 3 9 3 0 9 L e e Y J H a n Y R P a r k W e t a 1 S y n t h e t i c A n a l o g s o f I n d o le co n t a in in g N a t u r a l P r o d u ct s a s I n h i b i t o r s o f S o r t a s e A a n d I s o ci t r a t