毕业设计（论文）-依非韦伦环合工序的车间设计.doc

设计说明书姓名：学号：11040530专业：11级制药工程目录一、工艺操作基础技术资料41.1.1设计任务书41.1.2设计说明书内容深度要求:41.1.3国家建设工程设计相关标准、规范41.1.4设计中使用到的资料41.1.5设计原则41.1.6设计中使用的基础数据（表1-2）41.2生产能力和产品方案4二、工艺说明42.1文献中合成路线42.1文献中合成路线42.2工艺流程叙述42.3产品方框流程图见下图42.4工艺设备一览表4三、生产制度4四、物料计算与热量平衡计算44.1物料衡算基准44.2本设计项目中配料的物料衡算4五、主要工艺设备选择45.1公用设备选型依据45.1.1釜的选型45.1.2 机械分离设备的选型45.1.3干燥设备的选型45.1.4结晶设备的选型45.1.5过滤器设备的选择45.2本次设计设备选型4六、主要原辅材料和工艺用公用工程消耗量46.1主要原辅材料的消耗量46.2工艺用公用工程的消耗量4七、布置47.1设计依据47.1.1有关的设计规范和规定47.1.2有关的设计基础资料47.1.3车间布置设计应考虑的因素47.2车间布置47.2.2布置的一般原则47.2.3总体布置47.2.4布置说明47.3人物流设置情况47.3.1人流说明47.3.2物流说明4八、行政法规执行措施48.1、消防设计专篇48.1.1、设计依据48.1.2 GMP中对车间消防的相关规定48.2、环境保护专篇48.2.1设计依据48.2.2环境保护的重要性48.2.3化学制药三废的特点48.2.4废水由来48.2.5废水处理级数48.2.6废水的化学方法分类48.2.7废水处理制剂48.2.8根据常见污水处理方法分类48.2.9废气处理工艺48.2.10废渣处理工艺48.2.11工艺卫生与环境卫生48.3劳动安全卫生专篇48.3.1设计依据48.3.2安全防火与劳动保护48.3.3生产过程中易爆物料物性数据48.3.4噪声源识别及其危害分析48.3.5雷、电危害分析48.3.6通风48. 3.7火灾自动报警系统48.4节能专篇48.4.1设计依据48.4.2节能措施4九、GMP专篇49.1洁净区域划分和空气洁净等级说明49.1.1洁净厂房对环境的要求：49.1.2净化生产厂建设的总体规划:49.1.3车间洁净度级别49.2车间人物流设施说明49.2.1人流说明49.2.2物流说明49.3空调系统设置、除尘及局部排风说明49.3.1洁净室厂房设计规范要求49.3.2 GMP要求49.4净化装修说明49.4.1设计方案49.4.1.1材料选择49.4.1.2工艺要求49.5工艺设备选型说明49.5.1生产设备选型说明49.5.2选型原则49.6公用工程设施符合GMP要求说明49.6.1水系统说明4十、存在问题及建议410.1存在的问题410.2建议4依非韦伦环合工序车间设计我们要生产的产品主要有依非韦伦，就目前市场而言，它们的用途十分广泛，具有良好的发展前景。依非韦伦（Efavirenz）是1998年9月FDA批准在美国上市的非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），是治疗人类免疫缺陷病毒型（HIV-1）的特效药，商品名为SUSTIVA；主要作用是非竞争性地抑制HIV-1的逆转录酶，而对HIV-2逆转录酶和人体细胞DNA的-多聚酶、-多聚酶、-多聚酶、-多聚酶没有抑制作用。体外敏感性实验证明：本品对未分型的实验室毒株和临床分离株的90%-95%抑制浓度（IC90-95）为1.7-25 nmol/L；与齐多夫定（叠氮胸腺嘧啶，爱滋特，ZDV）、去羟肌苷（二脱氧肌苷，地丹诺辛）或茚地那韦（indinavir, IDV）联合应用时，对HIV-1有协同抑制作用。已发现本品对非核苷逆转录酶抑制剂有自身耐药性和交叉耐药性。由于单用一种NNRTI时能很快产生耐药病毒，因此本品通常与其他的抗逆转录酶病毒药物联合应用。1981 年人类发现首例艾滋病病例，在短短 30 年间，艾滋病已经夺取 2500 多万人的生命；世界各地均有流行，但 97%以上在中、低收入国家，尤以非洲为重；到 2011 年底，全球共有 3400 万名艾滋病感染者，比 2001 年上升了 17%。至 2011年底，我国存活 HIV 携带者及艾滋病患者约 78 万人，全年新发感染者 4.8 万人，死亡 2.8 万人。艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题，医学界正在竭尽全力研究如何预防治疗艾滋，各国政府都加大了对艾滋病预防和治疗的投入。自1987年齐多夫定（zidovudine）问世以来，随着对HIV病毒及其感染过程机制研究的深入、以及对药物研发技术的创新，一系列抗HIV药物相继诞生，开启了药物预防和治疗艾滋病的新时代。根据作用机制的不同，可将抗HIV药物分为以下6类：核苷类逆转录酶抑剂( NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INI)、融合抑制剂(FI)和复合受体抑制剂(CRI)1.1工艺操作基础技术资料1.1.1设计任务书产品名称设计规模(t/a)含量包装规格其他依非韦伦2599.5%纸板桶25Kg/桶非无菌原料药1.1.2设计说明书内容深度要求:（1）系统设备单元的配置是依非韦伦的生产，以合成单元操作为基础，充分考虑设备的的通用性及操作弹性。（2）本工艺最终产品为非无菌原料药，该药品采用间歇生产，年生产工作日为260天，采用3班制，每班次工作8小时，每年共生产367批次产品。（3）人流、物流分开设置，尽量减少或避免人流、物流之间的交叉和迂回。（4）生产性质相似的车间尽可能集中布置，工艺流程相联系的车间靠近布置。（5）原料药车间应布置在制剂车间的下风向，产尘和产生有害气体的车间应布置在主导风向的下风向。1.1.3国家建设工程设计相关标准、规范中华人民共和国药典（2010年）药品生产质量管理规范GB/T50001-2001建筑设计防火规范GBJ16-87工业企业卫生设计标准TJ36-79石油化工企业设计防火规范GB50160-2008压力管道规范工业管道GBT 20801-2006工业设备及管道绝热施工及验收规范GBJ126-89职业性接触毒物危害程度分级GB5044-85 工业金属管道设计规范GB 50316-2000设备及管道保温设计导则GB8175-87工业设备及管道绝热工程设计规范GB50264-97化工设备管道外防腐设计规定HG/T 20679-1990爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范GB50058-92压力管道安全技术安全监察规程工业管道TSG_D0001-20091.1.4设计中使用到的资料表1-1书名作者出版社化工单元过程及设备课程设计第二版匡国柱史启才化学工业出版社化工设备设计全书换热器秦叔经叶文邦等化学工业出版社制药设备与工程设计朱宏基张明贤化学工业出版社过程设计与造型基础陈志平曹志锡潘浓芬浙江大学出版社化工原理第二版贾清贾绍义天津大学出版社制药工程学第二版王志祥化学工业出版社化工工艺制图周大军揭嘉化学工业出版社化工计算葛婉华陈鸣德化学工业出版社真空干燥徐成海张世伟关奎之化学工业出版社化工基础第三版上海师范大学福建师范大学高等教育出版社1.1.5设计原则（1）系统设备单元的配置以合成单元操作为基础，充分考虑设备管道的合理利用，采取可行的措施减少车间对环境的不利影响，并对排出的污染物提出合理的治理方案；采取消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行等级的安全卫生措施；在满足功能和法规的前提下，尽可能降低项目投资。（2）总平面布置的设计原则中国医药工业公司制定的药品生产管理规范（1985年）第九条规定：“厂房必须有整洁的环境，周围的空气，场地，水质应符合药品生产的要求，厂房内要减少露土面积。”第十一条规定：“厂房内主要道路要宽畅，做到人流，物流通道分开或固定走向，保证安全和整洁，路面要选择不易起尘的材料。”卫生部制定的药品生产质量管理规范（1992年修订）第八条规定：“药品生产企业必须有整洁的生产环境；生产区的地面，路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产，行政，生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍。”这些规定是我们进行药厂总平面布置应遵循的设计原则。（3）厂房布置：根据制药工厂组成和生产性质将厂区划分为生产区、辅助生产区、行政管理区和生活区，四个区域彼此联系，又互不影响，考虑联合布置，以节约土地、方便生产和管理；充分考虑安全要素，严格遵守消防安全规范，特别是防止火灾和爆炸的发生。产生或使用明火的车间应布置在主导风向的上风侧，而将可能散发可燃气体的储罐或设备布置在下风侧。（4）管道设计：在水平管道交叉较多的地区，一般按管道的走向，划定纵横走向的标高范围，将管道分层布置。51.1.6设计中使用的基础数据（表1-2）名称分子量密度熔点沸点比热容饱和蒸汽压粘度溶解性备注乙酸乙酯88.110.9 g/cm3-83.677.21.92 KJ/(KgK)10.1KPa 200.449mPaS (20)微溶于水,溶于乙醇、丙酮临界压力3.83MPa临界温度250.1活性炭12.011.8g/cm33500不溶于水疏水性吸附剂4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺223.5易溶于水盐酸盐丙酮58.08相对密度(水=1):0.788相对蒸气密度(空气=1):2.00-94.856.532.3553.32KPa(39.5)0.32 mPaS(20)与水混溶,混溶于乙醇、乙醚、氯仿、油类、烃类等多数有机溶剂临界压力4.72MPa;临界温度235.5乙基锌123.5液体密度(15,100KPa): 1226Kg/m3气体密度:4.3Kg/m3-30117.6(0)： 0.479KPa(10):1KPa(50:7KPa与水激烈反应空气中能自燃,燃烧时产生氧化锌白烟名称分子量密度熔点沸点比热容饱和蒸汽压粘度溶解性备注环丙基乙炔锂72.041与水互溶氯甲酸甲酯94.5相对密度 (水=1):1.2271.416.93KPa/20不溶于水,溶于苯、甲醇、等多数有机溶剂剧毒、易燃、有腐蚀性碳酸钠105.992.532g/cm38511600微溶于无水乙醇,不溶于丙醇吸湿性很强无水硫酸钠142.062.68 g/cm38841404298.15K,100KPa易溶于水暴露于空气中易吸湿成为含水硫酸钠纯化水180.998 g/cm301004.18KJ/(KgK)20s,定压2.34KPa,201.00510-3PaS水对各种物质都具有亲和性临界温度():374.2,临界压力(KPa):22.1依非韦伦中间体OLi295.54依非韦伦中间体OH285.68溶于水环丙基乙炔66.1相对密度(水=1):0.780152-53溶于水密封保存依非韦伦315.68有良好的耐受性LiOH23.941.46450925溶于水,微溶于乙醇无色、可溶性强碱1.2生产能力和产品方案依非韦伦产品总共在260天内依次生产，生产50t，依非韦伦以环丙基乙炔锂、4-氯-2（三氟乙酰基）苯胺为原料，经加成、环合、结晶等过程制得。二、工艺说明目前市场上依非韦伦的生产工艺多种多样。依非韦伦合成方法分为两类：化学拆分法和不对称合成法。接下来，对两种方法涉及的文献和专利进行综述。2.1文献中合成路线（1）合成路线一：以对氯苯胺为原料，得到具有光学纯的依非韦伦1，该路线总产率只有25%左右、ee%值为98%。（2）合成路线二：以对氯苯基异氰酸酯为原料，得到了消旋的依非韦伦 5，最后经化学拆分法得到左旋的依非韦伦(图 1.3)。总得率约为 16%，原子不经济，分离难度大。（3）合成路线三：以 2-三氟乙酰基-4 氯苯胺 2 为原料，该路线使工艺的立体选择性、产率都大大的提高（产率 60 %）。但是在 CAN 的作用下会产生等量的对甲氧基苯甲醛（对最后产品的分离不利）和大量对环境有害的废物铈盐。（4）合成路线四：醌类化合物二氯二氰醌（DDQ）对中间体 9 进行环化，然后在碱性条件下与 NaBH4反应开环，得到氨基醇 12(图 1.5)。氨基醇 12经光气关环得到依非韦伦（该步反应产率为 94%）。该合成方法是对硝酸铈盐法的改进，即可除去产生的对甲氧基苯甲醛，也可减少铈盐对环境的污染，但是 DDQ氧化还原的产物 DDQH 也对环境有一定的污染。在此基础上，Choudhury 等人对脱保护的方法进行了改进：使用醌类化合物四氯苯醌对中间体 9 进行环化，然后在碱性条件下与 NH2OH 或者 TsNHNH2反应开环，得到氨基醇 12，该步反应产率为 82%(图 1.6)。（5）合成路线五：2-三氟乙酰基-4 氯苯胺 2 与 N,N-四氢吡咯烷基-L-苯丙醇胺、格氏试剂和二乙基锌所形成的配合物反应，得到产率为87%、ee%值高达 99.2%的 12(图 1.7)。该反应用二乙基锌替代丁基锂，提高了反应的对映选择性，省去了保护和脱保护两步，进一步减少了对环境的污染，但是反应中用到的格氏试剂 15、二乙基锌的价格昂贵，工业化生产成本高。2.1文献中合成路线（1）合成路线一：以对氯苯胺为原料，得到具有光学纯的依非韦伦1，该路线总产率只有25%左右、ee%值为98%。（2）合成路线二：以对氯苯基异氰酸酯为原料，得到了消旋的依非韦伦 5，最后经化学拆分法得到左旋的依非韦伦(图 1.3)。总得率约为 16%，原子不经济，分离难度大。（3）合成路线三：以 2-三氟乙酰基-4 氯苯胺 2 为原料，该路线使工艺的立体选择性、产率都大大的提高（产率 60 %）。但是在 CAN 的作用下会产生等量的对甲氧基苯甲醛（对最后产品的分离不利）和大量对环境有害的废物铈盐。（4）合成路线四：醌类化合物二氯二氰醌（DDQ）对中间体 9 进行环化，然后在碱性条件下与 NaBH4反应开环，得到氨基醇 12(图 1.5)。氨基醇 12经光气关环得到依非韦伦（该步反应产率为 94%）。该合成方法是对硝酸铈盐法的改进，即可除去产生的对甲氧基苯甲醛，也可减少铈盐对环境的污染，但是 DDQ氧化还原的产物 DDQH 也对环境有一定的污染。在此基础上，Choudhury 等人对脱保护的方法进行了改进：使用醌类化合物四氯苯醌对中间体 9 进行环化，然后在碱性条件下与 NH2OH 或者 TsNHNH2反应开环，得到氨基醇 12，该步反应产率为 82%(图 1.6)。（5）合成路线五：2-三氟乙酰基-4 氯苯胺 2 与 N,N-四氢吡咯烷基-L-苯丙醇胺、格氏试剂和二乙基锌所形成的配合物反应，得到产率为87%、ee%值高达 99.2%的 12(图 1.7)。该反应用二乙基锌替代丁基锂，提高了反应的对映选择性，省去了保护和脱保护两步，进一步减少了对环境的污染，但是反应中用到的格氏试剂 15、二乙基锌的价格昂贵，工业化生产成本高。（6）合成路线六：用了一种新的配体(1R, 2R)-1-(4-硝基苯基)-2-(N,N-二甲基氨基-3-(叔丁基氧基)-1-丙醇，得到产率为 80%、ee%值为 99%的产品 9。该路线反应条件温和，产率高，但是该法使用的配体不是易得原料。（7）合成路线七：将 2-三氟乙酰基-4 氯苯胺 2 加入环丙基乙炔、中间体 12、配体、二乙基锌的混合物中反应生成中间体12，产率为79%， ee%值高达99.6%。该反应大大减少了二乙基锌、配体用量。（8）合成路线八：以 2-三氟乙酰基-4氯苯胺盐酸盐 16 作为起始原料，经脱盐反应、氨基保护、不对称加成、脱氨基保护、环合等五步合成依非韦伦，总产率约为 56、纯度99.9%，ee%99.9%。（9）合成路线九：对氯苯胺为原料，经过水解反应即可以得到依非韦伦 (1)。对氯苯胺和叔丁酞氯反应生成N一(4一氯苯基)一2，2一二甲基丙酞胺 (2)，2先用正丁基铿处理后和三氟乙酸乙酷反应生成1一(2一胺基一5一氯苯基)一2，2，2一三氟乙酮(3)。乙基澳化镁和环丙基乙炔反应得到环丙基乙炔基溟化镁，然后和 3反应得到 4一环丙基一2一(2一胺基一5一氯苯基)一1，1，1一三氟一3一丁炔一2一醇 ()4，4和拨基二咪哇反应生成1，4一二氢一4一环丙基乙炔基一4一三氟甲基一6一氯一ZH一3，1一苯并啥啧一2一酮 (5)，5被左旋茨酞氯酞化得到 ()6，然后用正己烷重结晶得到1，4一二氢一4一环丙基乙炔基一1一(15)一灰酞基一4一三氟甲基一6一氯一ZH一3，1一苯并啥嚓一2一酮 ()7，7水解即可以得到依非韦伦 (1)（10）合成路线十：对氯苯胺和碘反应得到4一氯一2一碘苯胺 8()，8和叔丁酞氯反应得到N一4(一氯一2一碘苯基)一2，2一二甲基丙酞胺 (9)，9先和丁基铿作用得到苯基铿类化合物，然后和三氟乙酸乙酷反应生成N一(1一(2一胺基一5一氯苯基)一2，2，2一三氟乙酮)一2，2一二甲基丙酞胺(1)0，01先用盐酸水解，再用氨水调节pH为8后得到1一(2一胺基一5一氯苯基)一2，2，2一三氟乙酮 (3)，后面的步骤和路线一相同。（11）合成路线十一：对氯苯胺和叔丁酞氯反应生成N一(4一氯苯基)一2，2一二甲基丙酞胺 (1)1，2先用正丁基铿处理后和三氟乙酸乙酷反应生成 1一(2一胺基一5一氯苯基)一2，2，2一三氟乙酮的盐酸盐 (12)，21 和光气反应得到 1，4一二氢一4一三氟甲基一4，6一二氯一ZH一3，1一苯并啥嗦一2-酮(31)，13和环丙基乙炔铿反应生成 1，4一二氢一4一环丙基乙炔基一4一三氟甲基一6一氯一ZH一3，1一苯并啥嗦一2一酮 (5)。后面的步骤和路线一相同。（12）合成路线十二：2一胺基一5一氯苯甲酸和N，0一二甲基轻胺反应得到化合物 N一甲氧基一2一胺基一5一氯苯酞甲胺(14)，41和三苯基澳甲烷在二异丙胺的存在下反应得到N一甲氧基一2一三苯甲胺基一5一氯苯甲酞甲胺(15)，51用ILAI场还原得到N一甲氧基一2一三苯甲胺基一5一氯苯甲醛(1)6，61和三氟甲基三甲基硅烷在相转移催化剂四丁基氟化按的催化下反应得到2一胺基一5一氯-a一三氟甲基苯乙醇 (17)，71用氧化剂氧化后得到 1一(2一三苯甲胺基一5一氯苯基)一2，2，2一三氟乙酮 (18)，18和环丙基乙炔铿反应得到4一环丙基一2一2(一三苯甲胺基一5一氯苯基)一1，1，1一三氟一3一丁炔一2一醇 (1)9，19和光气反应得到化合物1，4一二氢一4一环丙基乙炔基一4一三氟甲基一6一氯一ZH一3，1一苯并嚷嗦一2一酮 ()5，后面的步骤和路线一相同。（13）合成路线十三：3和对甲氧基节氯反应得到1一(2一(N一对甲氧基节胺基)一5一氯苯基)一2，2，乙酮 (20)，20和环丙基乙炔铿在手性配体 (IR，25) 一1一苯基一2一(毗咯烷基)的作用下，得到化合物。)一环丙基一2一(2一(N一对甲氧基节胺基)一5一氯苯基)2一三氟一1一丙醇1一三氟一3一丁炔一2一醇 (12)，21和光气反应得到。)一1，4一二氢-丙基乙炔基一4一三氟甲基一6一氯一ZH一3，1一苯并嚷嗦一2一酮2)2，2伦 (1)。N一对甲氧基节胺基一环水解后就可得到依非韦伦。（14）合成路线十四：三氟乙酸乙酷和环丙基乙炔基溟化镁反应得到环丙基乙炔基三氟甲基酮 (2)8，82 和N一叔丁氧拨基一4一氯苯胺(2)9在丁基铿的作用下反应得到4一环丙基一2一2(一N一叔丁氧拨基胺基一5一氯苯基)一1，1，1一三氟一3一丁炔一2一醇3()0，30用丁基铿处理后环合得到()5，然后拆分即可得到 (1)。（15）合成路线十五：路线七在得到中间体化合物12以前的步骤和路线五一样，21被环合得到5一6一氯一4(一环丙基乙炔基)一1，4一HZ一4一三氟甲基一2一4(一甲氧基苯甲基)3，1一苯哇嚓3(1)，13被还原得到5一4一环丙基一2一(2一三苯甲胺基一5一氯苯基)一1，1，卜三氟一3一丁炔一2一醇(3)2，32和光气环合得到1。（16）合成路线十六：这条路线是毛u等人改进的不对称合成法，先由(I，RZ)S 一毗咯烷基去甲基麻黄碱3()3和二甲基锌，甲醇反应得到中间产物(3)4，然后34和环丙基乙炔氯化镁反应得到金属络合物 (35)，53 和 1一2(一胺基一5一氯苯基)一2，2，2一三氟乙酮 ()3 反应，选择性的得到 (32)，最后环合就可以获得 1。（17）合成路线十七：以环丙基乙炔锂、4-氯-2（三氟乙酰基）苯胺为原料，经加成、环合、结晶等过程制得。三氟乙酰基 -4- 氯苯胺经格式加成反应、环合反应、酰化反应、水解反应四个步骤得到依非韦，如下所示。（18）合成路线十八：2- 三氟乙酰基 -4- 氯苯胺经格式加成反应、环合反应、酰化反应、水解反应四个步骤得到依非韦伦，如下所示。1.对氯苯胺溶于氯仿和饱和碳酸钠水溶液，滴加2,2-二甲基丙酰氯。加毕，在室温搅拌，过滤收集固体，滤液分层，分出的氯仿层用盐水洗，干燥，浓缩。浓缩得到的物质和上述得到的固体一起用煮沸的乙酸乙酯己烷重结晶，得N-2,2-二甲基丙酰基对氯苯胺。将该酰化物溶于四氢呋喃，滴加正丁基锂的己烷溶液，搅拌，再滴加三氟乙酸乙酯，加入盐酸和乙酸乙酯，分出有机层，用盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到的物质在盐酸中回流，冷却，加入乙酸乙酯，用浓氨水调至碱性。分出有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到2-三氟乙酰基-4-氯苯胺。将环丙基乙炔溶于四氢呋喃，滴加乙基溴化镁的乙醚溶液进行反应，完毕后，加入2-三氟乙酰基-4-氯苯胺，再滴加饱和的氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，萃取液合并后用盐水洗，干燥，浓缩，得烷化产物。将其和羰基二咪唑溶于无水四氢呋喃。然后减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液和有机层合并，用盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经干燥、减压浓缩，得到消旋的依非韦仑。将其和()樟脑酰氯在二氯甲烷反应，然后在正丁醇中，加入盐酸反应，拆分得光学活性的依非韦仑。（19）合成路线十九以对氯苯胺为起始原料酰化、取代等反应最终合成依非韦伦。4（20）合成路线二十以2-胺基-5-氯苯甲酸为起始原料经酰化，亲核取代等反应最终合成依非韦伦。4（21）合成路线二十一52.1.1本次设计使用方法本次设计我们采用工艺路线以环丙基乙炔锂、4-氯-2（三氟乙酰基）苯胺为原料，经加成、环合、结晶等过程制得。（一） 主要化学反应方程式如下：（1）加成反应（2）环合反应2.2工艺流程叙述（1）加成工序将52.455 Kg乙基锌和52.455Kg丙酮在搅拌釜（R101）中进行搅拌混合（约0.5小时），控制温度30，制得混合溶液 104.91Kg待用。将45.465Kg环丙基乙炔锂和58.283 Kg丙酮在搅拌釜（R102）中进行搅拌混合（约0.5小时），控制温度30，制得混合溶液 103.75Kg待用。将116.566 Kg 4-氯-2（三氟乙酰基）苯胺和116.566Kg丙酮在搅拌釜（R103）中进行搅拌混合（约0.5小时），控制温度30 ，制得混合溶液 233.13 Kg待用。将233.13 Kg丙酮、8.162Kg的A、55.949Kg的B加入加成反应釜(R104A)中，搅拌冷却至0（约1小时），将混合溶液缓慢加入加成反应釜中（约2小时）。维持体系温度28以下，再将混合溶液缓慢加入加成反应釜中（约2小时），并维持体系温度在05，反应（约1.5小时）。再将混合溶液缓慢加入加成反应釜中（约3小时），并维持体系温度40，反应（约2小时），得加成液739.03 Kg（加成液比容约为950 Kg/m）。将此加成反应液转移至浓缩罐（R201）中进行减压浓缩，得455.83Kg馏出液并送厂外回收处理，罐中所剩浓缩液为280.15 Kg，向罐中加349.70 Kg乙酸乙酯，溶解此浓缩物，转移至淬灭釜（R202），并加入115.40Kg冰水，控制温度在05淬灭反应（约1小时）。加入115.40Kg纯化水进行洗涤，洗涤液经连续分离器分离，得367.15 Kg水相，其经预处理后排至污水处理站；得有机相493.50Kg，经过滤器（M201）过滤，得482.67Kg滤液，滤液转移至浓缩罐（R203）进行减压浓缩，得到馏出液203.83Kg，浓缩液278.83 Kg；浓缩液转移至结晶罐（R204）却至10以下，得结晶物278.83 Kg，在离心机（M202）中用11,66 Kg的乙酸乙酯进行离心淋洗，得母液117.08 Kg,滤饼173.41 Kg（含湿量为20 %）;滤饼转移至真空干燥器（E201），在真空度0.08MPa条件下燥，得加成物138.73Kg（加成物含量99 %）。回收离心母液和馏出液中的乙酸乙酯套用，回收率90 %，残留物送市政处理。加成收率为90 %。（2）环合工序将加成物加入环合釜（R104B），再加入416.19Kg的乙酸乙酯，搅拌溶解，加入76.30Kg的氯甲酸甲酯、131.79Kg的碳酸钠和693.65 Kg的纯化水，制得环合液1456.66Kg，控制反应温度在35，快速搅拌反应（约6小时）。在水洗釜（R205）中将此环合液用138.73Kg的纯化水洗分层，经连续分离器得水相1012.44Kg，有机相582.95Kg；水相用83.24 Kg的乙酸乙酯经萃取塔（T201）萃取，得有机相96.58 Kg，合并两次所得的有机相共679.53Kg，转移至搅拌釜（R207），用27.75Kg的无水硫酸钠干燥（约4小时），经离心机（M203）过滤出硫酸钠后，得到滤液655.51 Kg，经浓缩罐（R208）减压浓缩（馏出液约为上述滤液总体积的1/2），得到馏出液330.73Kg，浓缩液324.78 Kg；浓缩液经结晶罐（R209）结晶，结晶物为324.78 Kg，经离心机（M204）用13.87 Kg乙酸乙酯离心淋洗，得到母液162.09 Kg，滤饼（含湿量为20 %）176.56Kg，滤饼转移至干燥器（E201），在真空度0.08MPa条件下干燥，得环合粗品143.28 Kg（环合粗品含量99 %）。回收离心母液的馏出液中的乙酸乙酯套用，回收率90 %，残留物送市政处理。环合收率为85 %。（3）精制工序向脱色釜（R301）中加入272.23Kg的乙酸乙酯、143.28 Kg的环合粗品、21.49Kg的活性炭，加热至回流5小时，脱色，所得混合液经过滤器（M301）过滤掉活性炭，得滤液408.68Kg。将滤液转移至结晶罐（R302），缓慢冷却至5结晶，经离心机（M302）用14.3Kg乙酸乙酯离心淋洗，得到母液14.22Kg，滤饼（含湿量为20 %）170.27Kg；滤饼经干燥器（E301）在真空度0.08MPa条件下干燥，得依非韦伦精品136.35Kg（依非韦伦精品含量99.5 %）。回收精制母液中的乙酸乙酯套用。精制收率为95 %。(4)粉碎包装按要求粉碎、待检。检验合格后，进行内包、外包、入库。纯物质为135.67Kg，收率为99.5 %。本设计承担精制工序设计任务。2.3产品方框流程图见下图依非韦伦结晶淋洗回收乙酸乙酯取样检验回收处理发废品回收处理真空干燥过滤热热过滤脱色依非韦伦发粉碎包装入入库库乙酸乙酯一活性碳乙酸乙酯3乙3乙酸乙酯乙1022.4工艺设备一览表三、生产制度表3-1产品年工作日生产班制批次生产方式年生产能力依非韦伦260三班，8小时/班367间歇生产50吨四、物料计算与热量平衡计算4.1物料衡算基准根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口处进行定量计算，称为物料衡算。通过物料衡算可以计算原料与产品间的定量转变关系，以及计算各种原料的消耗量，各种中间产品、副产品的产量、损耗量及组成等。本次设计我们以每批生产量为准。（1）物料衡算的依据物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3+G4式中：G1输人物料量总和；G2输出物料量总和；G3物料损失量总和；G4物料积累量总和。当系统内物料积累量为零时，上式可以写成：G1=G2+G3物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可确定设备容积、台数、主要尺寸，同时可进行热量衡算、管路尺寸计算等。（2）物料衡算的基准对于间歇式操作的过程，常采用一批原料为基准进行计算。对于连续式操作的过程，可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料计算的结果应列成原材料消耗定额及消耗量表。消耗定额是指每吨产品或以一定量的产品（如每千克针剂、每万片药片等）所消耗的原材料量；而消耗量是指以每年或每日等时间所消耗的原材料量。制剂车间的消耗定额及消耗量计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。（3）衡算方法和步骤明确衡算目的。确衡算对象，划定衡算范围，绘出物料衡算示意图，并在图上标注与物料衡算有关的已知和未知的数据。收集与物料衡算有关的计算数据，包括生产规模和年生产日；原辅料、中间体及产品的规格；有关的定额和消耗指标；有关的物理化学常数。选定衡算基准。列出物料平衡方程式，进行物料衡算。编制物料平衡表。4.2本设计项目中配料的物料衡算（1）脱色表41输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg输出物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg粗品143.28依非韦伦98.58141.25混合液437依非韦伦32.31141.25杂质1.422.03乙酸乙酯272.23乙酸乙酯99269.51乙酸乙酯61.67269.51杂质12.72杂质1.094.75活性炭21.49活性炭10021.49活性炭4.9221.49合计437437合计437437（2）热过滤表42输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg输出物料名称输出量/kg质量组成/%纯品量/kg混合液437依非韦伦32.31141.25回收液28.32依非韦伦9.992.83活性炭521.49杂质14.124活性炭75.8821.49乙酸乙酯61.67269.51滤液408.68乙酸乙酯65.95269.51依非韦伦33.87138.42杂质1.094.75杂质0.180.75合计437437合计437437（3）结晶表43输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg输出物料名称输出量/kg质量组成/%纯品量/kg滤液408.68乙酸乙酯65.95269.51混合液408.68乙酸乙酯65.95269.51依非韦伦33.87138.42依非韦伦33.87138.42杂质0.180.75杂质0.180.75合计408.68408.68合计408.68408.68（4）固液分离表44输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg输出物料名称输出量/kg质量组成/%纯品量/kg混合液408.68乙酸乙酯65.95269.51母液238.49乙酸乙酯99.36236.96依非韦伦0.561.38杂质0.180.75杂质0.060.15粗品170.19乙酸乙酯19.1332.55依非韦伦33.87138.42依非韦伦80.52137.04杂质0.350.6合计408.68408.68合计408.68408.68（5）淋洗表4-5输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg输出物料名称输出量/kg质量组成/%纯品量/kg粗品170.19乙酸乙酯19.1332.55母液14.22乙酸乙酯89.9412.79依非韦伦80.52137.04依非韦伦9.631.37杂质0.420.06杂质0.350.6粗品170.27乙酸乙酯19.9233.92乙酸乙酯14.3乙酸乙酯9914.16依非韦伦79.68135.67杂质10.14杂质0.40.68合计184.49184.49合计184.49184.49（6）真空干燥表4-6输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg输出物料名称输出量/kg质量组成/%纯品量/kg粗品170.27乙酸乙酯19.9233.92精品136.35依非韦伦99.51135.67依非韦伦79.68135.67杂质0.490.68杂质0.40.68回收液33.92乙酸乙酯10033.92合计170.27170.27合计170.27170.27五、主要工艺设备选择5.1公用设备选型依据5.1.1釜的选型反应釜可采用SUS304、SUS316L等不锈钢材料制造。搅拌器有锚式、框式、桨式、涡轮式、刮板式、组合式，转动机构可采用摆线针轮减速机、可满足各种物料的特殊反应要求。无级变速减速机，密封装置可采用机械密封，加热冷却可采用夹套、半管、盘管、米勒板等结构，加热方式有蒸汽、电加热、导热油，以满足耐酸、耐高温、耐磨损、抗腐蚀等不同工作环境的工艺需要。可根据用户工艺要求进行设计、制造。表5-1反应釜规格(L)电热功率(kW)内釜尺寸(mm)夹套尺寸(mm)油夹套容量(L)外径尺寸(mm)减速机型号电机功率(kW)搅拌转速(转/分)重量(Kg)3032350550507181900M20.55852505032400600758242015M30.75852701006250070013010042120M41.1853402006260080015011042300M41.5857003006370090018012082495M42.28570050094900110028014662695M62.2859308001041000120035016822902M63.585116010001241200140042018963110M84.085161020001541400160074020053500M85.58520103000154416001800130021653600M87.5852590400015217001900150022653800M1011853160500018518002000180023704000M1015854100根据材质可分为碳钢反应釜、不锈钢反应釜及搪玻璃反应釜（搪瓷反应釜）。（1） 不锈钢反应釜不锈钢反应釜具有加热迅速、耐高温、耐腐蚀、卫生、无环境污染、勿需锅炉自动加温、使用方便等特点，广泛应用于石油、化工、橡胶、农药、染料、医药、食品、用来完成硫化、硝化、氢化、烃化、聚合、缩合等工艺过程，是以参加反应物质的充分混合为前提，对于加热、冷却、和液体萃取以及气体吸收等物理变化过程均需要采用搅拌装置才能得到到好的效果，并可为客户设计，加工外盘管反应釜。（2）搪玻璃反应釜搪瓷反应釜是将含高二氧化硅的玻璃，衬在钢制容器的内表面，经高温灼烧而牢固地密着于金属表面的搪瓷反应釜上，成为复合材料制品。所以，它具有玻璃的稳定性和金属强度的双重优点，是一种优良的耐腐蚀设备。化工行业大量使用的反应釜，由于介质的腐蚀性、反应条件忽冷忽热、运输、使用、人为等问题，总会出现这样那样的搪瓷层损坏，造成不必要的生产停止，如大面积脱落，只能返厂重新搪瓷。搪瓷釜价格较高，微小损坏时没有必要整台设备更新，这就需要选用合适的修补法，用（劲素成）JS916马上进行修补，否则，就会使反应釜被釜里溶剂腐蚀，搪瓷面的损坏会迅速扩大，并由此造成停产、安全事故及环境污染等不可预计的损失。5.1.2机械分离设备的选型固液分离在制药工业生产上是一种经常使用又非常重要的单元操作。在原料药、制药乃至辅料的生产中，固液分离技术的效能都将直接影响产品的质量、收率、成本及劳动生产率。目前市场上的分离设备有加压过滤、真空过滤、离心过滤、离心沉降、重力沉降、旋流分离等。而对于原料药的生产上，大部分产品是结晶体，根据产品对晶体的要求应选用三足式离心机过滤脱水，然后干燥，得到最终产品。SS型三足离心机由机壳、转鼓、底盘、吊杆、减震压簧、配料盒传动部件、离合器、制动装置部件组成。转鼓有装有摩擦离合器的电机起步轮通过三角带传动主轴轮，驱动绕主轴线回转构成离心力场，当该机运转正常时，从顶部加料管进入物料，物料在离心力场的作用下，均匀分布于转鼓内壁，液体穿过离心机网经转鼓滤孔而泄出，固体则被截留在转鼓的内壁。当达到分离要求后，关闭电机，制动停机，由人工把物料从该机上部卸出。可以看出，SS型三足离心机具有结构简单、操作平稳、占地面积小、过滤推动力大、过滤速度快、滤渣可洗涤、滤渣含液量低、通用性强等特点。它对粒状、结晶状或纤维状的物料脱水效果较好，晶体不易磨损。操作的过滤时间可根据滤渣中含湿量的要求控制，灵活方便，广泛用于化工、制药、食品、轻工等行业。SS离心机可配备配重底座和减震器，不需要浇注基础。5.1.3干燥设备的选型根据硫辛酸的设计要求，在真空度0.08MPa条件下干燥，干燥设备应选用真空干燥器。所谓真空干燥，就是将干燥物料处在真空条件下，进行加热干燥，如果利用真空泵进行抽气抽湿，则加快了干燥速率。真空下物料溶液的沸点降低，使蒸发器的传热推动力增大，因此对一定的传热量可以节省蒸发器的传热面积。蒸发操作的热源可采用低压蒸汽和废热蒸汽，蒸发器热损失少，属于静态真空干燥器，故干燥物料的形体不会损坏；在干燥前可进行消毒处理，干燥过程中无任何不纯物混入，符合GMP要求。真空干燥器分为真空耙式干燥器和双锥回转真空干燥器两种，根据两种干燥器的特点