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血管新生与疾病 张万江教授石河子大学医学院病理生理学教研室二 一 年十月 石河子大学医学院SHIHEZIUNIVERSITYSCHOOLOFMEDICINE 一 血管新生的概述 二 血管新生的分期与方式 三 血管新生的调控 四 血管新生与疾病的发生与防治 Outline 第一节血管新生的概述 在个体发育和组织器官形成过程中 必有微血管的形成 这些微血管按组织器官功能的不同 形成具有一定形状的三维结构 这就是器官组织的微血管血液灌流系统 微循环单位 microciculatoryunit 第一节血管新生的概述 器官和组织的血管系统形成有2个主要过程 1 血管形成或称血管发生 vasculogenesis 主要发生在胚胎早期 其血管直接由成血管细胞长成 是血管从无到有的过程 2 血管新生 angiogenesis 主要在原有的毛细血管与 或 微静脉基础上通过血管内皮细胞的增殖和迁移 从先前存在的血管处以芽生或非芽生 或称套叠 的形式生成新的毛细血管 一 血管新生的概述 二 血管新生的分期与方式 三 血管新生的调控 四 血管新生与疾病的发生与防治 Outline 第二节血管新生的分期与方式 一 血管新生的分期血管新生是一个发生 发展的过程 因此 可以人为地将此过程分为3期 1 初期 多种体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加 在局部积聚 从而诱使血管新生 能够引起这一变化的刺激有血管损伤 创伤 肿瘤生长 局部炎症反应 以及某些细胞因子等 第二节血管新生的分期与方式 2 增生侵入期 这一阶段发生的变化有蛋白酶降解细胞外基质 松解内皮细胞与周围组织的粘附 内皮细胞增生 迁移和浸润 3 成熟分化期 包括血管腔形成 内皮细胞分化 血管结构的整修 改建 毛细血管网可根据组织需要进一步增生变密或退化变疏 成熟的血管最终形成 第二节血管新生的分期与方式 二 血管新生的方式血管新生主要是指毛细血管新生 新生血管的生长方式分为2种 1 芽生式 是指新生的毛细血管在原有的血管基础上发芽 分头呈线性长出 一些促进血管新生的因子如VEGF常作为趋化剂指引出芽生长的方向 即出芽生长的毛细血管尖端指向分泌VEGF等因子的方向 第二节血管新生的分期与方式 2 非芽生式 是指原有的毛细血管被横贯血管的间质突起纵向一分为二 称为2条新的毛细血管 在此之前 被分割的毛细血管常发生内皮细胞增生 管腔变大 这种血管新生方式的逆过程是毛细血管测向融合 常能形成较粗的血管 近年来 又新发现一种血管生长方式称为套入式血管新生 intussusceptiveangiogenesis 按此种方式生长时已有的毛细血管呈柱状插入管腔 不需要内皮细胞出芽 在管腔形成套入式的血管生成 第二节血管新生的分期与方式 此种血管生长方式不仅在毛细血管网的形成中 而且在已有毛细血管网的改造方面都有重要的作用 血管网络形成时 这2种血管新生方式同时发生 而就器官特异性而言 脑血管发育以芽生方式生长为主 肺血管增生以非芽生方式生长为主 一 血管新生的概述 二 血管新生的分期与方式 三 血管新生的调控 四 血管新生与疾病的发生与防治 Outline 血管新生的平衡学说 正常情况下血管新生的诱导与抑制处于平衡状态 一旦此平衡打破就会激活血管系统发芽长出新生血管 血管的新生受到促进因子 即血管新生诱导因子 及抑制因子 即血管新生抑制因子 的调控 2种因子的平衡使血管处于正常的生长状态 第三节细胞新生的调控 一 血管新生诱导因子1 血管内皮生长因子 VEGF 1993年有Senger等发现的 是一种可特异性的促进血管内皮细胞有丝分裂的因子 第三节细胞新生的调控 第三节细胞新生的调控 作用 可特异性的促进血管内皮细胞有丝分裂 特异性的刺激内皮细胞增殖 并可增加内皮细胞的通透性 但不促进基底膜的破坏和炎症反应 VEGF在血管新生中 被认为有促进毛细血管融合 大血管生成的作用 第三节细胞新生的调控 影响因素 很多因素均可影响VEGF的产生 如活化的癌基因产物Src蛋白 NO等 其中缺氧对其影响最大 据报道 细胞在无氧的条件下 VEGF的合成可增加12倍 缺氧对VEGF的上调作用是通过缺氧诱导因子增加VEGF的转录 并通过VEGFmRNA3 端修饰增加其稳定性 延长其半衰期而实现的 第三节细胞新生的调控 发挥作用的方式 是通过与受体结合后 受体发生自身磷酸化 诱发一系列信号转导机制 从而发挥生物学效应 第三节细胞新生的调控 一 血管新生诱导因子2 成纤维细胞生长因子 FGF 是一组多肽性成纤维细胞的有丝分裂原 FGF分为aFGF和bFGF 两者结构上有80 的同源性 其中研究最多的是bFGF对血管内皮细胞的增殖作用 第三节细胞新生的调控 作用 它们对内皮细胞有趋化性 直接刺激内皮细胞释放基底膜降解酶 并刺激内皮细胞的迁移和增殖 形成新血管 发挥作用的方式 是通过与受体结合后 诱发一系列信号转导机制 从而发挥生物学效应 很多细胞表面具有bFGF受体 FGFR 为一种跨膜受体 是一种高亲和力受体 第三节细胞新生的调控 一 血管新生诱导因子3 促血管生成素 angiopoietin Ang 与血管生成素 angiogenin 促血管生成素 angiopoietin Ang 是一种糖蛋白 由血管内皮细胞和内皮前体细胞产生 第三节细胞新生的调控 Ang有2个亚型 即Ang 1和Ang 2 Ang 1有促进血管生成的作用 Ang 2具有抑制血管生成的作用 Ang 1和Ang 2是共用一个受体 Tie 2 Ang 1是通过络氨酸磷酸化而激活Tie 2的 Ang 1与Tie 2受体结合后 趋化局部间质细胞 诱导间质细胞分化为血管周细胞和平滑肌细胞 刺激基质沉积而形成血管 Ang 2是Ang 1的竞争性抑制物 第三节细胞新生的调控 此外还有多种炎症介质兼具有直接和间接促血管生成作用 如TEF PGE1 PGE2 IL 1 IL 6 Il 8和NO等 除上述介质外 还有转化生长因子 血小板源性生长因子 PDGF 也是重要的血管新生促进因子 具有部分直接作用 成年机体中 诱发血管新生的刺激因子通常来自内皮细胞邻近的组织 这些因子能对内皮细胞增殖 分化 迁移等环节中的一个或数个环节起诱导作用 多种细胞能够合成 分泌这些因子 单核 吞噬细胞是其重要的来源 第三节细胞新生的调控 二 血管新生抑制因子成年机体的血管新生不如胚胎普遍 血管新生的速度在生理状态下也远比病理状态下慢 如肿瘤 这与体内存在血管新生抑制因子有关 血管新生抑制因子主要有血管新生抑制素 内皮细胞抑制素 组织金属蛋白酶抑制剂 TIMP 软骨源性抑制剂 CDI 凝血酶敏感蛋白 1 TSP 1 血小板因子 4 PF 4 干扰素诱导蛋白 10和迁移抑制因子 MIG 等 第三节细胞新生的调控 二 血管新生抑制因子1 血管新生抑制素 angiostatin 血管新生抑制素是1994年首次发现的 它是纤溶酶原的降解片段 是纤溶酶原98 440氨基酸残基片段 也是纤溶酶原N端片段 某些蛋白水解酶 如弹性蛋白水解酶 在体外与纤溶酶原或纤溶酶作用即可产生血管新生抑制素 一般认为血管新生抑制素是由肿瘤细胞合成或与肿瘤细胞有关 第三节细胞新生的调控 作用 血管新生抑制素能够特异性地抑制内皮细胞增殖 可选择性地调控E 选择素的表达 从而抑制内皮细胞增殖 第三节细胞新生的调控 二 血管新生抑制因子2 内皮细胞抑制素 endostation 内皮细胞抑制素是胶原XVIII的C端片段 是胶原XVIII在某些酶的作用下裂解生成 第三节细胞新生的调控 作用 内皮细胞抑制素可与细胞表面的硫酸类肝素硫酸盐蛋白多糖结合 通过bFGF的竞争 干扰有丝分裂的生长因子信号 从而达到抑制细胞增殖的作用 对内皮细胞增殖的作用较专一 且较血管生成抑制素强 此外 它能促进细胞的凋亡 第三节细胞新生的调控 二 血管新生抑制因子3 组织金属蛋白酶抑制剂 tissueinhibitorofMetalloproteinase TIMP TIMP能抑制基质金属蛋白酶 matrixmatalloProteinase MMP 第三节细胞新生的调控 MMP是由内皮细胞分泌的 它能够使内皮细胞迁移 新血管生成 当MMP被TIMP抑制后血管生成即被抑制 所以近年来在脏器炎症纤维化和肿瘤的研究中 试图激活TIMP 使MMP抑制 血管生成阻断 炎症纤维化中止 肿瘤缩小 第三节细胞新生的调控 二 血管新生抑制因子4 凝血酶敏感蛋白 1 thrombospodin 1 TSP 1 TSP 1存在于血小板a颗粒中 是一种糖蛋白 但TSP 1并非血小板所特有 巨核细胞 血管内皮细胞 平滑肌细胞与成纤维细胞均可合成TSP 1TSP 1是一种内源性血管新生抑制剂 第三节细胞新生的调控 作用 1 TSP 1在体内是血管新生的抑制物 能够阻断血管生长因子诱导的毛细血管内皮细胞的增殖 迁移和管腔的形成 同时能加强平滑肌细胞对PDGF所引起的增殖和迁移反应 TSP 1对内皮细胞的增殖 迁移 蛋白酶生成 条索状结构组成 管腔的形成等多个过程均有影响 2 TSP 1与内皮细胞特别是微血管内皮细胞黏附 是调节血管新生和血栓形成的中心环节 3 TSP 1还能调控内皮细胞表型 调节血管新生 4 P53能够促进TSP 1表达 第三节细胞新生的调控 二 血管新生抑制因子5 血小板因子 4 plateletefact 4 PF 4 PF 4来自血小板 PF 4能与氨基葡糖基结合 阻碍bFGF与受体结合 从而抑制血管生成 第三节细胞新生的调控 当然 血管新生的调控除了受上述诱导剂 抑制剂的作用外 还有许多因素如细胞微环境的改变 如缺氧 pH NO 癌基因 c ras 的激活 抑癌基因的突变 p53 等均可通过影响VEGF的表达而调控血管新生 一 血管新生的概述 二 血管新生的分期与方式 三 血管新生的调控 四 血管新生与疾病的发生与防治 Outline 第四节血管新生与疾病的发生与防治 一 肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗血管新生性疾病主要是指与微血管异常生长相关的疾病 表现为血管新生过度 缺陷或抑制 此类疾病包括各种肿瘤 糖尿病视网膜病 血管瘤 牛皮癣 类风湿性关节炎 月经失调等血管异常增生的疾病以及冠心病 心肌梗死后 脑梗塞后 血管闭赛性血栓性脉管炎等血管新生抑制的疾病 第四节血管新生与疾病的发生与防治 上述疾病的中心发病环节均为血管新生调节障碍 故治疗时均要针对血管新生 对血管异常新生性疾病治疗要抗血管新生 对血管新生抑制的疾病治疗要促血管新生 第四节血管新生与疾病的发生与防治 1 肿瘤血管新生肿瘤在表现其生长 转移等生物学行为时与其中的微血管增生有密切的关系 无论原发性或转移性肿瘤 其持续性生长都必须依赖于新生血管的形成 肿瘤的生长首先需要建立一个新生血管网络 缺少血液供应的肿瘤直径一般只能维持在1 2mm以内 新生肿瘤血管表现为结构不规则 生长方式各不相同 提示肿瘤血管生成有着与正常新生血管不同的条件 第四节血管新生与疾病的发生与防治 恶性肿瘤细胞依赖丰富的新生毛细血管网及时得到其迅速无限生长所需要的氧气和养料 并运走代谢废物 肿瘤在生长过程中可分泌损伤血管但也可促进新生血管形成的物质 肿瘤新生血管与正常毛细血管在生长过程和分布上是不相同的 且在同一肿瘤中分布也极不均匀 在肿瘤的边缘部分实质有增生活跃的新生毛细血管 血管分布丰富 而在肿瘤的中心部位常发生血管的坏死 血管分布稀疏 第四节血管新生与疾病的发生与防治 肿瘤新生血管只有一层内皮细胞 无平滑肌和神经末梢 而且 肿瘤新生血管内皮细胞与正常内皮细胞在结构上也有所不同 肿瘤血管的新生与肿瘤的种类和恶性程度有着密切的关系 第四节血管新生与疾病的发生与防治 肿瘤的转移及在转移部位的生长也也依赖于新生血管的形成 肿瘤转移必须有以下2个条件 1 血管内皮细胞分泌的胶原酶和纤溶酶原激活因子使肿瘤细胞从肿瘤组织中脱落 2 新生血管基底膜不完整 肿瘤细胞可通透 并比成熟正常毛细血管更易接受肿瘤细胞 从而为肿瘤的转移提供了途径 第四节血管新生与疾病的发生与防治 转移瘤本身的生长也需要血管新生 血管新生迟缓又会造成转移瘤处于静止状态 肿瘤的生长大致可分为2个时期 血管前期和血管期血管前期 为无血管生长期 肿瘤增殖到大约直径2mm左右 血管期 以肿瘤组织中的毛细血管的进行性生长为标志 新生的毛细血管为迅速生长的肿瘤组织运送氧气和养料 并将代谢产物运走 此期肿瘤组织迅速生长 第四节血管新生与疾病的发生与防治 肿瘤组织中的血管是由邻近组织中小血管壁芽生并向肿瘤组织内生长成熟的 此过程可以分为 血管生长形成期 基底膜降解期 内皮细胞迁移期和管腔形成期 1 血管生长形成期 在此期内肿瘤组织启动促进血管形成的遗传信息进行表达 内皮细胞和周细胞均含有形成血管腔隙并分支连接成毛细血管网的遗传信息 血管生成表型形成以后 肿瘤组织通过调节促进与抑制血管新生的物质的含量 诱导新生血管的生成 第四节血管新生与疾病的发生与防治 2 基底膜降解期 在此期肿瘤组织血管生成表型形成后启动了血管形成机制 最初表现为母血管在促进血管新生的一些因子作用下管腔扩张 内皮细胞才可发生迁移 由周围细胞产生的胶原酶和纤溶酶原激活物降解母血管的基底膜和局部的基质 第四节血管新生与疾病的发生与防治 3 内皮细胞迁移期 在此期基底膜在发生形态学变化的同时 在血管生长因子作用方向上 内皮细胞发生趋化性生长 迁移 或一个细胞从母血管壁相邻的周围组织长出 或多个细胞同时平行长出 长出的细胞形成突起 尖端由细胞间连接相结合 突起的中央内皮细胞分裂增殖 周细胞环绕内皮细胞的增生 迁移 它发生在内皮细胞索形成之后 且周细胞的出现可抑制内皮细胞的分裂迁移 第四节血管新生与疾病的发生与防治 4 管腔形成期 在此期内母血管内皮细胞增生形成的细胞索向肿瘤组织长入的过程中 内皮细胞间逐渐形成裂隙样腔隙 同时内皮细胞发生形态的改变 被拉长成管状 这些腔隙与母血管的腔隙相连 顶端边界开始由细胞间连接封闭 此后互相连接并形成毛细血管襻 并在内皮细胞和周细胞的外围出现基底膜 从而新生血管形成 第四节血管新生与疾病的发生与防治 一 肿瘤血管新生的机制人们在对肿瘤血管新生机制的研究过程中提出了一个概念 即 血管新生开关 它在肿瘤发生时被打开 没有血管供应的小肿瘤是很不稳定的 它暴露在不利于生长的环境中 而一种改变其表型使其具有抗凋亡活性的突变可增加其存活的可能 第四节血管新生与疾病的发生与防治 肿瘤组织中的血管新生与VEGF直接相关 VEGF可直接或间接地作用于以下环节以促进肿瘤血管新生 VEGF特异性地作用于血管内皮细胞 发挥促分裂 趋化作用 VEGF增加血管通透性 使管内纤维蛋白原等血浆蛋白外渗 纤维蛋白原与管外的纤维连接蛋白等多种成分凝结形成交叉的纤维蛋白凝胶体 不仅为内皮细胞 成纤维细胞迁移 新生毛细血管网的建立提供必要的基质 也为肿瘤细胞生长提供了良好基质 由于肿瘤细胞自身不能产生纤维蛋白原 因此VEGF引起的血管通透性增高 对肿瘤的血管新生就显得尤为重要 第四节血管新生与疾病的发生与防治 VEGF诱导血管内皮细胞产生的间质胶原酶 纤溶酶原激活物 不仅满足血管新生对基质降解的要求 而且也有助于瘤细胞从肿瘤组织的脱落 与生理性或非肿瘤性VEGF的促血管新生作用不同 肿瘤组织中VEGF的分泌 血管通透性的增高 血浆蛋白的外渗及纤维蛋白凝胶体的沉积作用具有持续性 因而肿瘤组织血管新生丰富 一方面 丰富的新生血管输送氧气 营养 转运代谢产物 满足肿瘤组织无限生长的需要 另一方面 血管通透性的提高及新生血管基底膜的不完整 也为肿瘤的浸润 转移提供便利条件 第四节血管新生与疾病的发生与防治 肿瘤中VEGF表达的调节可以发生在转录水平 如转录因子HIF l 缺氧诱导产生的因子 可在肿瘤内缺氧条件下诱导其转录 VEGF也可在翻译水平进行调节 这一水平的改变可引起其产物增多 如在家族性肾癌或散发性肾癌中均发现这种改变 以上资料表明血管新生参与了肿瘤发生的分子生物学改变 第四节血管新生与疾病的发生与防治 二 抗肿瘤血管新生治疗针对肿瘤的血管新生异常 近年来提出了抗血管新生治疗 抗肿瘤血管新生的治疗可包括2个方向 1 抗血管新生疗法 是针对肿瘤血管新生的过程进行治疗 抑制血管和肿瘤生长 从临床角度抗血管新生疗法目前主要是使用药物 这类药物有人称其为血管新生抑制剂 它主要分为二大类 特异性的抗血管新生药 它仅抑制血管内皮细胞的增殖和转移 对非血管内皮细胞的作用不大 代表性药如烟曲霉醇即TNP 470 非特异性的抗血管新生药 它对血管内皮细胞 肿瘤细胞和其他细胞都具有作用 但其副作用也大 代表性药物为IL一12 第四节血管新生与疾病的发生与防治 利用血管新生抑制剂通过杀伤肿瘤血管内皮细胞而抑制肿瘤 其优点为 一个血管被破坏后 成千上万个肿瘤细胞坏死 在治疗上等于有放大效应 这类药物不易产生抗药性 因为它针对血管内皮细胞 内皮细胞的基因组很稳定 不易诱导出现耐药株 药物很容易找到它的靶细胞 有的药物虽不引起肿瘤缩小 但抑制其生长 控制进展 为其他治疗提供条件 联合应用效果佳