喹诺酮磺胺大环内酯类林可PPT课件.ppt

1 第三十五章喹诺酮类 磺胺类及其他合成抗菌药 2 第一节喹诺酮类 quinolones 3 喹诺酮化学结构 母核 4 喹酮 1 3 6 7 8 4 抗菌谱广抗菌活性 口服吸收好组织浓度高与其他药物无交叉耐药性不良反应相对少 抗菌特点 5 喹诺酮化学结构 母核 4 喹酮 1 3 6 7 8 6 第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类第四代新氟喹诺酮类 药物发展史 7 抗菌谱窄 G 抗菌力弱 血药浓度低 口服难吸收临床 泌尿道感染 淘汰 第一代萘啶酸 1962 1969年 8 第二代吡哌酸和西诺沙星 1969 1979年 哌嗪环 9 口服生物利用度和对B穿透力 抗菌活性 抗菌谱窄 G 部分G 绿脓杆菌血药浓度低 尿中药物浓度高临床 肠道及泌尿道感染 少用 二代抗菌特点 10 第三代氟喹诺酮类 1980 1996年 F CL 11 抗菌谱扩大 G G 球菌衣原体支原体军团菌及分枝杆菌抗菌活性 5 100倍 血药浓度 组织和体液分布广 口服易吸收光敏反应 C8 Cl F 应用热点 三代抗菌特点 12 环丙沙星 ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin 诺氟沙星 norfloxacin 洛美沙星 lomefloxacin 左氧氟沙星 levofloxacin 培氟沙星 pefloxacin 依诺沙星 enoxacin 司帕沙星 sparfloxacin 氟罗沙星 fleroxacin 13 第四代新氟喹诺酮类 1996年 加替沙星莫西沙星格帕沙星克林沙星 O CH3 14 抗菌谱扩大 G G 杆菌 衣原体支原体军团菌及厌氧菌抗菌活性 光敏反应 血药浓度 组织和体液分布广 口服易吸收 临床 需氧菌 厌氧菌及混合感染 四代抗菌特点 15 氟喹诺酮类抗菌药的共性 16 G 铜绿假单孢菌 G 金葡菌及产酶金葡菌抗菌良好 结核杆菌 支原体 衣原体及厌氧菌等 一 抗菌谱 17 口服吸收较好 生物利用度高 可熬合钙 镁 锌血浆蛋白结合率低 组织体液分布广 尤骨 关节 前列腺t1 2较长 6 11h以原形经肾排泄 尿液浓度高 二 体内过程 18 G DNA回旋酶 拓扑异构酶 G 拓扑异构酶 解链酶 抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶 三 抗菌作用机制 19 DNA回旋酶 拓扑异构酶 DNA复制时 将解旋过度的正股超螺旋 负股超螺旋拓扑异构酶 解链酶 DNA复制时 将缠绕的子代染色体释放 20 21 A亚单位 B亚单位 22 奎诺酮类药物 DNA结合抑制DNA回旋酶活性示意图 23 拓扑异构酶 作用机制 环连体 解环连 喹諾酮类药物 24 四 临床应用 25 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎铜绿假单胞菌性尿道炎前列腺炎 首选 环丙沙星 加替沙星和氧氟沙星或 内酰胺类 首选 环丙沙星 泌尿生殖道感染 26 呼吸系统感染 青霉素耐药的肺炎链球菌感染支原体 衣原体肺炎 嗜肺军团菌病 首选 左氧氟沙星 莫西沙星和加替沙星 替代大环内酯类 27 肠道感染和伤寒 首选 1 志贺菌引起菌痢 鼠伤寒 猪霍乱肠炎沙门菌引起胃肠炎2 沙门菌引起伤寒或副伤寒 首选 氟喹諾酮类或头孢曲松 首选 28 1 耐药菌 大肠埃希菌 肺炎球菌 葡萄球菌 淋球菌和伤寒沙门菌2 细菌DNA回旋酶A亚单位多肽编码基因突变3 细菌外膜膜孔蛋白OmpF基因失活 膜通道关闭4 norA蛋白基因过量表达 药物主动外排 五 耐药机制 29 1 胃肠道反应 剂量 800mg 日2 CNS毒性 头痛 眩晕 失眠等剂量过大 有精神病或癫痫 与茶碱或NSAID合用 六 不良反应 抑制GABA与受体结合 30 3 皮肤反应及光敏反应4 软骨T损害 关节痛及肿胀见于幼年动物 儿童 青少年及孕妇禁用 司帕沙星16岁以下 其他14岁以下 六 不良反应 司帕沙星 洛美沙星 氟罗沙星 31 1 儿童 孕妇 哺乳妇女2 精神病或癫痫病3 避免与抗酸药 含金属离子的药物同服4 慎与茶碱类或NSAID合用5 避免日照下应用 禁忌症和药物相互作用 32 常用药物特点 33 诺氟沙星 norfloxacin 氟哌酸1 口服生物利用率低 35 45 t1 23 4h体内抗菌活性最低2 用于肠道 泌尿道和淋病或外用治疗皮肤和眼部感染 34 环丙沙星 ciprofloxacin 1 口服生物利用率仅高于诺氟沙星2 体外抗菌活性最强3 抗菌普 对G 菌强 对G 菌弱对MRSA无效4 用于对其他抗菌药耐药的G 杆菌感染 呼吸道 泌尿生殖道 胃肠道 骨关节皮肤软T感染 耐甲氧西林金葡菌 对大部分抗生素耐药的超级细菌 35 依诺沙星 enoxacin 氟啶酸1 体内抗菌活性比诺氟沙星强2 9倍2 较强的抑制肝药酶活性 而抑制茶碱 西沙必利 特非那定等药物代谢3 禁用与茶碱和咖啡因同用4 仅用于淋病 泌尿道和肺部感染 36 氧氟沙星 ofloxacin 1 口服生物利用度高 脑脊液中浓度高 50 75 尿中排出量最高 80 2 除保留了环丙沙星的抗菌特点 对结核杆菌沙眼衣原体及部分厌氧菌作用强3 泌尿道 呼吸道 胆道 皮肤软T 眼睛 耳鼻喉感染 脑膜炎 抗结核病的二线用药 37 左氧氟沙星 levofloxacin 1为氧氟沙星的左旋异构体 抗菌活性是氧氟沙星的2倍2口服生物利用度100 不良反应最小3呼吸道 泌尿道 盆腔 腹腔 皮肤及软组织 耳鼻喉及口腔感染 脑膜炎 38 洛美沙星 lomefloxacin 1口服吸收完全 尿中浓度高2半衰期7h3临床 下呼吸道 泌尿道 皮肤软组织和眼科感染4可引起光敏性皮炎 应提醒患者注意 39 氟罗沙星 fleroxacin 1生物利用度99 血药浓度高 2半衰期9h3体内抗菌活性最强 40 司帕沙星 sparfloxacin 1长效抗菌药 半衰期16h28 患者 光毒性反映 QT间期延长应慎用 41 莫西沙星 moxifloxacin 1C8 甲氧基 G C7 氮双环 G 2抗菌作用比环丙沙星和氧氟沙星强对MRSA作用弱3光敏性低于司帕杀星4呼吸道 泌尿道 皮肤及软组织感染 42 加替沙星 gatifloxacin 1对G 抗菌作用是环丙沙星和氧氟沙星的2 16倍 对G 作用相当2无潜在光毒性 43 第二节磺胺类药物 44 1 最早出现的人工合成抗菌药 属广谱抑菌药2 对流脑 鼠疫有特效3 甲氧苄啶的增效作用 10倍 药物发展史 45 体内过程 口服易吸收 可渗入全身组织及体液中 血浆蛋白结合率25 95 可通过血脑屏障 胎盘屏障肝脏代谢 乙酰化 溶解性低 血尿 结晶尿及肾脏损害 46 抗菌谱 广谱抑菌剂 抗G 菌和G 菌SMZ TMP用于特定细菌的感染 泌尿道 呼吸道 脑膜炎奈瑟菌 志赫杆菌 伤寒沙门菌 奇异变形杆菌和大肠埃希菌等 47 谷氨酸食物 二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸 对氨苯甲酸一碳单位 PABA 核酸合成 磺胺类 抗菌作用与机制 48 抗菌作用与机制 影响叶酸代谢 1 磺胺药结构与PABA相似 竞争性拮抗PABA 防止细菌利用PABA合成叶酸 普鲁卡因可拮抗 2 磺胺类药抑制二氢蝶酸合成酶 而抑制叶酸的形成 因PABA与二氢蝶酸合成酶亲和力高 首剂加倍 49 耐药性1 二氢蝶酸合成酶结构改变2 PABA产生 脓和组织分解产物 和利用能力增加 代谢途径改变3 同类有交叉耐药异类无交叉耐药 50 各类磺胺药物特点 51 1 用于全身性感染的磺胺药磺胺异噁唑 SIZ 短效 血浆蛋白结合率86 以原型或乙酰化形式经肾排出临床 敏感菌致的尿道感染诺卡菌引起的肺部感染 脑膜炎和脑脓肿 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 52 1 用于全身性感染的磺胺药磺胺嘧啶 SD 中效 PO 易通过血脑屏障治疗细菌性脑膜炎 少用 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 磺胺甲噁唑 新诺明SMZ 中效 PO SMZ TMP 预防流脑治疗大肠埃希菌引起泌尿道感染 53 1 用于全身性感染的磺胺药磺胺多辛 SDM 长效 t1 2100 230h 周效磺胺 与乙胺嘧啶合用预防和治疗耐甲氟喹的恶性虐 仅限耐药疟疾危险性高的地区 54 2 肠道感染柳氮磺吡啶 sulfasalazine 抗炎 抗菌 免疫抑制 治疗溃疡性和局限性结肠炎 3 外用药磺胺嘧啶银 SD Ag 和磺胺米隆 SML 烧伤 创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰 SA 治疗结膜炎 沙眼 5 氨基水杨酸 55 1 泌尿道损害易在尿中沉积成结晶尿防治措施 服等量NaHCO3 以增加溶解度 多饮水 加速排泄2 急性溶血性贫血 过敏或G 6P脱氢酶缺乏3 造血系统毒性粒细胞缺乏症 骨髓抑制4 皮肤粘膜过敏反应 不良反应 56 第三节其他合成抗菌药 57 一 甲氧苄定 58 药动学 口服吸收迅速完全 2h达Cmax 脑脊液 痰液 胆汁中浓度高 59 抗菌作用 抗菌谱同SMZ 抗菌活性强数20 100倍大多数G 和G 对TMP敏感但单用易产生耐药性 哺乳动物二轻叶酸还原酶与药物亲和力低 故不良反应少 60 谷氨酸食物 二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸 对氨苯甲酸一碳单位 PABA 核酸合成 磺胺类 甲氧苄啶 TMP 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用 为什么 增强抗菌作用 10倍 延缓耐药性 抗菌机制 61 临床应用 SMZ TMP 复方新诺明SD TMP 双嘧啶片 1 下尿路感染2 前列腺炎3 消化道感染4 呼吸道感染 62 二 硝基呋喃类药物 抗菌谱广 细菌不宜产生耐药口服后血药浓度低 63 呋喃妥因 呋喃坦叮 nitrofurantoin 治疗泌尿道感染 酸性环境中作用增强呋喃唑酮 痢特灵 furazolidone 口服不吸收 治疗肠炎和痢疾 65 大环内脂类 林可霉素类与其他抗生素 第三十七章 66 大环内酯类 67 68 14元环大环内酯类天然 红霉素半合成 克拉霉素 罗红霉素15元环大环内酯类半合成 阿奇霉素16元环大环内酯类天然 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 交沙霉素半合成 麦白霉素 吉他霉素 分类 69 共同特点 抗菌作用 抗菌谱较广 与青霉素比 为抑菌药作用机制 与核蛋白体50S亚基结合 抑制蛋白质合成耐药性 同类不完全交叉耐药与 内酰胺类无交叉耐药临床应用 呼吸道感染 替代 软组织感染抗HP感染和非特异性抗炎 抗过敏 免疫调节 70 共同特点 二代 克拉霉素 阿奇霉素 优选对酸稳定 吸收好 t1 2长 组织穿透性 细胞内浓度 扩大抗菌谱 提高抗菌活性 不良反应低三代 泰利霉素酮内酯类抗生素 C3为引入酮基 治疗耐大环内酯类的肺炎链球菌感染 71 一 红霉素类 代表药 红霉素 72 药动学 吸收胃内吸收少 易被胃酸破坏 故制成肠包衣片或肠包衣胶囊 分布易扩散进细胞内 除脑脊液所有部位均可达抗菌浓度 代谢肝脏代谢 排泄可以活性形式聚积于肝 随胆汁分泌和排泄 胆汁 血药浓度10 40倍 73 抗菌作用 1 对大多数G 菌有强大抗菌作用2 对淋球菌 流感嗜血杆菌 多杀巴氏菌脑膜炎球菌 苍白密螺旋体 百日咳杆菌 空肠弯曲菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体 沙眼衣原体等有抑制作用3 为速效抑菌剂 高浓度时有杀菌作用 74 与细菌核糖体50S亚基可逆性结合 而抑制新合成的氨基酰tRNA从A位移致P位 抑制细菌蛋白质合成 G 菌 G 菌100倍 注 对哺乳动物核糖体无影响 作用机制 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑制细菌蛋白质合成 76 耐药机制 细菌细胞壁 细胞膜渗透作用减少核糖体靶位改变 甲基酶形成肠杆菌产生酯酶 水解红霉素 77 临床应用 首选 嗜肺军团菌病 白喉 百日咳 支原体肺炎 衣原体感染青霉素过敏 链球菌及破伤风感染治疗的替换药 78 不良反应 胃肠道反应 过敏反应 肝损害 转氨酶WBC发热 黄疸无味 依托 红霉素 酯化物 血栓性静脉炎 静点时 肝药酶抑制剂 慢 79 耐酸 口服吸收快2 组织穿透力强 体内分布广 首过消除明显 55 3 对革兰阳性菌 卡他布兰汉菌 嗜肺军团菌 伯氏疏螺旋体 lyme病 肺炎支原体作用强4 对鸟分枝杆菌和某些原虫抗菌活性提高 阿奇霉素 克拉霉素 clarithromycin 80 1 对军团菌 流感嗜血杆菌 衣原体 肺炎支原体 伯氏疏螺旋体 梭杆菌 淋球菌作用强2 耐酸 组织分布广 穿透力强 半衰期长达68h口服单次剂量即可 病人依从性好3 明显的PAE 胃肠道刺激减少4 治疗非淋病性 沙眼衣原体 尿道炎及沙眼 阿奇霉素 81 林可霉素 链丝菌分离而得克林霉素 7 Cl 7 OH 第二节林可霉素类抗生素 82 克林霉素与林可霉素抗菌谱相似口服吸收好 抗菌活性高 不良反应少 临床常用 克林霉素 83 1 厌氧菌 G 菌 G 菌 G 需氧菌有效对G 需氧菌 支原体不敏感2 作用于细菌核糖体50S亚基 抑制肽基转移酶 影响蛋白质合成3 与大环内酯类作用靶部位相同 易交叉耐药 不宜合用 抗菌作用及机制 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑制细菌蛋白质合成 85 首选 用于金葡菌骨髓炎敏感G 菌所致呼吸道 软骨 骨组织 胆道感染 败血症 心内膜炎也用于厌氧菌 脆弱类杆菌 产气荚膜梭菌 放线杆菌 引起的腹腔 盆腔感染 临床应用 86 胃肠道反应假膜性肠炎 可用万古霉素与甲硝唑治疗 不良反应 使用广谱抗生素促使肠道菌群失调 难辨梭状厌氧芽胞杆菌异常繁殖 产生毒素而引起肠道粘膜坏死 在坏死的粘膜上形成假膜