薛敏神经肌肉接头疾病PPT课件.ppt

第十七章神经 肌肉接头和肌肉疾病 淮南市第一人民医院神经内科薛敏 1 本章重点 1 重症肌无力 MG 的临床表现 分型及诊断要点2 MG危象的类型 鉴别和处理 1 神经肌肉接头结构和突触传递过程2 MG病理与类重症肌无力的鉴别 掌握 熟悉 重症肌无力的病因 发病机理 了解 2 本章重点 低血钾型周期性瘫痪的临床表现 诊断 治疗和预防进行性肌营养不良的临床表现和诊断 掌握 熟悉 1 肌肉疾病的概念 2 周期性瘫痪的鉴别诊断 3 进行性肌营养不良的治疗方法 了解 2 周期性瘫痪 进行性肌营养不良病因 发病机制 1 肌纤维解剖与生理 3 概述 神经 肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病肌肉疾病通常指骨骼肌疾病 骨骼肌的重量 占全身体重的30 40 骨骼肌血流量 占全身血流量12 骨骼肌氧糖耗量 占全身的18 骨骼肌是机体运动 能量代谢的主要器官人体有600多块肌肉 肌肉 肌束 肌纤维 肌纤维由肌膜 肌浆网系统 肌原纤维 细胞骨架 细胞器 核和线粒体等 组成肌原纤维在肌纤维内平行排列 由粗肌丝 细肌丝组成 肌原纤维在纵轴上出现暗带 A带 明带 I带 两条Z线间 1个暗带和两个半节明带 为一个肌节 数百个肌节组成肌原纤维 含有数百个明暗相间的横纹 因此成为横纹肌肌纤维分为缓慢收缩 耐受疲劳的I型红肌纤维 快速收缩的II型白肌纤维 骨骼肌的解剖生理 4 骨骼肌细胞的结构 5 肌细胞收缩和舒张的原理 6 二 肌小节 一 肌管系统 横管系统 T管纵管系统 L管三联管 7 三 肌原纤维 粗肌丝 肌球蛋白 收缩蛋白 横桥 细肌丝 肌动蛋白 收缩蛋白 原肌凝蛋白 调节蛋白 肌钙蛋白 调节蛋白 在Ca 作用下 收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩 舒张 所需能量来自ATP 由线粒体氧化代谢提供 8 按任意键飞入横桥摆动动画 肌节缩短 肌细胞收缩 牵拉细肌丝朝肌节中央滑行 横桥摆动 横桥与结合位点结合 分解ATP释放能量 原肌球蛋白位移 暴露细肌丝上的结合位点 Ca2 与肌钙蛋白结合 终池膜上的钙通道开放终池内的Ca2 进入肌浆 9 10 骨骼肌舒张机制 肌膜电位复极化 肌浆网膜Ca2 泵激活 肌浆 Ca2 Ca2 与肌钙蛋白解离 原肌凝蛋白复盖横桥结合位点 骨骼肌舒张 11 12 NMJ传递是复杂的电化学过程 运动单位 运动神经元及支配的肌纤维 概述 骨骼肌的解剖生理 骨骼肌的解剖生理 神经 肌肉的构成 突触 突触前膜 突入肌纤维的神经末 内含神经递质乙酰胆碱 ACh 囊泡 ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜 肌膜的终板 皱摺内乙酰胆碱受体结合 骨骼肌受运动神经支配 肌肉 13 神经末稍 神经冲动 突触前膜 Ca2 内流 囊泡释放Ach入突触间隙 失活 再摄取 胆碱酯酶 突触后膜AChR 突触后膜去极化 肌肉收缩 Na 内流 肌肉 电压门控钙通道 1 3 1 3 1 3 14 产生AChR自身抗体 AChR受损或减少 神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节 重症肌无力 肉毒杆菌中毒高镁血症 抑制胆碱酯酶活力 ACh作用过度延长 阻碍Ca2 进入神经末梢影响ACh释放 有机磷中毒 Lambert Eaton氨基甙类药物 ACh合成和释放减少 美洲箭毒素 与AChR结合 阻断Ach与AChR结合 突触前膜 突触间隙 突触后膜 15 16 重症肌无力 MyastheniaGravis MG 历史回顾 ThomasWillis 1672 是第一位报道MG的人 Jolly 1895 将该病命名为重症肌无力或假性麻痹 Dale和Feldberg证实了乙酰胆碱为运动终板处的神经递质 为MG病因的明确奠定了基础 HarveyMarsland描述了重复神经电刺激诱发的肌电衰减现象 Simpson 1960 提出了MG是一种自身免疫性疾病 17 历史回顾 Engel和Santa研究神经肌接头超微结构后 提出MG的损害在突触后膜 新斯的明 1939 作为胆碱脂酶抑制药应用于MG的治疗 Blalock首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用 Lindstorm报道了87 的MG患者有AChR Ab 近几年报道了血清阴性MG患者中有MuSK Titin等自身抗体的存在 18 神经 肌肉接头处 neuromuscularjunction 定位发生传递障碍的 transmissiondysfunction 获得性 acquired 自身免疫病 autoimmunedisease 定性 神经肌肉接头 概念 由于NMJ突触后膜AChR受损引起 19 部分 全身骨骼肌无力和极易疲劳 呈波动性肌无力特点 活动后加重 休息后和胆碱酯酶抑制剂治疗后减轻 晨轻暮重 临床特征 概念 晨轻暮重 20 人群发病率8 20 10万患病率约50 10万我国南方发病率较高 流行病学特点 21 Etiologies 免疫学说 15 MG患者合并胸腺瘤 70 的MG患者胸腺肥大 淋巴滤泡增生 免疫介导 遗传学说 与人类白细胞抗原 HLA 基因相关性 胸腺肌样细胞表面AChR构型改变 AChRAb 病毒 非特异性感染因子 22 1 MG动物模型自身免疫性重症肌无力 EAMG 的Lewis大鼠血清可测到AChR Ab 与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少 一 免疫学说 病因 发病机制 2 将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变 23 AChR模式图 乙酰胆碱受体 AChR 由围绕一个中央离子通道排列的5个亚单位构成的糖蛋白 静息时中央离子通道呈关闭状态 当 亚单位被结合时通道折叠后即打开 使钠离子进入肌细胞内 导致突触后膜去极化和动作电位产生 24 3 80 90 的MG患者外周血可检出AChR Ab 其他肌无力患者通常 对MG有诊断意义 许多AChR Ab 患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体 MuSK 也可能是免疫介导的 病因 发病机制 25 推测某些特定的遗传素质个体 病毒 其他非特异性因子感染胸腺 导致 肌样细胞 表面AChR构型改变 刺激免疫系统产生AChR Ab 4 10 20 的MG患者合并胸腺瘤 约80 的MG患者胸腺肥大 淋巴滤泡增生 胸腺可检出AChR亚单位mRNA 正常 增生的胸腺可发现 肌样细胞 myoidcell 具有横纹并载有AChR 病因 发病机制 5 MG患者常合并其他自身免疫性疾病 26 发病机制 自身免疫病的必备条件1 特异性免疫应答 有自身免疫攻击的特异靶 并有其特异的体液和细胞免疫应答 2 特异性抗原 能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等 3 被动转移 能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移 4 主动免疫 用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型 5 免疫防 治 免疫措施能防 治此类疾病 27 自身免疫启动的机制了解甚少 但一般接受分子模拟学说 胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞 肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉 即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR 于是启动自身免疫 28 MG患者HLA B8 DR3 DQB1 基因型频率较高 提示可能与遗传因素有关 二 遗传学说 病因 发病机制 29 约70 的成人型MG患者胸腺不退化 腺体淋巴细胞增殖 重量较正常人重 约15 的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤 淋巴细胞为T细胞 NMJ突触后膜皱摺丧失或减少 突触间隙加宽 AChR密度减少 病理 30 流行病学概况 1 MG能发生于任何年龄 2 其发病率呈双高峰期 第一个在20 40岁左右 多影响女性 女 男 3 2 第二个在40 60岁 影响男性 多合并胸腺瘤 70岁以后其发病率呈下降趋势 家族性病例少见 临床表现 加重病情原因及诱因 感染 妊娠和月经前常 精神创伤 过度疲劳等 31 一 临床特征 1 受累骨骼肌病态疲劳 2 受累肌的分布和表现 3 危象 Crisis 4 胆碱酯酶抑制剂治疗有效 5 病程特点 32 一 临床特征 部分或全身骨骼肌 skeletalmuscle 异常易疲劳 fatigue 呈波动性 活动后加重休息后减轻晨轻暮重 临床表现 1 受累骨骼肌病态疲劳 33 首发症状眼外肌无力 上睑下垂 ptosis 斜视 复视 diplopia 眼球运动受限瞳孔括约肌不受累 临床表现 MG典型临床特点 肌无力呈斑片状分布 一 临床特征 2 受累肌的分布和表现 90 的病例眼外肌麻痹 34 皱纹减少 表情困难 闭眼 示齿无力 连续咀嚼困难 进食经常中断 颈肌受损时抬头困难 一 临床特征 面肌受累 咀嚼肌受累 延髓肌受累 颈肌受累 饮水呛 吞咽困难 声音嘶哑 鼻音 临床表现 四肢肌肉受累表现 上肢重于下肢 近端重于远端 平滑肌 膀胱括约肌一般不受累 2 受累肌的分布和表现 35 呼吸肌 膈肌受累 出现咳嗽无力 呼吸困难 需用呼吸机辅助通气 是致死的主要原因 称为危象 一 临床特征 偶心肌受累可突然死亡 临床表现 3 危象 Crisis 延髓肌 呼吸肌严重无力者易发生危象 肺部感染 手术 胸腺切除术 可诱发危象 情绪波动 系统性疾病可加重症状 36 临床表现 4 胆碱酯酶抑制剂治疗有效 一 临床特征 5 病程特点 隐匿发病 整个病程有波动 缓解与复发交替 晚期患者休息后不能完全恢复 多数病例迁延数年至数十年 靠药物维持 少数病例可自然缓解 37 型 单纯眼肌型 15 20 始终眼外肌受累 激素等治疗反应佳 预后佳 型 轻 中度全身型 55 有四肢肌受累 a型 30 四肢受累较轻 无球部 咽喉肌 受累 早期治疗反应好 预后好 b 25 四肢受累较重 有咽喉肌 球部 受累 治疗反应 预后一般 无呼吸肌受累 型 急性重症型 15 病程短于数周发展至延髓 肢带 躯干及呼吸肌的严重肌无力 可发生危象 常需气管切开 辅助呼吸 死亡率高 型 迟发重症型 10 病程长于两年 常由 a b型等经数年 数十年发展而来 胸腺瘤高发 预后差 型 肌萎缩型 1 即在起病半年内即开始肌萎缩 新生儿型 1 48小时出现症状 持续数日 数周 逐步改善至痊愈先天型 1 婴儿期发病 有家族史 属常染色体隐性遗传 症状严重少年型 8 以单纯眼肌型多见 成人型 儿童型 二 临床分型 Osserman分型 38 2019 12 30 39 可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见 辅助检查 1 胸部X线 CT平扫 40 LaboratoryStudies 1 胸部CT 纵隔窗平扫 纵隔窗增强 胸腺瘤 正常纵隔窗 升主A 肺A 胸腺 纵隔窗平扫 肺窗平扫 41 约90 的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应 神经肌肉传递障碍 眼肌型阳性率低 故正常不能排除诊断 2 电生理检查 低频波幅递减 5HZ 右面神经 辅助检查 42 3 AChR Ab测定 85 90 的全身型 50 60 单纯眼肌型MG患者AChR Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行 辅助检查 43 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊 受累肌无力不符合任一神经 神经根 中枢神经系统病变分布 44 疲劳试验 Jolly试验 受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重 下蹲眨眼咀嚼 50次 诊断 下述检查有助于MG的诊断 45 新斯的明1 2mg肌注 20min肌力改善 约持续2h为 新斯的明 neostigmine 试验 注射前 注射后 阿托品0 4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻 恶心等毒蕈碱样反应 抗胆碱酯酶药物试验 诊断 46 腾喜龙10mg 注射用水稀释至1ml i v注射2mg 如可耐受30s内i v注射8mg30s内肌力改善 持续约5min为 抗胆碱酯酶药物试验 腾喜龙 tensilon 试验 诊断 47 重症肌无力的研究现状 中国神经科学杂志 2002 18 473 476 最新标准 Diagnosis 晨轻暮重的骨骼肌易疲劳 腾喜龙或新斯的明试验阳性 除外其他疾病 低频重复电刺激神经相应肌肉动作电位波幅递减 血清AChR Ab增高 神经肌肉接头突触后膜皱褶减少 AchR减少 48 鉴别诊断 1 MG与Lambert Eaton肌无力综合征鉴别要点 49 抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应 影响ACh释放 副肿瘤病变 50 LEMS MG 重复电刺激 51 明确的病史新斯的明实验 腾喜龙实验阴性 2 肉毒杆菌中毒 肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入神经末梢造成ACH释放障碍 阻碍NMJ传递功能 表现对称性脑神经损害和骨骼肌损害 鉴别诊断 52 4 延髓麻痹 5 多发性肌炎 鉴别诊断 3 进行性肌营养不良 53 MG的诊断思路 Approachtodiagnosis 四肢无力无感觉异常 有 易疲劳晨轻暮重 MG LEMS 新斯的明试验 递减 重频电刺激 递增 无 肌肉电图 肌源性 肌活检 多发性肌炎肌营养不良 神经源性 运动神经元病 54 Complaint Signs 患者 女性 51岁 持续双侧2月 四肢乏力3周 活动后明显 休息后可减轻 同时自觉进食时间较以前长 无吞咽困难和饮水呛咳 视物成双 肢体麻木或疼痛及呼吸困难 大小便正常 无发热 既往 无特殊 左侧睑裂4mm 右侧睑裂6mm 双眼 双下肢远端V级 近端IV 级 无肌萎缩与压痛 腱反射 病理征 感觉系统 上眼睑下垂 提上睑肌 晚上明显 清晨较轻 咀嚼费力 咀嚼肌 内视差 下视受限 下直肌 内直肌 双上肢远端V 级 近端IV级 骨骼肌肌 定位诊断 55 LaboratoryStudies 血尿便常规 电解质 甲功 肝肾 心肌酶 免疫八项正常AChR Ab 突触前膜1 09 正常值1 1 突触后膜1 23 正常值1 1 电生理检查 右眼轮匝肌41 17 疲劳试验 眨眼试验新斯的明试验 胸部CT 增强不均匀强化 肺内正常 定位诊断 神经 肌接头突触后膜 低频刺激波幅降低 高频刺激波幅递减 前纵膈2 3 4cm低密度影 56 定性诊断 肌无力 感觉 一 有 持续性 易疲劳晨轻暮重 MG LEMS 新斯的明试验 递减 重频电刺激 递增 MG的诊断标准神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少 晨轻暮重的骨骼肌易疲劳 腾喜龙或新斯的明试验阳性 低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减 血清AChR Ab增高 除外其他疾病 57 胸腺切除 1 胸腺治疗2 药物治疗3 血浆置换4 大剂量静脉注射免疫球蛋白5 危象的处理 治疗 58 胸腺切除 适用于伴有胸腺肥大和高ACHR抗体效价者伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者年轻女性全身型MG患者对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者约75 的患者术后缓解或治愈去除始动抗原 减少T细胞 B细胞和细胞因子 2 胸腺放射治疗 1 胸腺切除 1 胸腺治疗 59 非胸腺瘤 胸腺切除胸腺瘤 胸腺切除 局部放疗 1 胸腺切除 术后 术前 术中 治疗 60 1 抗胆碱酯酶药 溴吡斯的明 pyridostigminebromide 60mg 4次 d 根据症状确定个体化剂量 吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg 可改善症状 不能影响病程 溴化新斯的明 片剂15mg片 15 30mg 每日2 4 次 2 药物治疗 61 抗胆碱酯酶药反应较差 已行胸腺切除患者适用 用药早期肌无力可能加剧 应住院治疗 剂量 疗程个体化 Cushing综合征 高血压 糖尿病 胃溃疡 白内障 骨质疏松 戒断综合征等 副作用 病因治疗 2 肾上腺皮质激素 62 1 大剂量泼尼松 开始60 80mg d p o 症状好转逐渐减至维持量 隔日5 15mg d 隔日用药可减轻副作用 两周症状改善 数月疗效达峰 甲基泼尼松龙冲击疗法 1g d 连用3 5d 1 3个疗程 用于反复发生危象 大剂量泼尼松不缓解 治疗 2 肾上腺皮质激素 63 2 渐增法 泼尼松20mg 日 每周递增10mg 逐步增加至隔日60 80mg改善后维持4 5日后 并逐渐减量至隔日5 15mg 维持数年 用药可避免初期常用症状加重 64 1 环磷酰胺 口服50mg tid 儿童每日3 5mg kg d 或200 400mg 每周2 次静滴 好转后以每日2mg kg维持 长期应用可致白细胞 血小板减少 胃肠道反应 出血性膀胱炎 脱发等 3 免疫抑制 治疗 治疗 病因治疗 65 2 硫唑嘌呤 azathioprine 2 3mg kg d 自1mg kg d 开始 严重或进展型病例胸腺切除术后 用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者 骨髓抑制 易感染应定期检查血象 肝 肾功能 白细胞 3 109 L停用 治疗 66 3 环孢素A 6mg kg d 12个月 治疗 3 免疫抑制剂 副作用有肾小球局部缺血坏死 恶心 心悸等 67 奎宁 奎尼丁 普鲁卡因酰胺 青霉胺 心得安 苯妥英 锂盐 四环素 氨基糖甙类抗生素可加重症状 4 避免使用的药物 68 疗效持