系统性红斑狼疮诊治进展ppt课件.ppt

系统性红斑狼疮的诊治进展 1 主要内容 2 狼疮肾炎的治疗 1 SLE治疗目标 3 狼疮精准医疗的曙光 2 SLE的达标治疗策略 ThongB OlsenNJ Rheumatology Oxford 2016Dec24 epubPMID28013206 AnnRheumDis 2016 75 9 1615 21 AnnRheumDis 2014 73 6 958 967 SLE的治疗目标应当设定为临床症状的缓解 当缓解不能实现时 应将目标设定为尽可能低的疾病活动度 2014年6月 SLE的TreattoTarget理念应运而生 发表于AnnRheumDis 3 国际工作组 定义SLE缓解 框架 AnnRheumDis 2017Mar 76 3 554 561 4 定义SLE缓解的重要原则 1 应该包括症状 体征 实验室检查等特征持续状态 血清学检查应该包括在内 2 应使用公认的活动指数 包括 临床SLEDAI 0 BILAG2004DorEonly 临床ECLAM 0 医生总体评价应该作为补充 eg 0 5ona0 3scale 3 应该区分无治疗缓解和治疗缓解 无治疗缓解指患者除了抗疟药外无其他治疗 治疗缓解指患者维持抗疟药 稳定的低剂量糖皮质激素 eg pred 5mg d 维持免疫抑制剂和 或稳定的维持量生物制剂 vanVollenhovenR etal AnnRheumDis2016 0 1 8 doi 10 1136 annrheumdis 2016 5 1987 2014年入组的2307例SLE 6 WilhelmTR etal AnnRheumDis2016 0 1 7 doi 10 1136 SLE缓解定义 无治疗指可以使用抗疟药物 7 WilhelmTR etal AnnRheumDis2016 0 1 7 doi 10 1136 annrheumdis 2016 209489 达持续缓解的患者比例 8 Responseto AndreaDoria Italy RemissioninSLE thedurationdependsonmultiplefactors includingthedefinition 只评估每个患者第一次缓解的周期 而非最长的缓解周期 可能误导 本文缓解用了2个标准 SLEDAI和PGAMandanaNikpour Australia 质疑这4个定义的价值 定义缓解是为了给SLE的治疗提供一个目标 如果能达到的非常少 这个定义就不适用 9 10 ThongB OlsenNJ Rheumatology Oxford 2016Dec24 epubPMID28013206 FranklynK etal AnnRheumDis 2016 75 9 1615 21 11 LLDAS患者复发率和器官损伤率低 是评价SLE转归的有效预测因素 12 主要内容 2 狼疮肾炎的治疗 1 SLE治疗目标 3 狼疮精准医疗的曙光 13 狼疮肾炎诊断标准 尿蛋白 肌酐 0 5可以替代24小时尿蛋白定量 活动性尿沉渣 5个RBC HPF 5个WBC HPF 可以替代细胞管型 最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎 LN定义为临床和实验室表现满足ACR标准 蛋白尿 0 5g d或大于3 和 或细胞管型包括红细胞 血红蛋白 满堂亮 免疫复合物沉积 14 狼疮肾炎的自身抗体 多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物 临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害 15 狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应 Duetal JClinImmunol2005 25 3 279 285Chenetal RenalFailure2005 27 507 513 抗肾小球系膜细胞抗体 16 IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE 6 30 20 LN 84 150 56 p 0 005LN IV 71 95 正常对照 3 63 4 8 p 0 001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出 FangQY etal NephrolDialTransplant2009 24 172 8 抗补体C1q抗体 17 狼疮肾病理分型 ISN RPS 2003年 Weeningetal JAmSocNephrol2004 15 241 250 18 特殊病理类型 IV GvsIV S血栓性微血管病 TMA 新月体形成 TMA 19 IV GvsIV S YuF etal LupusInpress TMAinLN YuF etal NephrolDialTransplant2009Aug23 Epub 辅助治疗 充分使用HCQ当尿蛋白 0 5g 24h或有相当的尿蛋白 肌酐比时 应用ACEI或受体阻断剂 ARB 控制血压 130 80mmHgLDL 100mg dL时使用他汀类药物 C A A C HCQ的使用与更高的肾响应率 较少的肾病复发和减少肾损害 24 LN 激素和免疫抑制剂的指征 EULAR尿蛋白 1g 24h的II型LN 存在肾小球源性血尿时 低到中剂量的激素 强的松0 25 0 5mg kg d 或与AZA 1 2mg kg d 联合 在电镜下有足细胞病 微小病变 或间质性肾炎的I型LN 可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合 ACRI型和II型 一般不需免疫抑制治疗 III型和IV型 激素和免疫抑制剂积极治疗 V型合并III IV型 治疗方案同III型或IV型 单独的V型 处理稍有不同 VI型 替代疗法 25 III IV型LN诱导治疗 吗替麦考酚酯联合静脉激素冲击3天 然后强的松0 5 1mg kg d 几周后逐渐减少至最小有效维持量 环磷酰胺联合静脉激素冲击3天 然后强的松0 5 1mg kg d 几周后逐渐减少至最小有效维持量 或 6个月 6个月 低剂量500mgIV 每2周X6 欧洲白人 高剂量500 1000mg m2体表面积静滴 每月X6 或 非亚洲人日目标剂量是3g 亚洲人2g 大部分病人应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月 除非3个月时有明确恶化的证据 26 对诱导治疗有 无响应患者的维持缓解推荐 改善 未改善 改善 未改善 MMF6个月 环磷酰胺6个月 MMF1 2g d或AZA2mg kg d 每天低剂量激素 环磷酰胺 低或高 联合激素冲击然后每天激素 MMF1 2g d或AZA2mg kg d 每天低剂量激素 MMF2 3g d6个月联合激素冲击然后每天激素 改善 未改善 利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素 改善 A C C C C 27 V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿 3g 24h MMF2 3g d6个月 联合激素0 5mg kg d6个月 改善 未改善 MMF1 2g或AZA2mg kg d 环磷酰胺500 1000mg m2 月X6联合激素冲击 然后强的松0 5 1 0mg kg d A 28 亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾 65RCTThirteen2 arm two3 arm andtwo4 armtrials 1388patients 29 LN 亚洲人vs欧洲 发生率高病情重基因 Fc RIIIA基因多态性 IntegrinalphaM ITGAM 的SNP位点 TNFSF4rs2205960 T andrs10489265 G MTMR3 自噬相关 SNP位点 30 亚洲常用的LN治疗方案 31 LN 替代免疫抑制治疗 亚洲用药 Mizoribineisanimidazolenucleosidethatinhibitsinosinemonophosphatesynthetaseandguanosinemonophosphatesynthetase 32 欧洲小剂量500mg 2WX6次 B级 环磷酰胺 NIH大剂量500 1000mg m2 月X6 A级 低剂量和高剂量方案疗效相当 低剂量严重感染少 每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当 随访10年显示 低和高剂量有相似的复发率 终末肾发生率 用于LN的诱导缓解治疗 33 经典治疗方案及其限制 激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案Pred 1mg kg d 4 6周CTX 0 6 0 8 mx6超过15 的病人对环磷酰胺治疗不敏感环磷酰胺的毒副作用 34 霉酚酸酯 干扰 合成 抑制淋巴细胞增殖 ribose 5p ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNARNA合成 霉酚酸 IMPDH PRPP合成酶 Guanine HGPRT酶 经典合成途径 补救合成途径 淋巴细胞 ribose 5p ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNARNA合成 IMPDH PRPP合成酶 其他体细胞 35 MMF在LN诱导缓解中的作用 方法 系统回顾与荟萃分析 4项RCT研究 268例病人 MMF治疗133例 CTX治疗135例 两组病人的基线资料匹配主要研究指标 诱导缓解失败率 MichaelWalsh MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis ASystematicReviewandMeta Analysis ClinJAmSocNephrol 2007 2 968 75 36 LN诱导缓解失败的相对危险性 MMF与CTX相比 Forestplot P 0 004 MichaelWalsh MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis ASystematicReviewandMeta Analysis ClinJAmSocNephrol 2007 2 968 75 MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效 37 LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性 MMF与CTX比较 Forestplot P 0 10 在研究期限内 MMF与CTX相当 MichaelWalsh MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis ASystematicReviewandMeta Analysis ClinJAmSocNephrol 2007 2 968 75 38 biopsy provenproliferativelupusnephritis classesIII IV V III andV IV Randomizedcontrolledtrials HendersonLK Australia AmJKidneyDis 2012Nov22 39 40 CYCVsMMF MMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样 但对性腺的安全性更好 MMF较AZA维持治疗 预防复发的疗效更好 两者副作用相似 41 钙调蛋白抑制剂 他克莫司 FK506 环孢霉素 42 作用机制 Calcineurin 钙调神经素酶Cyclophylin 亲环素 43 共26例CYC治疗6月以上 总量 8g 无效 他克莫司起始量2mg d 60kg 或3mg d 60kg 观察6月 Low dosetacrolimusintreatinglupusnephritisrefractorytocyclophosphamide aprospectivecohortstudy 小剂量FK506治疗CTX无效的LN 前瞻性队列研究 FeiY WuQ ZhangW etal ClinExpRheumatol 2012Aug 44 proteinuria serumalbuminlevel 治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化 SLEDAI 45 FK506治疗后反应率 46 来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理 TheNetherlandJournalofMedicine2003 61 233 8 从多环节抑制自身免疫反应 抑制树突状细胞功能 抑制嘧啶从头合成 减少T B细胞生成 减少B细胞合成和分泌自身抗体 减少抗原抗体复合物在肾脏内沉积 抑制炎症因子和局部炎症 47 艾拉莫德抑制人B细胞产生的IgG和IgM TanakaK YamamotoT AikawaY etal Inhibitoryeffectsofananti rheumaticagentT 614onimmunoglobulinproductionbyculturedBcellsandrheumatoidsynovialtissuesengraftedintoSCIDmice Rheumatology Oxford 2003 42 1365 71 48 QingranYan etal PLoSOne2014 9 10 e108273 艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠的免疫性肾炎 49 艾拉莫德可调节B细胞终末分化 50 艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎 降低自身抗体水平 D E 51 艾拉莫德显著改善MRL lpr小鼠血清标志物水平 艾拉莫德显著降低anti dsDNA抗体和免疫球蛋白水平艾拉莫德显著升高补体水平 QingranYan etal PLoSOne2014 9 10 e108273 52 SLE的生物靶向治疗 作用于B细胞 抑制T B相互作用 抑制炎性细胞因子 直接 间接 阻断CD28 B7辅刺激信号 CTLA4 IgG阻断CD40 CD40L辅刺激信号 CD40L单抗 抗IL 6抗INFa抗IFNa 抗CD20抗CD22 阻断BAFFBLys单抗TACI Ig融合蛋白 53 Anti CD20therapy 顽固性狼疮肾炎 RheumatolInt 2011Jan22 非肾炎性狼疮 Lupus 2011 20 7 709 16 顽固性血小板减少 Rheumatology Oxford 2011May13严重狼疮肌病 ClinRheumatol 2011 30 7 981 6 大疱性狼疮 JClinRheumatol 2011Apr 17 3 142 4 狼疮肺泡出血 Lupus 2011 20 6 656 9 儿童狼疮心肌炎 RheumatolInt 2011Apr6 54 B细胞活化因子 BAFF 抑制剂 贝利单抗 促进B细胞成熟 维持B细胞存活和诱导自身免疫反应 BAFF产生过多导致免疫耐受异常 自身反应性B细胞避免被清除 发生SLE等自身免疫病 2011年3月10日 FDA批准用于治疗SLE 是第一个被正式批准治疗SLE的生物制剂 55 SRIresponserate 复发率 严重复发率 BILAG复发率 激素的剂量 医师整体评价复发 补体变化 抗ds DNA 激素减量50 的比例 56 Efficacyandsafetyofsubcutaneousbelimumabinsystemiclupuserythematosus Arandomized double blind placebo controlled 52 weekstudy ObjectiveToassesstheefficacyandsafetyofsubcutaneous SC belimumabinpatientswithsystemiclupuserythematosus SLE ConclusionInpatientswithmoderate to severeSLE weeklybelimumab200mgSCplusSoCsignificantlyimprovedSRI4response decreasedsevereflarecomp