Schimke免疫-骨发育不良1例报告并文献分析.doc

题 目 Schimke免疫-骨发育不良1例报告并文献分析 英文题目 One case report of Schimke immuno-osseous dysplasia 院 系 继续教育学院 专 业 临床医学 姓 名 谢萍 年 级 2015级 指导教师 二零一七年七月【摘要】目的 报道1例Schimke免疫-骨发育不良（Schimke immuno-osseous dysplasia，SIOD）患儿，提高对该病的早期识别，制定合理的治疗方案。 方法 收集2014年3月就诊于九江市第一人民医院的1例患儿临床资料，并复习文献总结其发病机制、临床特点及治疗方案。 结果 患儿表现为特殊面容、激素耐药肾病综合征、脊柱骨骺发育不良及T细胞免疫缺陷，可诊断为SIOD。 结论 对于有四肢与身高不协调、特殊面容及T细胞免疫缺陷等明显特点的激素耐药肾病综合征患儿，应考虑SIOD的可能，应尽早基因检查，明确诊断，制定合理治疗方案。【关键词】Schimke免疫-骨发育不良；激素耐药肾病综合征；脊柱骨骺发育不良Abstract Objective To improve the knowledge of Schimke immuno-osseous dysplasia (SIOD) and formulate reasonable treatment scheme, one patient was reported. Methods In Mar. 2014, the clinical characteristics and laboratory investigations of one patient in Guilin medical college affiliated hospital was summarized, and the relevant literature about SIOD was reviewed. Results The patient present with special features , hormone resistant nephrotic syndrome, spondyloepiphyseal dysplasia and T-cell immunodeficiency. The diagnosis of the patient was SIOD. Conclusion To the patient who characterized by limbs with height is not harmonious, special features and T-cell immunodeficiency with hormone resistant nephrotic syndrome, SIOD could be suspected and should be take gene examination earlier, make the clarify diagnosis, and formulate a reasonable treatment plan.【Keywords】 Schimke immuno-osseous dysplasia; hormone resistant nephrotic syndrome; spondyloepiphyseal dysplasia目 录引 言一、临床资料11. 一般情况 12. 特殊面容 13. 肾脏受累情况 14. 骨骼 25. 血液及免疫 26. 内分泌 27. 随访 2二、讨论31. SIOD具有典型的特点 32. SIOD患者的临床表现差异性很大 43. SIOD患儿的临床表现 54. SIOD的治疗上无特异性 6结束语6参考文献 7Schimke免疫-骨发育不良1例报告并文献分析引 言Schimke免疫-骨发育不良（Schimke immuno-osseous dysplasia，SIOD）为一种多系统受累综合征，是由SMARCAL1突变引起的一种罕见的常染色体隐性疾病。其突出特点为：生长发育落后、脊柱骨骺发育不良、T细胞免疫缺陷、激素耐药肾病综合征及特殊面容1-2。患儿常表现为大量蛋白尿，免疫抑制治疗对其效果欠佳，不良反应大，且增加家庭经济负担。因此应尽早识别此病，制定合理治疗方案。该病在国外已有报道，而在国内报道较少见，本文报道1例患儿，表现为脊柱骨骺发育不良及激素耐药肾病综合征，经系统全面检查而诊断SIOD。为提高对该疾病认识，现结合文献报告如下。1 临床资料1.1 一般情况 患儿男，6岁5月，因“发育迟缓，发现蛋白尿4天”与2014年3月20日就诊我院。既往有反复感染史。为G2P2,28+周剖宫产（羊水少），宫内生长发育迟缓，出生体重1.4kg，生长发育落后于正常同龄儿童，父母非近亲结婚，其兄生长发育良好，无肾脏疾病家族病史。1.2 特殊面容 体重20kg，身高90cm，头围40cm，四肢与躯干不成比例，呈躯干型矮小，鸭步，小头畸形，鼻梁宽，鼻尖呈圆球形，颈短，胸廓宽而短，腰椎及腹部前突，皮肤粗糙。1.3 肾脏受累情况 患儿发病隐匿，入院前4天无明显诱因出现水肿，外院检查尿常规发现大量蛋白尿，当时尿蛋白定性（+），尿蛋白定量大于100mg/L。患儿因“发育迟缓6年，咳嗽1周，发现蛋白尿4天”入院，查24小时尿蛋白定量 5.76g/L，尿缘盘电泳 肾小管性蛋白（+）、白蛋白（+）、肾小球性蛋白（+）。1.4 骨骼 脊柱X线显示脊柱骨骺发育不良，双膝关节X线检查示骨密度减低；双侧髋关节X线示双侧髋臼异常，双侧股骨头偏小，右侧髋关节脱位术后；双侧胫腓骨X线检查可见线状致密线，提示生长障碍。1.5 血液及免疫 入院后查血常规：白细胞12.82109 /L、淋巴细胞比值0.147、红细胞4.871012 /L、血小板212109 /L，血沉135mm/H；细胞免疫：T细胞亚群检测 T淋巴细胞（CD3+）0.524（0.640.75）、T辅助细胞（CD3+CD4+）0.187(0.30.42)、CD3+CD4+/ CD3+CD8+比值为0.58（1.021.91）、CD3+CD4+CD8+为0.001（0.00530.0231）。1.6 内分泌 甲状腺功能检查示：游离甲状腺原氨（FT3）3.45pmol/L（39.1pmol/L）、游离甲状腺素（FT4）7.73pmol/L（12.122pmol/L）、促甲状腺激素（TSH）0.532IU/ml（0.856.5IU/ml）。1.7 随访 患儿临床诊断为：（1）肾病综合征，激素耐药；（2）脊柱骨骺发育不良；（3）T细胞免疫缺陷；（4）甲状腺功能低下。临床符合SIOD诊断。随访3个月，肾功能正常，尿蛋白（+）。2 讨论SIOD具有典型的特点：特殊面容、脊柱骨骺发育不良、T细胞免疫缺陷及激素耐药肾病综合征，由Schimke等1在1971年首次发现并报道，到目前为止文献上总共约有100例相关报道，其无性别、种族及地域的差别3。SIOD是由于SMARCAL1基因（基因号: 50485）发生突变引起的常染色体隐形疾病，目前共发现有50多种SMARCAL1基因突变4。SMARCAL1属于SNF2家族蛋白，是一种染色质重构蛋白，在基因组复制、修复与表达中具有重要作用5-7。SMARCAL1位于2q34-q36，编码954个氨基酸，表达于全身多个系统，从胚胎期到成熟期的各个组织均有表达8,在骨、肾脏、甲状腺、牙齿及眼睛中的表达尤为突出。因此当SMARCAL1发生突变时，表现为多系统的受累，其中以骨、肾脏、甲状腺、牙齿、眼睛及血管的表现最为明显。SMARCAL1突变被认为是引起SIOD的唯一原因，但是研究表明，有一半患者没有检测到突变基因的编码区，因此Clewing等9认为SIOD还存在内表型（endophenotypes）的可能。SIOD患者的临床表现差异性很大，有些仅表现为轻微症状，有些则表现为严重疾病。重型患儿的特点有：宫内发育迟缓、生长发育落后、脊柱骨骺发育不良、激素耐药肾病综合征、反复感染、甲状腺功能减退，并且大多数患儿于15岁之前死亡。发现的这例患儿完全符合重型的标准。SIOD患儿的临床表现主要有：（1）牙齿改变：SIOD患儿66%合并有牙齿畸形改变，在SMARCAL1表达的口腔部位，基本上均有改变，其主要有10:牙齿发育欠佳，小牙；牙发育不全，多出现为磨牙根发育不全；牙齿缺失，以前磨牙最常见；前磨牙和第一磨牙畸形最常见，尖牙和切牙常正常。本文患儿未见明显牙齿改变，仅见少许牙间隙增宽。（2）骨骼改变:SIOD患儿均有脊柱骨骺发育不良，表现为躯干短小，颈短，胸廓短而宽，腰椎前突，腹部凸起，不态似鸭步。同时髋关节可出现股骨头发育不良、偏小，髋臼骨化不良，股骨偏小等畸形。一般需要手术治疗11。本例患儿具有明显脊柱骨骺发育不良的表现，身高较同龄同性别儿童相比，低于第4个百分位之下，但该患儿未见明显骨密度降低。(3)肾脏改变：SIOD患儿最早期的表现为出现大量蛋白尿，且多起病隐匿，无合并水肿，并且在Ozdemir等12对39例SIOD患儿的回顾性研究中发现，肾活检显示多数病理类型为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，呈激素耐药，且对免疫抑制剂无反应。此患儿起病相对隐匿，（4）血液及免疫方面改变：SIOD患儿可出现骨髓增生不良及骨髓衰竭，表现为间断淋巴细胞、中性粒细胞、血小板减少及贫血。在对SIOD患儿的调查性研究中发现，SIOD患儿合并血小板减少性紫癫、溶血性贫血等自身免疫性疾病的概率较高13。患儿常伴有严重的T细胞免疫缺陷，这与其SMARCAL1基因突变有密切关系。患儿常表现为反复的病毒、真菌及细菌感染，有一部分患儿甚至死于严重感染引起的并发症，一些患儿早期症状不明显，仅通过相关检查才能发现T细胞免疫缺陷。本例患儿T细胞亚群检测发现CD3+、CD3+CD4+比例明显减少，且有反复感染史，说明患儿免疫系统受到抑制或破坏。（5）血管改变：主要的血管改变有：血管生长异常、肌内膜细胞增厚、早熟性动脉粥样硬化及血管内皮疾病14-15。但最为严重的还是血管闭塞，这是影响寿命的主要因素。闭塞血管常累及脑和肺部血管，可表现为一过性脑缺血、脑血管栓塞、肺栓塞及小脑半球缺血等，常危及生命16。临床表现轻者仅表现为行为异常及发育倒退，重者可出现抽搐及认知障碍。本例患儿无明显缺血变现，但其智力发育明显落后于同龄同性别儿童。（6）内分泌改变：研究表明，SIOD患儿多合并有内分泌系统的改变，尤其是甲状腺功能。Bkenkamp 等4在对SIOD的研究中就发现，约有20-30%的患儿合并有甲状腺功能低下。同时在对SIOD成年患儿的病理学检查中发现，患儿第二性征可出现，但睾丸出现明显间质纤维化，仅能看见一些基本的细精管以及可辨认的精原细胞、精母细胞和精子，并且在精子发育的各个阶段均可见纤维化和发育不全。有些患儿还能看见睾丸间质细胞增生17。这些均提示机体对雄激素的反应存在缺陷，但其具体机制还未明确。本文所提及患儿存在甲状腺功能低下，因患儿6岁5月，第二性征尚未发育，且并未做睾丸活检，所以性发育情况不明。SIOD的治疗上无特异性，仅能进行相对的对症处理，其中包括退水利尿、维持电解质平衡以及补充白蛋白，对于出现慢性肾衰竭患儿可行肾移植，研究表明在肾移植后患儿未在出现反复性蛋白尿18；同时对于存在骨髓衰竭和免疫缺陷的患儿，我们可以考虑进行骨髓移植，但是SIOD患儿骨髓移植后仍然会有肾衰竭和血管疾病的发生19。SIOD患儿预后极差，多数患儿在15岁之前死于反复感染、肾衰竭及血管意外，很少有患儿能存活至成年20。患儿主要临床变现与基因型和表型有关，重型患儿在宫内即表现出病变，一般为出生体重明显低于同胎龄儿，且出生后几年内即出现发育落后、大量蛋白尿及肾衰竭等，常在儿童时期就因肾衰竭及脑血管意外死亡；轻型患儿病情相对较轻，发病时间相对较晚，无反复感染病史且发生脑血管意外的风险相对降低21。本文报道患儿具有早产及宫内生长发育迟缓史，出生后有脊柱骨骺发育不良，髋关节脱位病史，6岁5个月发现蛋白尿，目前肾功能正常，提示其临床表型较轻，应长期密切随访。结束语综上所述，本例患儿具有四肢与身高不成比例、特殊面容、脊柱骨骺发育不良、T细胞免疫缺陷、甲状腺功能低下及激素耐药肾病综合征等特点，临床符合SIOD诊断标准，基因检测确诊为SIOD，遗憾的是在确诊后未进行肾活检，未能明确肾病综合征的病理类型。由于对该疾病的认识不足，在实际的临床诊断中肯定存在漏诊与误诊。SIOD早期常以肾病综合征为主要临床表现，在使用激素一段时间后才发现为激素耐药肾病综合征，改用免疫抑制剂。但SIOD本身就存在T细胞免疫缺陷，使用免疫抑制剂后对机体损伤更大。因此我们在碰到激素耐药肾病综合征患儿时，应密切主意患儿是否存在脊柱骨骺发育不良、四肢与身高不成比例及特殊面容等SIOD的特点，以免造成不必要的伤害。本文患儿起病较隐匿，确诊前未使用激素，仅进行相关对症处理。由此可见早期对该疾病诊断的重要性，因此应该加强对该疾病的认识，给予早期诊断并制定合理的治疗方案。参考文献1Schimke RN, Horton WA, King CR: Chondroitin-6-sulphaturia, defective cellular immunity, and nephrotic syndrome. 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