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肿瘤热疗 申源峰 整理 概论 肿瘤热疗学是一门利用热的生物效应治疗肿瘤的学科 简言之 就是通过各种加热技术和方法 使肿瘤病人体内的肿瘤病灶温度升高到一定程度 借以杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法 历史 利用加温治疗恶性肿瘤 尤其是晚期肿瘤在临床上应用已经有100多年的历史 早年由于医学技术及条件的限制 多是采用人为的细菌感染或注射细菌毒素等使病人产生高热的方法来进行治疗 尽管这种方法颇为原始 也带有很大的危险性 但也确实治愈了一些在当时常规治疗手段无效的晚期癌症病人 100多年前 1884年 报告 恶黑病人患丹毒 高热40度 数月后肿瘤完全消退 存活8年 1918年 宫颈癌病人 局部加热45度 存活7年 以后随着医学的发展及设备的研发 多通过各种各样的热疗机从体外对肿瘤进行加热 开始了较为系统 正规的研究 由于多数研究明确了热疗可以明显增加常规治疗手段对肿瘤的局部控制率 改善远期生存 具有其他治疗手段不可比拟的作用 因此1985年热疗被美国FDA认证为继手术 放射治疗 化疗 生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段 临床治疗剂量下的放射治疗仍然无法完全控制肿瘤细胞的生长 对放射抗拒的肿瘤细胞成为放射治疗失败的根源 三维适形和调强放疗的出现使肿瘤放疗的靶区更为精确 较好地保护了正常组织和器官 局控率有所提高 但仍然无法逾越治疗的瓶颈 人们一直都在致力于放射增敏的研究 而肿瘤热疗不失为一种良好的手段 热疗的生物学基础 1 高热 癌细胞膜受破坏 抑制了DNA RNA和蛋白的合成 癌细胞增殖受抑制 癌细胞死亡2 高热 癌细胞中溶酶体活性增高 加速癌细胞死亡3 高热 抑制癌细胞呼吸 无氧糖酵解增加引起乳酸增加 促进溶酶体活性增高 导致癌细胞死亡4 高热 提高正常细胞免疫功能 促进癌细胞死亡 加温时肿瘤较周围正常组织受热较高的机理 正常组织有着良好的血液循环 微循环毛细血管经常处于闭合状态 温度增加时毛细血管扩张 血流加速 可以很快将热量带走 而肿瘤内血管不完善 血窦内的毛细血管平常即扩张状态 血流相对贫乏 且不受正常机体的调控 因此加热时肿瘤散热困难 热量积蓄 如此则造成肿瘤内部温度要高于周围正常组织3 7度 而且肿瘤中心温度又高于肿瘤周边温度 不均匀度达1 2度或其以上 正是由于肿瘤和肿瘤周围的正常组织存在着明显的温度差别 保证了合理的热疗技术在对肿瘤细胞进行杀灭的同时对肿瘤周围正常组织并不会造成损伤 另外热疗对端粒酶的抑制也大大增加了肿瘤细胞的放疗敏感性 在肿瘤细胞和未分化体细胞内表达端粒酶 生物化学和遗传学研究已经证实端粒酶可以修复和维持端粒的稳定性 从而延长细胞的寿命 Pandita等的研究证实了热休克蛋白 HSPs 可以干扰端粒酶活性 对机体加热后可诱导细胞产生大量的HSPs 间接起到了抑制端粒酶活性 促使肿瘤细胞调亡 热疗合并放疗治疗肿瘤 提高放射敏感性的理论根据是 1 高热增加了肿瘤细胞对放射线的敏感性 2 高热使对放射线抗拒的乏氧细胞杀伤效应提高 而高热则对肿瘤中心部分处于缺氧状态的癌细胞杀伤作用特别显著 位于肿瘤周边部分的癌细胞对高热不敏感 但容易被放射线杀伤 因此 热疗与放疗并用有协同作用 3 从细胞分裂周期的角度 DNA合成期 S期 细胞放射有抗拒性 但对高热敏感 实验证明高热能使S期的细胞对放射线的敏感性提高三倍4 热疗可减少因照射引起的骨髓等组织的损伤 高热与化疗并用 1 高热改变细胞膜的通透性 使药物更易接近靶细胞2 细胞内药物浓度增加 化学反应增强 加重DNA损伤 抑制DNA损伤修复 热疗的分类 可分为3类 局部热疗 区域热疗全身热疗 局部热疗 主要是增加局部肿瘤的治疗温度 包括浅表加热如颈部转移淋巴结和乳腺癌胸壁病灶的加热 腔内加热如食管癌 直肠癌 宫颈癌的腔内插管热疗 以及插植热疗技术 实施局部加热的热疗设备主要为微波治疗技术 如频率在433MHz 915MHz 2450MHz的微波热疗机 以及体外超声热疗机 区域热疗 通过加热的液体循环用于肢体肿瘤的灌注 以及胸腔 腹腔热灌注技术 主要和化疗同步应用 近年来 也有学者将以往属于局部热疗的深部肿瘤的射频热疗也归人区域热疗的范畴 而深部肿瘤的射频热疗主要以配合放射治疗为主 而全身化疗与射频热疗的配合用于增加深部肿瘤的疗效 目前也有越来越多的临床报道 全身热疗 对晚期播散性病变 尤其是放 化疗无效或一度控制后出现复发 远处转移 而病人全身情况又较好者可考虑全身热疗 全身热疗主要是配合全身化疗来使用 其目的是克服化疗的耐药性 增加化疗对肿瘤治疗的有效性 实现全身热疗的方法有多种 包括早年的蜡浴法 电热毯法 人一注射细菌毒素法 以及近年来国外使用的体外血液循环加热法 国内使用的红外线太空仓法 使用体外设备进行全身加热 一般需要全身麻醉 而且有一定的并发症 因此限制了全身热疗技术在临床上的普及应用 热疗的温度概念 根据治疗温度的不同 分为常规高温热疗4l一45 固化热疗 50 100 气化热疗 200 近年来提出的亚高温热疗 39 5 41 5 高热杀灭癌细胞的温度指标 透热温度 肿瘤表面 肿瘤邻近正常组织温度 控制在42 5 43 5 透热时间 60 120分钟 目的 达到灭活肿瘤细胞而不损伤正常组织的目的 热剂量学及温度测量 温度测量热疗效果的好坏与温度的高低直接相关 因此热疗过程中测温十分必要和重要 目前临床热疗采用的主要是有损测温 即在热疗时 局部麻醉下将热电偶 热敏或光纤测温元件等通过穿刺置入肿瘤内 通过肿瘤中心单点 或肿瘤周围多点测温来控制温度 无损测温 腔内测温 近年来国外发展的BSD2000区域热疗可与MRI联机 利用加热过程中肿瘤内分子的变化而反映肿瘤的温度及加热区域分布 取得了一定的进展 但存在着设备昂贵 临床难以普及的缺陷 因此热疗的测温技术仍是阻碍热疗进一步发展的障碍 在目前的临床治疗上 利用腔内测温仍不失一种暂时过渡手段 如对食管癌 直肠癌 宫颈癌等腔道发生的肿瘤 直接将测温线置人肿瘤附近的腔道内 病人无痛苦 乐于接受 而且也可在一定程度上反映加热效果 值得临床应用 但对于非自然腔道发生的肿瘤 仍然以有损测温为主 热剂量学 肿瘤热疗的效果与肿瘤内的温度及加热时间的长短显著相关 因此如何反应其问的相关性就成为临床热疗亟待解决的一个问题 由于热疗时肿瘤内部温度不均一 测温技术的限制 使得热疗目前仍无一个统一的剂量学单位 试用的单位包括最高温度 最低温度 平均温度 Tave 近年来临床常采用T90及CME43T90 T90定义 在所获得的肿瘤全部测温数据中 有90 的测温点的温度达到要求温度的数值 CME43T90定义 为43度等效T90累积时间 指在加温过程中 达到T90的某一温度的累积分钟数换算成43度等效时间 然后将全过程的时间相加 但进行相关参数的分析 主要是利用肿瘤内有损测温 而且测温点数要至少超过10个点才能更好地进行分析 因此目前临床上尚难以推广 影响热疗疗效的因素 热疗因素 热疗的次数 热疗与放射治疗的顺序 分次热疗的间隔时间肿瘤因素 部位 大小 组织学类型放射治疗相关因素 热疗因素 1周热疗的次数最多为2次 且两次时间问隔要超过48 72小时 临床上经常采用的模式为先放射治疗后热疗 但先热疗后放射治疗对疗效并无明显影响 只要两者时间间隔尽量控制在40分钟内 最迟不超过1小时 肿瘤因素 对浅表病灶而言 凡病变位于较为平坦的部位如胸壁 易于加热并有较好的温度分布 热疗的效果就比较理想 而头颈部病变因部位凹凸不平 加热时温度分布受到很大影响 从而影响其疗效 对深部肿瘤而言应采用深部射频热疗 但因为射频电磁波受气体的影响 所以深部肿瘤效果总的来说 胸部肿瘤不如腹部 而腹部肿瘤不如盆腔 如果肿瘤内均能得到有效的加热 则部位对疗效基本无影响 肿瘤因素 一般认为热疗对晚期肿瘤体积大的病变治疗有优势 主要是因为大肿瘤较小肿瘤病变的热蓄积作用更为明显发现组织学类型与热疗效果没有直接相关性 放射治疗相关因素 为最大可能地提高放射治疗的局部控制率 放射治疗的总剂量无需降低 仍可采用标准的根治剂景 如此并未观察到放射治疗的并发症同单纯放射治疗比较有增加 相反由于热疗的介入在一定程度上降低了放射治疗并发症的发生 常用加热设备 微波热疗射频热疗BSD系列热疗机超声热疗射频多弹头 超声聚焦刀 微波热疗 通常把频率为300 3000MHz的电磁波叫微波 常用的微波热疗的频率有2450MHz 915MHz和434MHz 微波加温只适于机体表浅部位和腔内加温 用434MHz的加温深度为4cm左右 915MHZ的加温深度为3cm 2450MHz仅为2cm 微波加温的优点是无脂肪过热 加温效率较好 缺点是金属性测温探针因微波干扰不能使用 增加了测温的有创性 也可开展组织问插植热疗 射频热疗 采用1对或两对电容极板频率 频率为10 100MHz不等 将被加热的区域置于极板之间 通过极板之间的射频电场感应 激发人体组织内带电离子做高频运动 形成射频电流 从而引起组织内分子剧烈碰撞而产生热量 达到加热升温的目的 如日本的RF一8采用的频率为13 68MHz 国内的SR一1000 NRL采用的频率为40MHz左右 主要满足于深部肿瘤的治疗 BSD系列热疗机 由美国生产 主要在欧美国家使用 采用环性阵裂天线环绕人体 产生的电磁波可调 从而用于满足深部组织和区域性加温的日的 尤其是BSD 2000可与MRI联机 采用无损测温技术从三维方向上了解加热范围及温度变化 超声波加温 超声波是指频率为O 02 100MHz的声波 用于加温治疗肿瘤的超声频率范围为O 5 5MHz 美国Sonotherm一1000超声热疗系统的频率为1 3 4MHz 超声波在人体内传播时 组织通过粘滞吸收 分子弛豫吸收和热传导等形式把不断吸收的声能转换为热能 使其组织自身温度升高而达到加温的目的 微波热疗适应证 浅表肿瘤 1 全身各部位的皮肤癌 包括鳞状细胞癌 腺癌和黑色素瘤 2 全身各浅表淋巴结的转移癌 如颈部 锁骨上区 腋窝 腹股沟 3 浅表器官的恶性肿瘤 头颈部的原发瘤 如唇癌 牙龈癌 颊黏膜癌 面部 头皮及耳郭发生的癌瘤 外阴癌 肛门癌 4 胸壁复发的乳腺癌 5 晚期或有手术禁忌证的乳腺癌 腔道肿瘤 深部热疗适应证 适用于除颅内肿瘤以外的全身各部位肿瘤 1 头颈部的复发难治性肿瘤或各种软组织肉瘤等 2 胸部的食管癌 肺癌 胸膜肿瘤以及癌性胸水等 3 腹部的胰腺癌 胃癌 胆囊癌 腹膜后肿瘤 癌性腹水等 4 盆腔的膀胱癌 直肠癌 卵巢癌等 5 四肢软组织肉瘤和恶性黑色素瘤等 热疗的禁忌症 1 心肺功能不全2 心肌梗塞 心胶痛3 有出血倾向4 较大的金属异物 周围有重要脏器 热疗的治疗原则 1 尽可能早期2 综合治疗 热 放 化同时比任何两种综合疗效高3 过于衰老的不要作热疗4 放 化疗量重的减量1 3 常见肿瘤热疗加放疗的疗效 RTOG81一04随机性研究即比较了单纯放射治疗与热疗 放射治疗对头颈部浅表癌的疗效 虽然得出的为阴性结论 但分析显示阴性结论与早年采用的热疗技术不当有关 对小于3cm的病变 热疗 放射治疗组无论是在CR率 局部控制率 还是远期生存上均优于单纯放射治疗 以后的随机性研究证实 热疗 放射治疗对头颈部癌的疗效显著好于单纯放射治疗 食管癌 而热疗配合放射