血栓性血小板减少ppt课件.ppt

开封市中心医院血液科 2013 12 血栓性血小板减少性紫癜 匡霞 开封市中心医院血液科 2013 12 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 是一种临床急重症 以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征 作为一种罕见疾病 临床与实验室征象又缺乏特异性 TTP是血液科医生最难做出诊断的疾病之一 前言 开封市中心医院血液科 2013 12 历史回顾 开封市中心医院血液科 2013 12 历史回顾 1924年Moschcowitz首次报道该病TTP死亡率超过90 住院患者平均存活时间14天80 在发病后3月内死亡总死亡率在10 22 之间22 45 的患者在30天内出现病情恶化远期复发率在为13 40 开封市中心医院血液科 2013 12 1976年 Bukowski等人发现血浆置换对该病有效血浆置换作为TTP的一线标准治疗方案沿用至今 历史回顾 历史回顾 血管性血友病因子裂解酶 vWF CP 20世纪80年代 Moake等发现TTP患者血浆中存在超大分子量的血管性血友病因子 vWF 血浆中的vWF为多聚体形式 经vWF裂解蛋白酶 vWF CP 降解成不同大小的多聚体或者二聚体 开封市中心医院血液科 2013 12 1996年Tsai及Furlan各自独立分离出裂解vWF多聚体的蛋白酶 并于3年后经纯化 克隆 最终命名为ADAMTS13另有试验进一步证实编码ADAMTS13的基因突变可以导致先天性TTP发生 历史回顾 病因 开封市中心医院血液科 2013 12 病因 妊娠 恶性肿瘤 感染 中毒HIV 骨髓移植后 自身免疫性疾病 药物 口服避孕药 噻氯匹定 环孢霉素 丝裂霉素 等 发病机制 发病机制 TTP的发生与ADAMTS13缺陷有关 ADAMTS13存在于正常血浆中 由肝脏合成 用于裂解循环中的vWF多聚体 vWF是由血管内皮细胞及巨核细胞合成的一种糖蛋白 贮存于血管内皮细胞Weibel Palade小体以及血小板 颗粒中 它的主要功能是连接血小板表面的GPIb受体和血管内皮下胶原 同时与 因子非共价结合 防止 因子被过早清除 发病机制 血管一旦受损 vWF大量释放至外周血 在血流剪切力的作用下延展为线性结构 以最大程度地起到使血小板粘附聚集的作用 vWF多聚体的大小直接决定了它的这种结合能力的强弱 发病机制 在正常血浆中 VWF除了主要的225kDa亚单位 还能检测到189 176和140kDa的片断 这是由于成熟亚基Tyr 842和Met 843残基间的单肽键劈裂所致 而超大vWF多聚体 ULVWF 并不是循环血浆中的正常成分 它的存在导致了血小板的过度聚集 ADAMTS13正是通过裂解vWF多聚体来达到阻止循环中血小板聚集的目的 发病机制 ADAMTS13活性降低见于两种情况 一是位于染色体9q34编码ADAMTS13的基因突变 该基因突变与先天性TTP有关 二是机体产生了针对ADAMTS13的自身抗体 这是导致获得性TTP的常见原因 因此 当机体存在ADAMTS13缺陷时 循环中出现巨大甚至超大vWF多聚体 导致广泛微血管血栓形成以及血小板消耗性减少 发病机制 由于微血管血栓形成引发脏器缺血而出现相应器官受累的临床症状 红细胞在通过有血栓形成的毛细血管和小动脉时发生破坏 导致红细胞碎片增多和Coomb s试验阴性的溶血性贫血 开封市中心医院血液科 2013 12 发病机制 发病机制 目前认为获得性TTP是一种真正的自身免疫病 除发现直接针对vWF CP自身抗体之外 还检出抗F 抗体 抗血小板抗体 抗内皮细胞抗体和抗CD36抗体 补体激活可引起微血管内皮细胞损害 丢失抗血栓能力 使微血栓持续增长 造成组织缺血和梗塞 临床表现 开封市中心医院血液科 2013 12 分型 遗传性先天性TTP 2 3 ADAMST13基因突变 vWF CP活性降低或缺乏 TTP特发性TTP 大多数 无病因可寻 多因为体内存在抗ADAMST13自身抗体 抑制物 ADAMST13活性降低或缺乏 获得性继发性TTP 如感染 药物 肿瘤 造血干细胞移植与妊娠等 发病机制复杂 开封市中心医院血液科 2013 12 血小板减少微血管性溶血性贫血 MAHA 复杂多变的神经精神症状肾脏损害发热 经典五联征 临床表现 开封市中心医院血液科 2013 12 五联征 20 40 三联征 血小板减少 微血管病性溶血性贫血及神经精神症状 60 80 临床表现 开封市中心医院血液科 2013 12 血小板减少性出血约90 的患者PLT 20 109 L 由于本病同时有微血管损害 出血通常不与血小板的减少相关 而可能表现的更严重 主要表现为皮肤的瘀点瘀斑 严重者可有内脏或颅内出血 临床表现 开封市中心医院血液科 2013 12 微血管病性溶血40 的患者出现溶血 间接胆红素增高 网织红细胞增多 外周血涂片见破碎红细胞 有核红细胞易见 多数患者有不同程度的贫血 约有1 2的病例出现黄疸 20 有肝脾肿大 少数情况下有雷诺现象 临床表现 开封市中心医院血液科 2013 12 临床表现 神经系统症状典型病例的临床表现首先见于神经系统 其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后神经系统表现的发作性多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一 初期为一过性 50 可改善 可以反复发作 患者均有不同程度的意识紊乱 30 有头痛和 或 失语 说话不清 眩晕 惊厥 痉挛 感觉异常 视力障碍 知觉障碍 定向障碍 精神错乱 谵妄 嗜睡 昏迷 脑神经麻痹 45 有轻瘫 有时有偏瘫 治疗及时可以恢复 这些表现与脑循环障碍有关 开封市中心医院血液科 2013 12 肾脏损害约45 的患者有蛋白尿 血尿及管型尿的表现 少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰 临床表现 开封市中心医院血液科 2013 12 临床表现 发热90 以上患者有发热 在不同病期均可发热 多属中等程度 其原因不明 可能与下列因素有关 继发感染 但血培养结果阴性 下丘脑体温调节功能紊乱 组织坏死 溶血产物的释放 抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损 并释放出内源性致热原 TTP的临床症状和出现几率 临床症状实验室检查发生几率血液学异常PLT 20 109 L95Hb 80g L80神经系统症状轻微 头疼 意识模糊 60严重 昏迷 50肾损伤轻度 蛋白尿 40重度 急性肾功能不全 5其他发热90皮肤粘膜出血20 开封市中心医院血液科 2013 12 TTP的诊断 单独的临床症状缺乏特异性 五联症不一定同时出现 血液学和相关检查的变化溶血性贫血的证据 网织红细胞升高 破碎红细胞 1 溶血和组织缺血造成的血清LDH升高 血小板减少特异性检查ADAMTS13活性和抗原的检测ADAMTS13抗体检测 开封市中心医院血液科 2013 12 开封市中心医院血液科 2013 12 实验室检查 开封市中心医院血液科 2013 12 开封市中心医院血液科 2013 12 实验室检查 血常规不同程度贫血 外周血涂片可见异形红细胞及碎片 显著血小板减少 20 109 L 网织红细胞计数大多增高 开封市中心医院血液科 2013 12 血液生化检查血清游离血红蛋白 间接胆红素 血清结合珠蛋白 LDH 尿胆原阳性血尿素氮 肌酐 肌钙蛋白T 实验室检查 开封市中心医院血液科 2013 12 凝血功能APTTPT纤维蛋白大多正常偶有纤维蛋白降解产物轻度升高Coombs试验阴性 实验室检查 实验室检查 ADAMTS13活性及其抑制物检测采用残余胶原结合试验或FRET VWF荧光底物试验方法 遗传性TTP患者ADAMST13活性缺乏 活性 5 特发性TTP患者ADAMST13活性多缺乏且抑制物阳性继发性TTPADAMST13活性多无明显变化 开封市中心医院血液科 2013 12 ADAMTS13活性及其抑制物检测正常值为40 140 血小板减少性疾病 DIC 败血症 新生儿 手术后 肝硬化和慢性炎症 这些情况下ADAMTS13也可缺乏 但通常为中度或者轻度缺乏 10 40 血浆酶的活性不能测出或很低时 10 一般可以确定有遗传性或获得性TTP 实验室检查 开封市中心医院血液科 2013 12 诊断 诊断要点 1 具备TTP临床表现 如微血管病性溶血性贫血 血小板减少 神经精神症状 三联征 或 五联症 临床上需仔细分析病情 力争早期发现与治疗 2 典型的血小板计数变化和血生化改变 贫血 血小板计数显著降低 尤其是外周血涂片中红细胞碎片明显升高 血清游离血红蛋白增高 血清乳酸脱氢酶明显增高 凝血功能检查基本正常 诊断要点 3 血浆ADAMST13活性显著降低 在特发性TTP患者中常检出ADAMST13抑制物 部分患者此项检查正常 4 排除DIC HUS HELLP综合征 Evans综合征 子痫等疾病 开封市中心医院血液科 2013 12 2 辅助诊断根据 组织病理学检查可作为诊断TTP的辅助条件 取材部位包括皮肤 牙龈 骨髓 淋巴结 肌肉 肾 脾 肺等 异常表现为小动脉 毛细血管中有均一性 透明样 血小板血栓 PAS染色阳性 此外 尚有血管内皮细胞增生 内皮下 透明样 物质沉积小动脉周围纤维化 栓塞局部可有坏死但无炎性细胞浸润或炎性反应 开封市中心医院血液科 2013 12 组织病理学检查 A B C D四张图 微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓 内皮细胞增生 偶见红细胞 白细胞 栓塞局部有缺血坏死 无炎症细胞浸润及炎症反应 开封市中心医院血液科 2013 12 鉴别诊断 开封市中心医院血液科 2013 12 鉴别诊断 开封市中心医院血液科 2013 12 治疗 TTP的治疗原则 本病病情较凶险 死亡率高 在诊断明确或高度怀疑本病时 不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗 首选血浆置换治疗 其次可选用新鲜冰冻血浆输注或药物治疗 对高度疑似或确诊病例 输注血小板要十分谨慎 仅在出现危及生命的出血时才考虑使用 开封市中心医院血液科 2013 12 开封市中心医院血液科 2013 12 血浆置换应及早开始 如果出现显著的血小板减少及微血管性溶血 应在 小时内开始血浆置换治疗 1B 血浆置换量每次2000ml 40 60ml kg 每天1 2次 并采用 血浆 1B 直至症状缓解 PLT及LDH恢复正常 当临床症状控制及实验室指标稳定后可采用1 0体积的血浆置换 2C 每日血浆置换在血小板计数 150 109 后至少再持续两天 B 治疗 开封市中心医院血液科 2013 12 治疗 一般用量为每天40 80ml kg的新鲜冷冻血浆 至少5 7天 治疗有效 一般在1 2周内 则血清LDH浓度下降 血小板增高神经系统的症状恢复 通常在血清LDH浓度下降至400U L时 即可停止血浆置换 血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物 以免大量vWF因子触发血管内血小板聚集 输注血小板应列为禁忌 治疗 对暂无条件行血浆置换治疗或遗传性TTP患者 可输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆推荐剂量20 40ml kg d 注意液体平衡 严重肾衰时可与血液透析联合应用对继发性TTP血浆置换常无效 开封市中心医院血液科 2013 12 糖皮质激素发作期辅助使用甲基强的松龙 200mg d 或地塞米松 1mg kg d 静脉滴注连续3 5天 过渡至口服泼尼松龙 1mg kg d 1B 病情缓解后减量至停用 治疗 治疗 伴抑制物的特发性TTP患者也可加用长春新碱或其他免疫抑制剂 减少自身抗体产生 复发和难治性 高滴度抑制物 特发性TTP患者也可加用抗CD20单克隆抗体 清除患者体内抗ADAMST13自身抗体 减少复发 推荐剂量 抗CD20单克隆抗体375mg m2 连用4周 治疗 静脉注射免疫球蛋白 效果不及血浆置换 仅适用于血浆置换无效或多次复发的病例 开封市中心医院血液科 2013 12 治疗 抗血小板药物TTP患者使用抗血小板药物的临床疗效是得到证实的 它们是相对安全的 1B 在血小板恢复期 血小板计数 50 109 L 时 推荐使用低剂量的阿司匹林 75mgqd 2B 对减少复发有一定作用 开封市中心医院血液科 2013 12 红细胞输注应根据临床需要使用 特别是合并有心脏疾病的患者需特别关注 1A 活动性溶血的病人需补充叶酸 1A 一般不予血小板输注 除非发生致命性出血 1A 治疗 开封市中心医院血液科 2013 12 有神经和心脏病变的TTP患者死亡率高 可考虑抗CD20单抗联合血浆置换及类固醇的治疗 1B 环孢素A可作为二线药物用于急性或慢性复发的患者 1C 脾切除很少使非急性期的TTP患者受益 2C 治疗 开封市中心医院血液科 2013 12 先天性TTP的治疗S D血浆输注及VIII因子适用于先天性TTP 1C 根据患者的不同亚型采取不同的治疗方案 1A 治疗 开封市中心医院血液科 2013 12 合并妊娠的TTP治疗妊娠期TTP需与其他TMA相鉴别 一旦确诊 需及早进行血浆置换治疗 2B 如果母亲是先天性TTP患者 在整个怀孕及产后期都应定期补充ADAMTS13 1A 需有经验的产科医生参与治疗 1A 获得性TTP的妊娠患者 在妊娠期需监测ADAMTS13 以帮助判断预后及是否需要支持治疗 1B 治疗 开封市中心医院血液科 2013 12 恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP的治疗血浆置换不被推荐 1A 肿