从指南更新看临床抗菌药物选择GQPPT课件.pptxVIP

从CAP指南更新看临床抗菌药物选择 L CN MKT GM 04 2016 5368 医院 主要内容 不同场所CAP经验性抗感染治疗喹诺酮类药物在CAP抗感染治疗中地位 CAP经验性抗感染治疗原则 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 抗菌药物 充分评估患者病理生理状态年龄 基础疾病 临床特点 实验室及影像学检查 肝肾功能等 充分评估可能病原体及耐药风险结合患者所在地区病原体流行病学和抗菌药物耐药率情况进行抗菌药物选择依据疾病严重程度进行治疗 参考药物PK PD特点 指导临床优化抗菌治疗选择能够覆盖病原体的抗感染药物 不同年龄CAP病原体构成特点 非典型病原体主要包括肺炎衣原体 肺炎支原体 嗜肺军团菌等 刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2006 29 1 3 8 病原体检出率 肺炎支原体和肺炎链球菌在不同年龄CAP中均为主要病原体其中 肺炎支原体在青壮年CAP患者中检出率更高 纳入2003年12月至2004年11月中国7个城市12个中心的665例CAP患者 进行病原体检测 其中610例同时进行了细菌与非典型病原体检测 初始经验性抗感染药物选择 1 门诊治疗 推荐口服给药 初始经验性抗感染药物选择 2 需入院治疗 但不必收住ICU 可选择静脉或者口服给药 抗菌药物生物利用度比较 汪复主编 实用抗感染治疗学 第二版 北京 人民卫生出版社 2012 对于门诊轻症CAP患者 尽量使用生物利用度好的口服抗感染药物治疗 我国肺炎链球菌对二代头孢耐药严重 2012年CARTIPS耐药监测显示肺炎链球菌 对大环内酯类耐药严重 如对阿奇霉素耐药率超过90 对二代头孢菌素类耐药率较高对莫西沙星的耐药率 1 耐药率 CARTIPs研究 收集2012年1 12月全国11家中心分离的599株成人社区获得性呼吸道感染病原体 赵春江等 中华结核和呼吸杂志 2015 1 38 18 22 我国肺炎支原体对大环内酯类耐药严重 CaoB etal ICAAC Poster 2014 肺炎支原体对红霉素和阿奇霉素的耐药率分别为80 和72 未发现莫西沙星及四环素类药物耐药株 75株肺炎支原体对抗菌药物的耐药率 耐药率 一项来自我国成人CAP肺炎支原体敏感性研究 纳入2010年9月 2012年6月北京 上海 广州3个城市的6家医院的520例CAP患者 抗菌药物治疗CAP的治疗失败风险 治疗中断发生风险比较 AyeletRaz Pasteuret al IntJAntimicrobAgents 2015Sep 46 3 242 8 95 CI 0 57to0 91 95 CI 0 54to0 78 一项比较喹诺酮类或大环内酯类单药对比联合 内酰胺类治疗成人社区获得性肺炎的系统回顾与Meta分析 95 CI表示置信区间 若95 CI包含1 等价于p 0 05 无统计学意义 若95 CI不包含1 等价于p 0 05 有统计学意义 与 内酰胺联合大环内酯相比 喹诺酮单药治疗CAP显著降低治疗失败风险 治疗中断发生风险 喹诺酮 左氧氟沙星 莫西沙星 内酰胺 头孢曲松 头孢噻肟 头孢呋辛 阿莫西林等 大环内酯 阿奇霉素 红霉素 抗菌药物治疗CAP的死亡率比较 其他抗菌治疗方案包括 内酰胺类抗菌治疗方案 且超过一半的患者接受了联合治疗 BLM 内酰胺 大环内酯抗生素 OttSR etal EurRespirJ2012 39 611 618 死亡率 P 0 0034 一项来自德国的研究 纳入2002年至2005年22个社区医院的1236例患者 对莫西沙星或 内酰胺为基础治疗CAP的失败率 临床疗效及治疗费用进行比较分析 与其他治疗方案相比 莫西沙星单药治疗显著降低CAP患者死亡率2 9 不同药物治疗CAP的退热时间 WelteTetal ClinicalInfectiousDiseases 2005 41 1697 1705 一项在欧洲进行的前瞻性 多中心 多国 随机 开放 对照研究 对初始需静脉给药的397例CAP患者 采用莫西沙星 序贯 和头孢曲松 红霉素给药 比较两组药物的疗效 安全性及退热时间 莫西沙星400mgqd 静脉或序贯口服 头孢曲松2g qd 静脉 红霉素1gtid或qid 静脉 在治疗的1 5天中 与头孢曲松 红霉素相比 莫西沙星退热速度更快 两者退热天数的中值分别为4 0天和3 0天 显著缩短1 0天 不同药物治疗CAP的平均住院时间 WelteTetal ClinicalInfectiousDiseases 2005 41 1697 1705 一项在欧洲进行的前瞻性 多中心 多国 随机 开放 对照研究 对初始需静脉给药的CAP患者 采用莫西沙星 序贯 和头孢曲松 红霉素给药 比较两组药物的疗效 安全性及退热时间 莫西沙星400mgqd 静脉或序贯口服 头孢曲松2g qd 静脉 红霉素1gtid或qid 静脉 与头孢曲松 红霉素相比 莫西沙星显著缩短CAP患者平均住院时间1 3天 初始经验性抗感染药物选择 3 需入住ICU 推荐静脉给药 肺炎链球菌和军团菌是重症CAP主要病原体之一 一项来自智利前瞻性研究 对2005 2006年纳入的104名入住ICU的重症CAP患者进行流调研究 其中有62名重症CAP患者病原学呈阳性反应 检出率 ArancibiaF etal Chest 2014Feb 145 2 290 6 肺炎链球菌和军团菌是重症CAP主要病原体 检出率分别为26 和8 6 不同药物治疗中重度CAP的细菌学清除率 细菌学清除率 45 54 46 54 TorresAetal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 1499 1509 95 CI 15 4to11 8 治疗结束后 莫西沙星组细菌学清除率与头孢曲松 2g 1次 天 左氧氟沙星 500mg 静脉 口服 2次 天 联合用药相当 两组的细菌学清除率分别为83 3 和85 1 95 CI 15 4to11 8 MOTIV研究 针对中重度CAP患者的前瞻性 多中心 随机 双盲 对照 非劣效性研究 研究涉及17个国家的69个医疗中心 自2004年1月至2005年7月完成 共纳入738例患者 不同药物治疗中重度CAP的临床治愈率 临床治愈率 253 291 250 278 TorresA etal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 1499 1509 PP人群 按治疗方案完成研究的人群 95 CI 8 1to2 2 治愈访视时 莫西沙星组单药治疗PP 人群与头孢曲松 2g 1次 天 左氧氟沙星 500mg 静脉 口服 2次 天 联合用药临床治愈率相当 95 CI 8 1to2 2 MOTIV研究 针对中重度CAP患者的前瞻性 多中心 随机 双盲 对照 非劣效性研究 研究涉及17个国家的69个医疗中心 自2004年1月至2005年7月完成 共纳入738例患者 初始经验性抗感染药物选择 有铜绿假单胞菌感染危险因素住院或ICU治疗 2016版中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 呼吸喹诺酮类 左氧氟沙星 莫西沙星 吉米沙星 呼吸喹诺酮类在指南的抗感染药物中占有重要地位 门诊 住院 ICU的CAP患者均推荐了呼吸喹诺酮类的治疗 我国肺炎链球菌对二代头孢耐药率高 我国肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类耐药率高呼吸喹诺酮片剂生物利用度高 是门诊治疗CAP的优化选择 主要内容 不同场所CAP经验性抗感染治疗喹诺酮类药物在CAP抗感染治疗中地位 所有的呼吸喹诺酮都是一样的吗 呼吸喹诺酮该如何选择 在指南的抗感染治疗药物选择中 呼吸喹诺酮类占有重要地位指南推荐 门诊 住院 ICUCAP患者均推荐了呼吸喹诺酮类治疗 中华医学会呼吸病学分会感染学组 中华结核和呼吸杂志 2009 32 9 646 654 MandellLAetal ClinInfectDis 2007 44Suppl2 S27 72 在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足社区获得性下呼吸道感染治疗需要的新型喹诺酮 常被统称为 呼吸喹诺酮 1 什么是呼吸喹诺酮 IDSA ATS指南指出 2007版IDSA指南中考虑到肺炎链球菌对左氧氟沙星500mg d耐药 已有多例治疗失败的报道 耐药危害严重 因此 将左氧氟沙星的剂量提高到750mg d指南指出 左氧氟沙星750mg为呼吸喹诺酮 2 耐药机制 PK PD特点 1 3 呼吸喹诺酮类药物特点比较 临床疗效 呼吸喹诺酮类是浓度依赖性抗菌药物 OwensRCJretal DiagnMicrobiolInfectDis 2007 57 3Suppl 77S 83S刘又宁 佘丹阳 继续医学教育 2007 21 27 13 15 浓度依赖性抗菌药物 如氨基糖苷类 喹诺酮类 的杀菌效果随药物浓度升高而增加 药物峰浓度越高效果越好1体内细菌清除率和临床有效率AUIC AUC MIC Cmax MIC呈正相关2 PK PD 不同呼吸喹诺酮类药物的AUIC值 与左氧氟沙星 500mg 比较 莫西沙星AUIC值高 抗肺炎链球菌活性强1 WiseR JAntimicrobChemother 2003May 51Suppl1 37 42 刘又宁 佘丹阳 继续医学教育 2007 21 27 13 15 PK PD 不同呼吸喹诺酮类药物的组织穿透力 穿透指数 组织浓度 血浆浓度 左氧氟沙星500mg 1剂 500mg 750mgqd5剂肺泡巨噬细胞峰浓度均值 123 25mg kg 取样情况 8h口服多次给药16例接受支气管镜检查的老年患者上皮细胞衬液峰浓度均值 20 7mg L 取样情况 2h口服单次给药19例支气管镜检查患者支气管粘膜峰浓度均值 5 36mg kg 取样情况 2h口服单次给药19例支气管镜检查患者 BurkhardtOetal ExpertRev AntiInfectTher 2009 7 6 645 668 ZhanelGGetal Drugs 2002 62 1 13 59 PK PD 呼吸喹诺酮类药物的作用靶位 抗G 菌 拓扑异构酶II IV抗G 菌 DNA促旋酶 传统氟喹诺酮作用位点 传统氟喹诺酮 左氧氟沙星 主要作用于拓补异构酶IV 对产生第一步突变的菌株无效莫西沙星同时作用于拓扑异构酶II DNA解旋酶 和IV 对已出现第一步突变的菌株仍然有效 BurkhardtOetal ExpertRev AntiInfectTher 2009 7 6 645 668 耐药 喹诺酮类药物的防耐药变异能力 中华医学会呼吸病学分会感染学组 中国结核和呼吸杂志 2009 32 9 646 654 MSW 介于MIC和MPC之间的抗菌药物血药浓度差范围 是药物的 危险地带 用药后时间 MPC 能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度 MIC 最低抑菌浓度 血清或组织药物浓度 MPC 防突变浓度 MSW 突变选择窗 耐药 莫西沙星 血药浓度 MPC时间 24小时 左氧氟沙星 血药浓度 MPC时间约3 4小时 MSW越窄可减少耐药突变株生成 与左氧氟沙星比较 莫西沙星MSW更窄 BlondeauJMetal JanuaryofChemothrapy 2004 16 3 1 19 MSW窄 可有效延缓耐药 耐药 呼吸喹诺酮类药物治疗呼吸道感染细菌清除率 黄玉斌 中国现代应用药学 2010 1 1 74 80 细菌清除率 P 0 0001 应用RevMan5软件对国内1998 2008年发表的运用莫西沙星治疗呼吸道感染的随机对照试验进行meta分析 包括1392例患者 左氧氟沙星为对照组 结果指标包括临床总有效率 细菌清除率 不良反应发生率 449 486 398 475 莫西沙星治疗呼吸道感染细菌清除率达92 4 显著高于左氧氟沙星组 疗效 呼吸喹诺酮类药物治疗老年CAP临床症状缓解率 P 0 0195 CI 1 7to14 1 临床症状缓解率 138 141 126 140 一项前瞻性 随机 双盲 双模拟 多中心对照研究 从2002年11月到2004年4月美国47个中心老年CAP患者 比较莫西沙星 静脉 口服400mg 疗程7 14天 与左氧氟沙星 静脉 口服500mg 疗程7 14天 治疗老年CAP患者的疗效和安全性 AnzuetoA etal ClinicalInfectiousDiseases 2006 42 73 81 莫西沙星治疗老年CAP起效快速 3 5天临床症状缓解率达97 9 显著高于左氧氟沙星组 疗效 莫西沙星单药治疗伴有吸入危险因素CAP患者临床治愈率比左氧氟沙星联合甲硝唑组高25 临床治愈率 P 0 045 PRATA研究 符合入选标准77例 莫西沙星组37例 给予莫西沙星400mg静脉序贯口服qd 左氧氟沙星 甲硝唑组40例 给予左氧氟沙星500mg静脉qd 甲硝唑500mg静脉bid 后转为左氧氟沙星400mg口服qd 甲硝唑200mg口服tid SunTieying ChineseMedicalJournal 2014 127 7 1201 1205 临床治愈 即感染相关急性症状和体征消失 不需要进一步抗菌药物治疗 呼吸喹诺酮类药物治疗伴有吸入危险因素CAP临床治愈率 疗效 优化PK PD 增强抗菌活性 双重作用靶位 有效延缓耐药 快速缓解症状 临床疗效显著 1 2 3 与其他呼吸喹诺酮类药物相比莫西沙星是CAP初始经验性治疗的优化选择 主要内容 不同场所CAP经验性抗感染治疗喹诺酮类药物在CAP抗感染治疗中地位 军团菌肺炎的治疗 1 2 3 对于免疫功能正常的轻 中度军团菌肺炎患者 可采用大环内酯类 呼吸喹诺酮类或多西环素单药治疗 当喹诺酮类药物联合大环内酯类药物治疗时 应警惕发生心脏电生理异常的潜在风险 IA 对于重症病例 单药治疗失败 免疫功能低下患者建议喹诺酮类药物联合利福平或大环内酯类药物治疗 IA 军团菌肺炎 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 军团菌肺炎的治疗 军团菌肺炎 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 TMP SMX 甲氧苄胺嘧啶 磺胺甲恶唑 吸入性肺炎的治疗 吸入性肺炎多为厌氧菌 革兰阴性菌及金黄色葡萄球菌感染 治疗应覆盖以上病原体 阿莫西林 克拉维酸 碳青霉烯类 莫西沙星 氨苄西林 舒巴坦 抗厌氧菌活性药物 吸入性肺炎 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 吸入性肺炎的治疗 吸入性肺炎 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 对有误吸风险的CAP患者应优先选择氨苄西林 舒巴坦 阿莫西林 克拉维酸 莫西沙星 碳青霉烯类等有抗厌氧菌活性的药物 或联合应用甲硝唑 克林霉素等 IIA 待痰培养及药敏试验结果回报后进行针对性目标治疗 应用FQs是否延迟肺结核的诊断应用FQs是否与更多的菌阴TB相关应用FQs是否导致FQ耐药的结核分支杆菌的产生 喹诺酮类药物对于结核病诊治的影响 在台湾为1 印度最高7 多数 50 这些结核患者表现为CAP的为老年人 65years 合并多种合并症 亚洲首诊为CAP的患者中肺结核的比例 ShenG H etal IntJAntimicrobAgents2012 39 201 5 TB WHO 13 7x106individualswerelivingwithactiveTBin2007 206 100 000population and9 27x106people 139 100 000 developedTB2种诊断延误患者延误 从出现临床症状到第一次就诊的时间医疗延误 从第一次就诊到确诊结核诊断的时间延误和临床表现无关 延误诊断 LangeC MoriT Respirology2010 15 220 240 CAP达到临床稳定的时间 Days HalmEA etalJAMA1998 279 1452 7 对668名患者进行前瞻性观察性研究达到临床稳定的平均时间为2 3天达到临床稳定后 仅有1天 抗结核治疗的退热时间 75名患者接受恰当的抗结核治疗退热时间平均16天 1 109天 对于可能合并存在细菌的抗感染治疗不影响发热的病程 KiblawiSSO etal ARRD1981 123 20 4 Weeks Cumulative ofAfebrilePatients 细菌性肺炎的缓解情况 50 6 2周后完全吸收 周 异常CXR的比例 66 7 随访4周完全吸收 MittlJr RL etal AmJRespirCritCareMed1994 149 630 5 抗结核治疗的影像学吸收过程 CXR在1月时可能可以出现一些好转的迹象 90 的患者在治疗6个月影像学吸收或稳定 1一小部分病人尽管临床情况有好转但还出现影像学恶化23种类型 对侧进展同侧进展原发区域周围进展 1 BarlowPB In LoudenRG ed BasicsofTB Vol5 1 ATS 1976 1 62 BobrowitzID ARRD1980 121 735 42 CAP 马来西亚进行的一项前瞻性研究346名住院患者诊断 CAP 4 9 最终为结核临床特征对于预测结核有很大帮助 LiamC K etal Respirology2006 11 786 92 CAP最终为TB的临床危险因素 6976名CAP患者60名为TB特征Features盗汗咯血伴发体重下降 10 理想体重病史有TB 近期暴露TB vePPD上叶病变曲线下面积 0 89阴性预测值高 CavalazziR etal EurRespirJJune2013 结核对任何治疗都不会出现快速的治疗反应如果患者对抗菌药物治疗快速有效 是由于合并细菌感染所致临床和影像学特征有助于临床鉴别诊断 应用FQs不会延迟肺结核的诊断1 多次痰检的诊断情况 标本数量 阳性率 FinchD etal Chest1997 111 1174 9 164名结核患者Seattle Wash 至少2次痰涂片对于早期诊断很重要 诱导痰的作用 500名涂片阴性 5 或无痰 95 的患者 阳性率 诱导痰次数 AlZahraniK etal IntJTubercLungDis2001 5 855 60 前瞻性研究 87名患者 57名细菌性CAP和30名TB CRP 14 58mg dLinCAP5 27mg dLinTB p 0 001 PCT 0 514ng mLinCAP0 029ng mLinTB p 0 001 CRP hadadiscriminativevalueof0 857 95 CI 0 778to0 936 PCT hadadiscriminativevalueof0 872 95 CI 0 792to0 951 区分CAP和结核的生物标志物 KangY A etal KoreanJInternMed 2009 24 4 337 42 ROCanalysis 抗菌药物所致医疗延误 97年1月 06年12月所有肺结核患者BritishColumbia Canada记录结核诊断前6个月内用于呼吸系统疾病的所有抗菌药物接受抗菌药物治疗的患者和未接受的患者相比医疗延误增加2倍 RR2 12 95 CI1 82 2 46 平均延误时间为41天 未接受抗菌药物组14天所有各种类型抗菌药物都会出现延误 WangM etal IntJTubercLungDis2011 18 8 1062 8 Anyantibiotic Noantibiotic 抗菌药物导致医疗延误 No ofAntibioticCourses WangM etal IntJTubercLungDis2011 18 8 1062 8 对于后续诊断为TB的患者 任何治疗下呼吸道感染的抗菌药物都可以导致诊断延误这是一个诊断正确性的问题 而不是应用哪一种抗菌药物的问题 应用FQs不会延迟肺结核的诊断2 氟喹诺酮类药物应用是否增加培养阴性结核的可能 2000 2004年间507名TB患者结核诊断前119名 23 接受了FQ治疗FQ暴露的病人从2000年的9 上升到2004年的41 之前的FQ暴露与培养阴性的结核不相关 GabaPD etal ArchInternMed2007 167 2317 22 FQs治疗不增加培养阴性结核的发生 异烟肼单药治疗的时间对结核分枝杆菌耐药产生的影响 ShennanDH Tubercle London 1964 45 1 4 2 19 17 19 21 39 18 39 INH isoniazidPAS p aminosalicylate 结核和氟喹诺酮耐药 10天的FQ暴露与FQ耐药的结核相关与年龄 性别 种族 HIV感染和感染部位不相关FQ耐药没有随时间变化的趋势接收 1个疗程FQ治疗的患者比仅接收1个疗程的FQ治疗的患者发生FQ耐药的结核的机会增加 DevasiaRA etal AmJRespCritCareMed2009 180 365 7