硝酸酯类药物.ppt

1 硝酸酯类药物的应用 2 硝酸酯类的代表药物 硝酸甘油 Nitroglycerin NTG 硝酸异山梨醇酯 消心痛 IsosorbideDinitrate ISDN 单硝酸异山梨醇酯 Isosorbide 5 mononitrate IS 5 MN 3 单硝酸酯及特性 ISDN在肝代谢 通过显著脱硝作用形成IS 2 MN 其余的ISDN脱硝转变成IS 5 MN 两种代谢物的比例为1 3 后者是最终的活性化合物 虽其血管活性较前者低 即在同等血浆浓度下 IS 2 MN的降动脉压作用为IS 5 MN的2倍 但IS 5 MN的药代动力学较稳定 血浆浓度较高 由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用 形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少 而毒性较低 口服吸收完全 无明显首次肝代谢效应 5 生物利用度较高 清除半衰期长 可减少日用量和延长作用时间 因此 多数的研究集中在IS 5 MN方面 目前已将有取代ISDN的趋势 4 硝酸酯类药物的代谢 硝酸酯 进入血管平滑肌细胞 在膜上或膜附近脱氮后形成NO 激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶 催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷 促使钙离子进入肌浆网和细胞外 造成血管平滑肌松弛 血管扩张 5 小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷 降低心肌耗氧量 中等剂量扩张传输动脉 冠状动脉 缓解冠状动脉痉挛 增加血流量和侧支循环 大剂量扩张阻力小动脉 降低血压 减轻心脏后负荷 抗血小板作用 促进合成EDRF PGI2 抑制TXA2 当冠状动脉狭窄 90 时 通过扩张侧支增加缺血区血流 抑制血管平滑肌的增生与肥厚 延缓心室肥厚及心室腔扩张 改善心室重构 硝酸酯类药物的药理作用 6 硝酸酯类药物适应症 心肌缺血综合征 各种类型的稳定性心绞痛 冠状动脉痉挛 无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞 控制血压 高血压急症 手术期高血压 老年收缩期高血压 肺动脉高压 与洋地黄和 或 利尿剂合用治疗慢性心力衰竭 7 硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制 平滑肌细胞舒张扩张血管 降低前负荷 降低后负荷 降低血管阻力 冠脉痉挛 抑制心脏输出阻力t PCP PAP 心室舒张末压 舒张张力 冠脉血流 心输出量 静脉 扩张静脉容量血管 小动脉 冠状动脉 扩张冠状动脉 最佳O2平衡 O2消耗 O2供 PCP PulmonarycapillarypressurePAP Pulmonaryarterialpressure PCP PulmonarycapillarypressurePAP Pulmonaryarterialpressure 8 减少静脉回流 降低心脏前后负荷 减轻肺淤血 大剂量时可以降低动脉阻力 增加心排量 治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大 硝酸酯在心衰治疗中的作用机制 9 硝酸酯类药物禁忌症 硝酸酯类药物过敏 休克 严重低血压 伴低血压的急性心力衰竭 急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者 特别是右室心肌梗塞 心包填塞及缩窄性心包炎 肥厚梗阻性心肌病 青光眼 10 硝酸酯类药物的合理使用 小剂量给药 长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性 每日给2 3次比一日4次的疗效佳 因无药间期较长 一组多中心试验提示每日上 下午各给10 20mg单硝酸异山梨酯 比大剂量组其心绞痛发作次数减少 故临床应用宜从小剂量开始 以最小有效剂量维持较好疗效 11 硝酸酯类药物的合理使用 间歇给药 间歇给药主要是提供无硝酸盐期 即24h内至少有8 12h的无药期 使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复 能有效的防止耐药性 然而这种间断给药方法不适合不稳定性心绞痛 因无硝酸酯类药物浓度的间歇期可造成心绞痛症状复发 部分病人在无药期不能维持治疗作用 可能发生反跳现象 可酌情加用 阻滞剂或钙拮抗剂 12 硝酸酯类药物的合理使用 联合用药 与ACEI 特别是含SH基的更好 如卡托普利合用 可防止硝酸酯耐药 卡托普利除提供巯基外 尚可对抗RAS激活 有抗心肌缺血作用 阻滞剂 钙拮抗剂 ARB等合用 13 硝酸酯类药物的副作用 用药初期有头痛 硝酸盐性头痛 连服数日后 症状可消失 初期大剂量时可引起血压下降 反射性心动过速 偶有恶心 呕吐 面红 14 小结 硝酸酯类药物做为NO的供体 在体内发挥与内源性EDRF相类似的作用 不仅具有扩张外周血管和冠脉作用 尤其是对静脉血管和较大的冠脉分支有较高的选择性 又是强有力的抗血小板聚集抑制剂