主要组织相容性复合体 (2)ppt课件.ppt

1 主要组织相容性复合体 2 主要组织相容性复合体 概述HLA介绍HLA的基因结构及其多基因特性MHC的多态性 遗传特征HLA分子和抗原肽的相互作用HLA分子的生物学功能HLA在医学上的意义 3 概述 组织相容性抗原是一个复杂的抗原系统 其中能引起强而迅速排斥反应的称为主要组织相容性复合体 在移植排斥反应中起决定作用 majorhistocompatibilitycoplex MHC主要组织相容性复合体 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原 控制免疫细胞间相互识别 调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群 4 HLA复合体人类的主要组织相容性复合体 MHC 位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原 HLA HLA humanleukocyteantigen 人类白细胞抗原 人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面 且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源 5 基本概念 MHC Majorhistocompatibilitycomplex 主要组织相容性复合体 基因群 编码的产物提呈抗原 调控免疫应答 MHC分子 HLAhumanleukocyteantigen人类白细胞抗原 人类的MHC HLA基因 或HLA基因复合体 位于6号染色体短臂 HLA分子 或HLA抗原 6 第一节HLA的基因结构及其多基因特性 HLA的基因结构MHC的复杂性多基因性MHC由多个位置相邻的基因座组成编码产物具有相同或相似功能 7 HLA的基因结构 HLA复合体位于人的第6号染色体短臂上 由一群紧密连锁的基因组成传统分为3类可分为3个区域 从着丝点侧起依次为 类基因区 类基因区和 类基因区现倾向于两类 经典的 类基因 基因产物能提呈抗原 有丰富的多态性免疫功能相关基因 参与调控固有免疫应答 无多态性 8 经典的MHC 类基因 9 经典的MHC 类基因 编码产物有丰富的多态性 提呈抗原 参与T细胞活化与分化 调控特异性免疫应答1 HLA I类基因经典I类基因HLA A B C 产物参与递呈内源性抗原2 HLA II类基因经典II类基因 HLA DR DQ DP 参与递呈外源性抗原 10 HLA抗原的分子结构 HLA 类分子由一条重链和一条轻链以非共价键连接组成 重链又称 链 是HLA 类基因编码的产物 HLA 类分子HLA 类分子由两条多肽链 以非共价键连接组成 链和 链均是HLA 类基因编码的产物 11 HLA抗原的分布 HLA 类抗原广泛分布于各组织有核细胞表面 以外周血白细胞和淋巴器官 淋巴组织的淋巴细胞表面含量最多 HLA 类抗原主要分布于B细胞 单核 巨噬细胞 树突状细胞等APC以及活化的T细胞表面 此外 体液 血液 尿液 唾液 精液和乳汁等 中也可检出可溶性HLA 类或 类抗原 12 HLA分子的结构和功能 Peptidebindinggroove 一 HLA I类抗原1 分子结构 1 肽结合区 2 Ig样区 CD8结合位点 3 跨膜区 4 胞浆区2 组织分布 13 HLA 类分子 HLA I类分子由 链和 2m非共价结合组成分为胞外区 跨膜区和胞内区 链的胞外区有 1 2 3三个结构域 1和 2组成肽结合区 结合抗原肽 3和 2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合 14 Peptidebindinggroove 二 HLA 类抗原1 分子结构 1 肽结合区 a1 b1组成 2 Ig样区 CD4结合位点 3 跨膜区 4 胞浆区2 组织分布 15 HLA 类分子 HLA 类分子由 链和 链组成的异源二聚体 糖蛋白 分为胞外区 跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域 1 2 1 2 1和 1组成肽结合区 结合抗原肽 2和 2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合 16 HLA分子 2 1 1 1 2 2 2微球蛋白 I类分子 II类分子 肽结合区 免疫球蛋白样区 跨膜区 胞浆区 C C C N N 17 免疫功能相关基因 无多态性or多态性有限 基因产物起免疫调节作用包括经典 类基因及新近确认的血清补体成分编码基因包括编码补体C4 C2的基因炎症相关基因 编码炎症相关分子TNF HSP70等抗原加工提呈相关 TAP LMP HLA DM DO非经典 类基因 18 LMP lowmolecularweightpeptide 低分子量多肽基因包括LMP2和LMP7两基因 编码产物蛋白酶LMP2和LMP7 参与内源性抗原的加工 19 TAP transporterassociatedwithantigenprocessing 抗原加工相关转运体基因包括TAP1和TAP2两基因编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运 20 HLA DM包括HLA DMA和HLA DMB编码HLA DM分子 在外源性抗原加工递呈中起正调节作用HLA DO包括HLA DOA和HLA DOB编码HLA DO分子 抑制HLA DM功能 在外源性抗原加工递呈中起负调节作用 21 第二节HLA的遗传特征 多态性 HLA的遗传特征高度多态性 单倍型遗传 连锁不平衡 22 MHC的复杂性 多基因性MHC由多个位置相邻的基因座组成编码产物具有相同或相似功能多态性一个基因座位上存在多个等位基因 23 什么是等位基因 等位基因 位于一对同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因比如豌豆的黄和绿是等位基因控制的 如果由于基因突变形成了红色的 那控制红黄绿三个颜色性状的基因就是复等位基因 24 高度多态性 一个基因座位在群体中存在多个等位基因HLA复合体的高度多态性体现在 HLA复合体的每个基因座位均为复等位基因 对某一个体而言 一个基因位点只能有两个等位基因 在群体中存在多个等位基因 HLA复合体的基因表达为共显性 加之HLA复合体存在多个基因座位 因此 HLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统 由于各基因座位的基因是随机组合的 人群中HLA基因型可达108之多 25 高度多态性 等位基因 26 二 共显性遗传 Codominance 两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达 都能编码相应的分子 27 高度多态性 因此 在无血缘关系的人群中寻找HLA型别相同的个体也十分困难 拥有不同等位基因的个体 对不同病原体的免疫应答能力不同整个群体拥有各种等位基因 群体可以抗御各种病原体 人类能更好地生存 不同等位基因的产物 对不同抗原的递呈能力不同 28 连锁不平衡 HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现 连锁不平衡 意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因 同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率 这表明 处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起 由此引入单元型概念 单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合 由于存在连锁不平衡 某些单元型在群体中可呈现较高的频率 检测单元型比分析单一的等位基因频率更有助于从无血缘关系人群中寻找HLA相匹配的器官移植供者 29 单倍型遗传 HLA复合体是一组紧密连锁的基因群 HLA基因在一条染色体上的组合称为单倍型 生殖细胞进行减数分裂时 同源染色体之间的HLA等位基因很少发生交换 在遗传过程中 HLA总是以单倍型作为一个完整的遗传单位传给子代 因此 子代6号染色体上的两个HLA单倍型 其中一个与父亲完全相同 另一个与母亲完全相同 这一遗传特征为器官移植供者的选择及法医学亲子鉴定提供了重要依据 30 31 单倍型遗传示意图 32 单倍型遗传 33 第三节HLA分子和抗原肽的相互作用 抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础抗原肽和HLA分子相互作用的特点专一性包容性 34 HLA分子与抗原肽的相互作用 HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽特定的HLA分子可结合数种 数十种或更多的不同抗原肽锚定位 抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点锚定残基 锚定位上的氨基酸残基 35 抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础 锚着残基 anchorresidue 在抗原肽 MHC分子复合物中 抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基 锚着位 pocket MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位 36 37 38 MHC与抗原肽相互作用的特点 专一性包容性 如 HLA B27X R X X X X X X L F 同一抗原分子被不同MHC提呈的表位可以不同 39 第四节HLA的生物学功能 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答制约免疫细胞间的相互作用参与免疫应答的遗传控制 决定个体差异参与T细胞的分化过程参与构成种群基因结构的异质性 40 HLA的功能 作为调节分子参与固有免疫应答经典III类基因编码补体成分 参与炎症反应炎症相关基因参与启动和调控炎症反应非经典I类基因等基因产物调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性 41 第五节HLA在医学上的意义 HLA与疾病的相关性HLA表达异常与疾病HLA与排斥反应HLA与输血反应HLA与法医 42 HLA与疾病的相关性 HLA与疾病关联主要是指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病 阳性关联 已经发现多种疾病与HLA相关 43 HLA表达异常与疾病 HLA 类抗原表达异常某些肿瘤细胞表面 类抗原表达降低或缺失 致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别 使肿瘤细胞逃避宿主的免疫攻击HLA 类抗原表达异常在正常情况下不表达 类抗原的细胞 由于感染等因素的影响 异常表达MHC 类抗原 往往可导致自身免疫性疾病 44 HLA与排斥反应