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第十章生化和分子遗传病 是由于遗传物质改变 以及遗传物质对蛋白质 酶 的合成及机体代谢控制的改变而造成的 1 第一节分子病 运输性蛋白病凝血因子缺乏免疫蛋白缺陷病膜转运蛋白病受体蛋白病胶原蛋白病 2 血红蛋白病 hemoglobinopathy 是由于基因突变导致珠蛋白结构异常或合成量异常而引起的疾病 估计全球约有2亿多人携带血红蛋白病的基因 一 血红蛋白病 3 一 正常血红蛋白的分子结构与发育变化 珠蛋白血红素 血红蛋白 2条 类链2条 类链 1 血红蛋白分子结构 4 2条 类链 链 141aa 2条 类链 G A 链 146aa 链相当于原始的 链 链相当于原始的 链 5 血红蛋白 链 类 链 141个aa类 链 146个aa 血红蛋白 链 螺旋结构 血红蛋白的结构 6 肽链上氨基酸按一定方式卷曲成 螺旋 N C端分成8个螺旋段 各段经H键或离子键相互靠扰 形成三维空间 则非极性氨基酸位于内部 极性氨基酸在外部 血红素位于肽链折叠的口袋中 这位置可结合O2 CO2等 7 一级结构 类 链 141个aa类 链 146个aa 8 二级结构 螺旋三级结构 非螺旋处通过氢键或离子键折叠 分为8段 A B C D E F G H 9 四级结构两条类 链和两条类 链聚合而成 10 表10 1正常人体血红蛋白血红蛋白组成血红蛋白的肽链发育阶段HbGowerI 2 2胚胎HbGowerII 2 2胚胎HbPortland 2G 2 2A 2胚胎HbF 2G 2 2A 2胎儿HbA 2 2成人HbA2 2 2成人 2 Hb发育变化 11 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇 二 人类珠蛋白基因及其表达 类 链 141个aa组成类 G A 146个aa组成 12 1 珠蛋白基因簇 位于16p13 33 P13 11 上有2个 基因 1个 基因 以及3个假基因 2 1 一个功能不明的 基因排列顺序为 13 2 珠蛋白基因簇 位于11p15 4 pter5 G A 3 在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致 14 基因 转录翻译 15 3 珠蛋白基因的表达 胚胎早期 先合成 同时或稍后合成 8周以后 渐消失 达高峰 出生3个月后 迅速降低 36周后 急速上升 速度下降 且大量合成 在人体不同发育阶段 上述各种Hb先后出现 并且有规律地相互更替 16 胚胎早期 先合成 同时或稍后合成 组成HbGower1 2 2HbGower2 2 2HbPortland 2 2 HbF 2 28周以后 渐消失 达高峰 因此HbF 2 2上升而且开始合成 36周后 急速上升 速度下降 且大量合成 出生3个月后 迅速降低HbA占优势在整个过程中 各Hb消失是很协调的 17 异常血红蛋白病 地中海贫血综合征 由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常 珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低 血红蛋白病 三 血红蛋白病的种类 18 1 异常血红蛋白病 至今异常血红蛋白病1004种 1 异常血红蛋白病种类 19 镰状细胞贫血症 AR遗传 6谷氨酸 亲水极性 缬氨酸 非极性疏水 使易溶于水的分子外部出现一个疏水的区域 溶解度下降5倍 红细胞镰变 20 21 HbS HbS 预后不佳 HbA HbS 无症状 轻度贫血 22 血红蛋白M病 HbM 遗传性高铁血红蛋白病 AD 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或临近的氨基酸发生替代 使二价铁变为三价铁 是氧亲和力改变的Hb病 有紫绀 继发性红细胞增加 AD遗传 23 不稳定血红蛋白病 Heinz小体溶血性贫血 80多种 Hb会自发变性 成变性珠蛋白小体 Heinz 与细胞膜结合 改变膜的通透性 同时变形性降低 例如 链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 常为AD遗传 24 置换突变 错义突变 HbS无义突变 HbMckees Rock TAT TAA终止密码变异 第142UAA为终止密码 如UAA CAA为编码谷酰胺突变形成HbConstantSpring病 有172个aa 2 异常血红蛋白病的分子机制 25 移码变异 如HbWayne病 链138UCC丢失C 整码突变 在 链基因的第116位后面插入3个密码子 117 119 肽链出现重复 可形成HbGrady病 融合突变 如HbLepore病的非 链由 基因和 基因融合而成 26 如HbLepore 类 链由 组成 N端与 相同 C端与 相同 故称 链 HbLepore 27 2 地中海贫血Thalassemia 28 链合成缺陷 链合成缺陷 地中海贫血 地中海贫血 1 地中海贫血的种类 29 HbBart s胎儿水肿综合征 不能形成胎儿HbF 过多的 链形成四聚体 4 对氧亲和力很高 造成严重缺氧 胎儿水肿 致死胎和新生儿死亡 1 地中海贫血 Thalassemia 30 父母均为杂合子 再生育 胎儿有1 4可能为水肿患儿 据报道 广东每9人中有一人为携带者 31 血红蛋白H病患者血象 HbH病 3个 缺失 4四聚体 溶血 中度溶血性贫血 32 轻型 标准型 地贫 静止型 地贫 33 地中海贫血患者输血治疗 34 重型 地贫 珠蛋白基因突变纯合体 无 链或很少 过剩的 链形成 链包涵体 致溶血性贫血 2 地中海贫血 35 HbF氧亲合力高 不易释放而缺氧 刺激骨髓造血功能 出现 地中海贫血 面容 靠输血为生 常于20岁之前死亡 36 患儿颅骨及面颊部骨骼增大 头颅变大 额部隆起 颧高 鼻梁塌陷 两眼距离增宽 眼睑浮肿 形成地中海贫血的特殊面容 37 X线颅骨照片 可见颅骨内外板变薄 板障增宽 在骨皮质间出现垂直短发样骨刺 38 重型 地贫应从早期开始给予中 高量输血 以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变 其方法是 先反复输注浓缩红细胞 然后每隔2 4周输注浓缩红细胞10 15ml kg 同时给予铁鳌合剂去铁胺治疗 39 轻型 地贫 有一个正常 基因 无明显症状 特点是HbA2升高 半数病人HbF升高 40 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症由于 基因和 基因表达受限 合成增加 使成人红细胞内HbF持续增多 无明显临床症状 41 基因缺失是引起 地中海贫血的主要原因 基因突变是引起 地中海贫血的主要原因 转录 翻译 加工环节 2 地中海贫血的分子机理 42 二 血友病 43 2019 12 29 44 一 血友病A hemophiliaA 甲型血友病 OMLM 306700 第VIII因子缺乏 抗血友病球蛋白基因缺陷 主要为出血倾向 缓慢持续渗血发生在轻微创伤后 出血部位广泛 45 XR遗传 基因F8C位于Xq28 186kb 2351aa 主要有缺失 错义突变 无义突变 移码突变 约270种 46 二 血友病B hemophiliaB 乙型血友病 OMLM 306900 第IX因子缺乏 血浆凝血活酶成分缺陷 临床表现同甲型 XR遗传 杂合子IX因子活性仅为正常的1 3 故女性患者较多 47 基因F9位于Xq27 1 34kb 缺失 点突变 启动子突变 青春期后减轻 雄性类固醇可诱导启动子产生IX因子 48 三 血友病C hemophiliaC 丙型血友病 OMLM 26490 血浆凝血活酶前质 PTC 缺乏或第XI因子缺乏症 较甲乙型轻 AR遗传 基因F11定位与4q35 50kb 有碱基替换 缺失 插入等突变 49 三 胶原蛋白病 50 胶原蛋白占人体蛋白总量的20 30 为不溶性纤维性蛋白质 在胞外与弹性蛋白 糖蛋白等构成细胞外基质 可由成纤维细胞 平滑肌细胞 成骨细胞 软骨细胞合成 51 由三条原胶原蛋白分子构成 1 2 3 原纤维 胶原 52 型 皮肤 肌腱 韧带 型 透明软骨 玻璃体 型 结缔组织 血管壁 病例 Marfan综合征成骨不全症 53 Marfan综合征 Marfansyndrome 骨骼畸形 二尖瓣功能障碍 晶状体脱位和高度近视 54 55 Marfan综合征17岁男孩 原纤蛋白基因突变 56 成骨发育不全症 型 osteogenesisimperfectatype OMIM 166200 本病患者常有骨折 蓝色巩膜和进行性传导性耳聋 重症患者可有早发和多发的骨折 脊柱侧凸 2 3有白色巩膜而1 3有蓝色巩膜 耳聋和牙本质发育不全 轻型患者有骨折 蓝色巩膜而无脊柱侧凸和耳聋 57 58 成骨不全症 频发骨折 蓝色巩膜 神经性耳聋 59 25岁 玻璃女 产下小宝宝 身高仅99厘米 遭受几十次骨折 60 美国肯塔基州36岁女子史黛丝 赫勒尔德冒着生命危险 已先后生育了两个孩子 她的身高仅有72厘米 患有成骨不全症 从而导致骨骼易碎性和未充分发育肺部 61 成骨发育不全症 型AD 致死性 多为新突变 早期死亡 62 四 受体蛋白病 63 家族性高胆固醇血症 杂合子 在人群中1 500 血清中胆固醇300 400mg dl手 肘 膝 踝有黄瘤 并有角膜弓40 60岁可患冠心病 正常人 血清中胆固醇150 250mg dl 纯合子 少见 在人群中1 1 000 000 血清中胆固醇严重升高600mg dl幼年出现黄瘤和有角膜弓20岁前发生冠心病 64 65 66 细胞质 LDL颗粒 LDL受体 有被小窝 有被小泡 无被小泡 胞内体 受体与大分子颗粒分开 胞内体部分 胞内体部分 初级溶酶体 受体再循环 67 第二节酶蛋白病 首先提出 先天性代谢缺陷 概念的Garrod 68 由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常所引起的疾病称为遗传性酶病 hereditaryenzymopathy 目前已发现先天性代谢缺陷2000多种 已明确的酶蛋白病有200多种 遗传方式以AR多见 AD和XR较少 69 一 酶蛋白病的发病机制 70 二 酶蛋白病举例 一 苯丙酮尿症 phenylketouria PKU 呈AR 群体发病率约1 16000 以智能发育不全为主要特征 90 以上患者毛发发黄 肤白 患儿尿和汗有一种特殊的腐臭 71 苯丙氨酸 酪氨酸代谢 72 苯丙酮尿症 购买特殊的奶粉和面粉 一年3次 每年仅此一项开支就要1 5万元左右 73 右1为PKU患者 左1为其妹 经产前诊断后确诊亦为患者 出生后低苯丙氨酸饮食 达到临床痊愈 74 二 白化病 75 尿黑酸尿症 AKU 缺乏尿黑酸氧化酶 代谢受阻 乙酰乙酸 延胡索酸从尿液中排出 1 尿黑酸尿2 褐黄病3 关节炎 76 三 半乳糖症乳糖分解为 葡萄糖 半乳糖半乳糖分解为 1 磷酸葡萄糖 1 磷酸半乳糖表现为乳糖不耐受 半乳糖堆积肠中 增加肠道液体渗透压 致腹胀 腹痛 烦躁 77 半乳糖 半乳糖醇 白内障 半乳糖激酶 II 1 磷酸半乳糖 1 磷酸葡萄糖 糖原 6 磷酸葡萄糖 醛糖还原酶 半乳糖 1 磷酸尿苷酰转移酶 I 半乳糖代谢途径 2 磷酸尿苷半乳糖 CNS形成脑苷脂 78 半乳糖血症I型半乳糖 1 磷酸尿苷酰转移酶缺乏 使Gal 1 P 1 磷酸 半乳糖 和半乳糖堆积 喂乳后几天出现呕吐 拒食 腹泻 失重 AR遗传 79 肝脏 一周后功能损害 黄疸 肝硬化 脑 智力障碍 眼 白内障血 低血糖 80 81 半乳糖血症II型半乳糖激酶缺乏 症状较轻 主要表现青年型白内障 无肝 脑损害 半乳糖激酶基因位于17q24 编码392aa的激酶 AR遗传 82 四 糖原贮积症 GSD 糖原累积症主要累及肝脏和肌肉 也伴心 肾 神经系统损害 根据缺陷酶的不同至少分为