线粒体遗传病ppt课件.ppt

线粒体遗传病 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的细胞器 人类细胞线粒体DNA mitochondrialDNA mtDNA 是人类基因组的组成部分 被称为 第25号染色体 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病 现已确认100多种mtDNA致病点突变和200多种缺失 插入和重排 第一节线粒体基因组 一 线粒体的结构 二 线粒体基因组的结构与功能 一 线粒体与线粒体基因组肝细胞内含1000 2000个线粒体每个线粒体约内含2 10个线粒体DNA分子 二 mtDNA的组成与结构环状双链 H链 L链16569bp 5523个密码子 H链 L链均有编码功能 D环 非编码区 共37个基因 mtDNA的37个基因 H链 L链 rRNA基因2tRNA基因148多肽链基因121NADH脱氢酶亚单位 6 NADH脱氢酶亚单位 1 ND1 2 3 4 5 ND4L ND6 ATP合成酶亚单位6 8 2 细胞色素C氧化酶亚单位 3 细胞色素b亚单位 1 三 mtDNA的结构特点 1 结构紧凑 基因间无间隔区 无内含子 基因的部分区段重叠 最大限度地利用有限的DNA D环区不编码 含重链复制的起始点 轻 重链转录的启动子 2 密码子 反密码子配对不严格 tRNA共22种 少于线粒体外蛋白质合成所需的tRNA 40 50种 每种tRNA的反密码子可读出2 4个同义密码子 3 遗传密码与核DNA遗传密码稍有不同 遗传密码与通用密码的差异密码子通用密码线粒体密码UGA终止密码色氨酸AUA异亮氨酸甲硫氨酸AGA精氨酸终止密码AGG精氨酸终止密码 四 mtDNA的功能1 复制 半保留复制 不局限在S期 整个细胞周期都进行复制 重链先于轻链复制 OH OL为复制起点 mtDNA加倍后 线粒体进行分裂 四 mtDNA的功能2 转录 两条链都被完全转录 全长对称转录 核DNA的转录是不对称转录 以一条链中的特定部位为模板转录 转录产物 mRNA 13 rRNA 2 tRNA 22 mRNA 5端无帽 3端有约55个 A 构成多聚 A 轻链转录产物的90 不含有用信息 很快被降解 3 翻译 在线粒体基质腔内生成13种多肽链 三 线粒体基因的遗传特点 一 半自主性1 mtDNA能够独立地复制 转录和翻译 有独立的蛋白质合成系统 合成的蛋白质不运到线粒体外 一 半自主性2 mtDNA编码 线粒体内合成的蛋白质数量有限 13种 维持线粒体结构和功能的蛋白质绝大多数是细胞核DNA编码 细胞质中合成后运输到线粒体内的 1 线粒体结构蛋白 2 线粒体内构成核糖体的蛋白质 3 呼吸链5种酶复合物的大部分多肽链亚单位 56 69 4 mtDNA复制 转录和翻译所需的DNA聚合酶 RNA聚合酶 蛋白质合成的各种因子等 因此 线粒体功能受核基因影响 自主性是有限的 二 易突变性mtDNA分子缺少组蛋白的保护线粒体中无DNA损伤修复系统mtDNA的突变率比核DNA高10 20倍任何两个人的mtDNA 平均每1000个碱基对中有4个不同有害的mtDNA突变通过选择而消除 故线粒体遗传病并不常见 三 不均衡性正常细胞中线粒体数随代谢状态而异 不同细胞中mtDNA数目差别大 多者可达上万个 细胞分裂时 线粒体随机进入不同的细胞 可致分裂后的细胞中mtDNA数目不同 核基因在任何细胞中都是均衡的 二倍体 46条染色体 等位基因 四 分布的随机性 遗传瓶颈 减数分裂 卵母细胞成熟卵细胞线粒体数 10000010 100有丝分裂 受精卵胚胎细胞线粒体数 10 10010000遗传瓶颈 在卵母细胞成熟过程中 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程 若某个带有mtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶颈 在胚胎发育过程中 随着细胞的有丝分裂 成体组织细胞中带有mtDNA突变的线粒体可达到很高的比例 并影响细胞的供氧功能 五 同质性与异质性异质性 heteroplasmy 同一细胞或同一组织中mtDNA分子上某一基因既有野生型 又有突变型 称为异质性 此细胞或组织称为异质 野生型 突变型 同质性 homoplasmy 一个细胞或一种组织的所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的 称为同质性 或均为野生型 或均为突变型 此细胞或组织称为同质 个体是否体现突变基因的表型 取决于突变基因的比例 突变基因所在细胞的类型 六 阈值效应突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官的功能异常 能影响能量代谢 引起特定组织或器官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型的出现 与某种组织野生型与突变型mtDNA的相对比例有关 影响阈值的因素 1 组织对能量的依赖程度不同组织和器官对能量的依赖程度不同 脑 骨骼肌 心脏 肾脏 肝脏依次降低 说明脑组织阈值最低 2 mtDNA突变的类型不同的mtDNA基因突变 其阈值大小不同 tRNA基因点突变 阈值为90 大片段缺失阈值为60 3 个体发育的阶段同一器官 不同发育阶段 对能量依赖程度不同 因而 阈值不同 4 细胞核的遗传背景 七 母系遗传 maternalinheritance 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女 她的女儿又将其mtDNA传给下一代的传递方式 精卵结合时 精子提供的主要是核DNA 精子细胞变态为精子时 大部分细胞质丢失 精子中段虽然含线粒体 但几乎不可能进入卵细胞中 因此 受精卵的胞质绝大部分来自卵子 即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提供的 一 线粒体基因突变的类型 一 点突变1 错义突变指mtDNA分子编码13种多肽链的基因突变 又称氨基酸替代突变 2 蛋白质生物合成基因突变指mtDNA分子中tRNA基因突变 直接影响tRNA携带氨基酸的功能 间接影响线粒体蛋白质的合成 这类突变所致疾病的表现更具有系统性特征 第二节线粒体基因突变 二 重组突变包括缺失和重复 缺失多见 由于mtDNA的异常重组或复制过程中异常滑动所致 二 线粒体遗传病的临床特征 肌病 心肌病 痴呆 突发性肌痉挛 耳聋 失明 贫血 糖尿病 大脑供血异常三 线粒体遗传病的影响因素 1 胚胎发育早期线粒体突变基因组的复制分离程度2 突变的线粒体基因在某一特定组织中存在的数量3 阈值大小 第三节常见线粒体遗传病 一 Leber遗传性视神经病 Leberhereditaryopticneuropathy LHON 人类母系遗传的典型病例 起病为急性或亚急性眼球后神经炎 导致双侧视神经萎缩 视物模糊 继而失明两眼先后受累 男女发病比例为4 1 50 的LHON病例由第11778位点G A突变引起 即 MTND4 LHON11778A突变使NADH脱氢酶亚单位4 ND4 第340位精氨酸变成组氨酸 影响线粒体能量的产生 二 肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病 myoclonusepilepsyandraggedredfibers MERRF 有多系统紊乱的表现 包括肌阵挛性癫痫的短暂发作 不协调肌肉运动 共济失调 等 破碎的红纤维是大量异常线粒体集中在肌细胞中被染成红色所致 80 90 的MERRF患者mtDNA的tRNALys 赖氨酸 基因存在8344位点A G点突变 即 MTTK MERRF8344G少数患者是该基因8356位点T C点突变 三 线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作 mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke likeepisodes MELAS 临床特点 复发性休克 肌病 共济失调 肌阵挛 痴呆和耳聋乳酸性酸中毒 线粒体功能障碍 影响丙酮酸的代谢 大量丙酮酸生成乳酸并积聚在血液和体液中MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚约80 MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243位点A G 即 MTTL1 MELAS3243G 四 慢性进行性眼外肌麻痹 Kearns Sayresyndrome KSS 常见临床表现 进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性 mtDNA结构改变 主要是大片段缺失 约三分之一KSS病例与4977bp缺失有关 该缺失的断裂点分别位于ATP酶亚单位8基因的8468位和ND5基因的13446位 五 糖尿病已发现20余种线粒