缺血性心肌病的代谢治疗与康复.ppt

王磊江苏省中医院江苏省老年医院南京江宁医院德国乌尔姆大学 缺血性心脏病的代谢治疗与心脏康复 主要内容 IHD面临的严峻挑战及治疗理念的转变 IHD的代谢治疗的理论与实践 IHD与心脏康复 主要内容 IHD临床治疗的前景与展望 缺血性心血管病的发病率大幅度增加 并且20年内仍然会大幅度增长心血管疾病介入治疗及药物治疗与国际接轨危险因素的预防和治疗已经成为心血管临床的常规任务 缺血性心脏病 已经成为威胁人类健康的重大的公共卫生问题 冠状动脉疾病 CAD 缺血性心脏病 IHD 动脉狭窄是最关键问题 心绞痛患者均一致有冠脉粥样硬化性阻塞表现吗 否 瑞典注册研究 超过60 的女性胸痛患者和30 的男性胸痛患者 冠脉造影显示无狭窄 瑞典冠脉血管造影和血管成形术注册研究 入选2006 2008年间12200例稳定性胸痛患者 评估诊断性冠脉造影和心血管药物应用的合理性 并检测冠脉造影发现和临床终点之间的关系 1VD 1支血管病变 2VD 2支或2支以上血管病变 冠脉狭窄对心肌灌注有可预测的影响吗 ParkSJ etal Circulation 2011 124 951 957 FFR 血流储备分数MLA minimallumenarea 最小管腔面积 狭窄程度并不能预测冠脉血流 对心绞痛治疗 解除狭窄能持续控制症状吗 COURAGE研究 PCI 最佳药物治疗 仅最佳药物治疗 34 42 治疗后1年心绞痛发作比例 治疗后1年心绞痛发作比例 N 2287 有明显缺血证据的稳定性冠心病患者 1149例接受PCI 最佳药物治疗 1138例仅接受最佳药物治疗 PCI 最佳药物治疗组术后1年 仍有34 的患者发生心绞痛 BodenWE etal NEnglJMed 2007 356 1503 16 心肌缺血机制的不断更新 具有多种病因机制 且可能多重机制重合 EuropeanHeartJournal 2014 35 1101 1111 缺血性心脏病的治疗原则 心肌代谢需求与冠脉血供平衡 控制危险因素稳定冠脉斑块减少心肌缺血改善症状和生活质量预防冠脉疾病事件延长预期寿命 缺血性心脏病是一种多因素共同作用的综合征 新的治疗更新 代谢治疗和运动康复治疗 抗心肌缺血治疗措施 仅仅改善血流动力学 缺血性心脏病理念的重要更新 1 缺血性心脏病可能是由多种血管或非血管性机制共同参与的结果 2 无论何种机制导致的缺血 关注心肌细胞的缺血保护是临床治疗的关键所在 3 恢复心肌氧供平衡 改善心肌能量代谢 美国心脏病学会美国心脏学会美国内科学会欧洲心脏病学会中华医学会心血管病学分会 缺血性心脏病治疗策略 代谢治疗 心肌氧供特点 心肌氧摄率NO 1 心肌氧供特点 组织需氧增加时 增加血流量 增加氧摄取率 正常情况下的主要来源 潜力有限 调节空间小 需求增加时的主要来源 调节空间相对大 血管调节机制 冠状动脉 阻力型小动脉 构成对血流的阻力 直径 100 450um控制进入心肌的血流量 阻力型小动脉张力调节机制 1 压力机制 舒张压 DBP 和心肌张力70 150mmHg波动 血流量变化约40 2 神经机制 交感 a1 增加Ca 内流 收缩 2 小动脉 扩张 1 大动脉 扩张副交感 胆碱能受体 血管扩张 冠脉血管调节重要机制 微循环 每一根心肌纤维都有一条毛细血管 冠状微循环调节机制 1 神经性调控系统 收缩 扩张2 血管内皮调节系统 释放一氧化氮 扩张释放内皮素 收缩3 代谢性血管扩张系统 心脏局部代谢产物 重要 作用部位 小动脉平滑肌毛细血管前括约肌 冠脉微循环调节机制 腺苷对冠脉血流的调节作用 作用 正常情况下对冠脉血流影响小病理情况下 缺血 缺氧 生成 并发挥重要作用来源 ATP降解生成摩尔比 ATP 腺苷 1 1000靶点 1 直接作用阻力型小动脉 直径 100um 毛细血管前括约肌2 间接作用ATP敏感性钾通道 腺苷对冠状血流的调节作用 嘌呤类受体 P1受体对腺苷敏感 P2受体对ATP敏感 A1型心肌细胞 A2型血管平滑肌细胞 抑制cAMP形成 作用于抑制性G蛋白 使窦房结细胞超级化 心脏停搏 增加cAMP形成 血管扩张 激活ATP敏感性K通道 血管扩张 ATP病理情况下冠脉血流调节的重要物质 正常心肌能量代谢 低效途径 合成单位ATP需6 3分子氧 高效途径 合成单位ATP需5 6分子氧 葡萄糖氧化 脂肪酸氧化 约占心肌供能的70 约占心肌供能的30 FABPpm 细胞质膜脂肪酸结合蛋白 GLUT 葡萄糖转运蛋白 CM 乳糜微粒 PDH 丙酮酸脱氢酶 VLDL 极低密度脂蛋白 葡萄糖 脂肪酸 1分子葡萄糖氧化产生38分子ATP 一分子软脂酸可净产生129分子ATP 万爽力 代谢调节剂对血流动力学参数无影响 Fundamental27 942 长链3 酮酰辅酶A硫解酶 简称3 KAT 线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶 万爽力选择性抑制3 KAT酶 使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变每消耗1个氧分子 葡萄糖氧化产生6 4分子ATP 游离脂肪酸氧化产生5 6分子ATP 也即消耗同等量的氧 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出 Fundamental27 942 12 28 缺血条件下 有氧脂肪代谢相对增强 无氧糖酵解增加 有氧糖代谢减少 缺血情况下 血脂肪酸水平在应激状态下显著增加 脂肪酸氧化增加 抑制无氧糖酵解产物丙酮酸进一步发生氧化代谢 无氧糖酵解产物乳酸增加 进而造成细胞酸中毒和钙超载 StanleyWC EuropeanHeartJournalSupplements 2001 3 O2 O7 2H O H2O 曲美他嗪的作用 利用有限的氧产生更多ATP 改善心肌能量代谢抑制脂肪酸氧化 刺激心肌葡萄糖代谢 优化心肌能量代谢 通过非血流动力学机制 作用于线粒体水平 直接细胞保护作用 是抗心肌缺血传统治疗的重要补充 或联合应用 减少心肌缺血发作 心绞痛增加缺血心肌收缩力 缺血性心肌病减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡减轻缺血导致的心肌纤维化稳定细胞膜 减少缺血性心律失常 减轻左室重构 万爽力安全性 不良反应发生的比率 万爽力 联合用药 IHD患者消除症状和恢复活动同等重要 JAmCollCardiol2012 60 e44 164 全面或近乎完全的消除心肌缺血症状 保持和恢复物理活动 功能状态和生活质量 另一个误区 心功能决定机体功能 心脏病能运动 何时运动 怎么运动 安全性 效果 药物 全身慢性炎症身体成分的改变运动能力下降骨骼肌损害 无力 萎缩心理改变 全身效应 全身效应 生活质量全面下降 对其它器官的损害糖尿病周围血管病变慢性肾病肺部疾病 运动系统 神经系统 心血管系统 呼吸系统 内分泌系统 免疫系统 心血管疾病的全身效应 1 GrigaliunieneA etal HellenicJCardiol 2013 54 107 1182 KinnardDR etal JAmCollCardiol 1988 12 3 791 7963 GiullauriaF etal EurJPrevCardiol 2012 19 6 1410 194 RedfieldMM etal JAMA 2013 309 12 1268 77 研究显示 IHD患者运动耐量显著下降40 60 运动耐量下降与心肌缺血 心绞痛发作相关 22 20 18 16 14 12 10 8 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 峰值耗氧量 ml kg min 血流储备分数 FFR TanakaS etal CircJ 2009 73 2308 2314 N 15 男性稳定性心绞痛患者 通过心肺运动试验测量患者峰值耗氧量 评估心肌缺血严重度 用血流储备分数 FFR衡量 和运动耐量之间的关系 y 25 4x 4 3 肌少症导致心衰患者运动耐量下降 肌肉力量下降 FulsterS etal EuropeanHeartJournal 2013 34 512 519 横断面研究 评估心衰患者中肌少症的发生率及临床影响 入组了200例稳定性心衰患者 测量患者的肌肉量 力量 峰值耗氧量 六分钟步行距离等指标 握力降低与全因及心血管死亡风险和心血管疾病 CVD 发生风险升高有关 运动康复是稳定性冠心病治疗的Ia推荐 美国IHD诊治指南 2012 1 ESC稳定性冠心病诊治指南 2013 2 中国心脏康复专家共识 2013 3 1 FihnSD etal Circulation 2012Dec18 126 25 e354 4712 EurHeartJ 2014Sep1 35 33 2260 13 中华医学会心血管病学分会等 中华心血管病杂志 2013 41 4 267 275 34 心脏运动康复的作用和可能机制 增强心肌收缩力增加冠状动脉血流 促冠脉侧支形成 增加电稳定性可调节血压和心率 降低血管阻力抑制心肌纤维化和病理性重构抑制或延缓动脉硬化的发生和进展减少血小板聚集改善内皮功能抑制炎症反应 35 调节糖 脂代谢 增加胰岛素的敏感性减轻体重或保持理想体重改善神经内分泌和自主神经功能消除情绪紧张 有助于改善睡眠提高机体的最大摄氧量和运动耐力提高骨骼肌摄氧和利用氧能力改善生活质量和社会适应能力 冠心病患者规律的运动训练可降低15 31 的全因死亡和心脏性死亡 心脏运动康复的作用和可能机制 CPET 6MWT ET StressEcho 心脏康复的运动评估方式 37 制定运动处方 运动强度 中低强度有氧运动无氧阈或60 80 VO2max kg METs 以最大心率的60 85 为指标RPEBorg分级约13 15级运动方式 步行 自行车 太极拳 运动时间和频率 10 60分钟 以运动为基础的心脏康复项目中并发症的发生率 b死亡率14 c死亡率75 d死亡率0Exerciseandacutecardiovascularevents placingtherisksintoperspective AScientificStatementfromtheAmericanHeartAssociationCouncilonNutrition PhysicalActivity andMetabolismandtheCouncilonClinicalCardiology Circulation 2007 1643 55 药物治疗是提高运动耐量的重要途径 1 LadageD etal CardiovascTher 2013 31 2 76 832 ToshimaH etal JpnHeartJ 1986Sep 27 5 701 153 NybergG etal EurHeartJ 1986 7 835 8424 StroesES etal EurHeartJ 2015 36 17 1012 225 FragassoG etal EurHeartJ 2006 27 8 942 86 MontiLA etal AmJPhysiolEndocrinolMetab 2006 290 E54 E59 1 2 3 4 5 6 万爽力独特作用机制优化 心 肌 能量代谢 5 FragassoG etal EurHeartJ 2006 27 8 942 86 MontiLA etal AmJPhysiolEndocrinolMetab 2006 290 E54 E59 心脏康复五大处方专家共识 冠心病康复二级预防共识心血管科就诊患者心理处方专家共识心血管疾病戒烟处方专家共识心血管疾病营养处方专家共识冠心病患者运动指导专家共识冠心病心脏康复药物处方管理专家共识 中国康复医学会第四届心血管病专业委员会 目的是为了规范心脏康复中的药物使用 明确药物对运动耐量和运动风险的影响 药物对心理状态的影响 指导心脏康复的医护人员合理 规范用药 冠状循环 缺血性心脏病的管理 不仅关注冠状动脉 还要关注微血管不仅关注血管 还要关注心肌 线粒体 不仅要关注心肌 还要关注骨骼肌 缺血性心脏病的管理 即使经最佳药物或血运重建治疗 早期心绞痛复发风险仍高 且缺血病变仍在进展心肌细胞是真正发生缺血的部位 能量代谢异常贯穿缺血性心脏病的始终骨骼肌细胞的有氧代谢能力 是运动耐量的重要体现 与心功能有重要的代偿关系及早联合万爽力 显著改善SCAD患者症状 提高心功能 增加运动耐力并有可能改善长期预后 心脏康复中心 心脏运动康复解读王磊 心脏运动康复临床实践培训教材 ClinicalCardiacRehabilitationTrainingTextbook 46 谢谢 电话mail pitx3 万爽力 心脏影响 48 血管平滑肌 尼可地尔 尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制 48 激活Ca2 泵 钙离子外流降低收缩蛋白对Ca2 的敏感性 Ca2 通道关闭 Ca2 内流 曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作 糖尿病合并缺血性心脏病患者 n 30 在标准治疗基础上随机予曲美他嗪 20mgt i d 或安慰剂治疗6个月 期间行24小时心电图监测 0 10 10 20 30 40 37 42 无症状心肌缺血发作次数 24h 无症状心肌缺血发作总时间min 24h P 0 01 P 0 01 IntJCardiol 2007 120 79 与基线相比变化比例 及早联合曲美他嗪显著增加患者最远步行距离达23 VitaleC etal PharmacolRes 2001 63 4 278 83 N 100 外周动脉疾病且跛行患者 随机接受安慰剂或曲美他嗪治疗3个月 通过平板试验评估患者最远步行距离 P 0 001 最远步行距离 米 86 的患者正在服用他汀 曲美他嗪快速提高缺血阈值及运动耐量助力患者更早运动 双盲 安慰剂对照 交叉研究 入选10名稳定性心绞痛患者 患者分别单次服用曲美他嗪 单次60mg 或安慰剂 服药后2h测量运动耐量 评估曲美他嗪对运动耐量的影响 Sellier etal PresseMed 1986 15 35 1771 1774 曲美他嗪服药2小时即显著增加缺血阈值 17 P 0 02 0 8METsP 0 02 曲美他嗪 曲美他嗪是一种抗心肌缺血的代谢调节剂 对血流动力学无影响曲美他嗪20mgtid与普萘洛尔具有相同的抗心绞痛疗效曲美他嗪35mgbid与 受体阻滞剂联合应用 改善劳力诱发的心肌缺血曲美他嗪改善糖尿病患者的糖化血红蛋白和高血糖缺乏曲美他嗪对稳定性冠心病预后影响的大规模研究 ATPCI研究 将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响 研究设计 国际 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 10300例PCI术后稳定心绞痛患者 中国入选900例 曲美他嗪35mg bid n 3433 安慰剂n 3433 随访24 48个月 随机 曲美他嗪70mg bid n 3433 主要终点 复合终点 包括心源性死亡 因心脏事件入院 因再发 持续性心绞痛而加药 换药或药物加量 或进行冠脉血管造影研究进程 于2012年9月启动 2013年3月开始招募患者 预计2017年11月 全部研究结束研究意义 ATPCI是第一个大型临床研究 揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响 ManchandaSC etal Heart 1997 78 353 357 2000年欧洲的多中心研究 EMIP FR 选择了19725例急性心肌梗死在24小时内的患者作随机 双盲 安慰剂对照研究 将患者给与溶栓治疗分层 患者在溶栓同时给与曲美他嗪40mg静脉注射 然后60mg d持续静脉给与48小时结果 曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率 30 d 差异无统计学意义 溶栓组曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率无差异 11 3 vs10 5 P 0 98 但非溶栓组曲美他嗪可降低30天死亡率 13 3 vs15 1 P 0 027 曲美他嗪治疗对急性心肌梗死的作用KAMIR研究 13733急性心肌梗死患者分为用曲美他嗪和不用曲美他嗪组 2013 曲美他嗪显著降低急性心肌梗死患者死亡率和MACE事件 死亡率下降69 MACE事件下降76 代谢调节剂万爽力治疗扩张型心肌病具有心脏和心脏外益处 2008 血液指标 万爽力组 血糖和胰岛素减低 胰岛素抵抗指数减低HDL显著增高 对照组无显著差异 11项研究 644例患者 联合万爽力改善扩张型心肌病患者左心室射血分数和6分钟最大步行距离 心衰和胰岛素抵抗的恶性循环 打破心衰与胰岛素抵抗的恶性循环是心衰治疗的新策略和新靶点 曲美他嗪导致锥外症状的机制 Trimetazidine曲美他嗪 目前曲美他嗪导致锥外症状的机制尚无定论 凡是提及该机制的的文献认为 曲美他嗪分子式中含哌嗪核心 后者及其衍生物可阻滞中枢多巴胺D2受体 从而引发运动障碍 万爽力导致的锥体外系症状不常见 7 100万人 年 发生率低 停药后可逆 Flunarizine氟桂利嗪 西比灵 尽管不常见 发生率低 停药后可逆 氧化的生化历程 乙酰CoA RCH2CH2CO SCoA 脂酰辅酶A 活化脂肪酸 脂酰CoA脱氢酶 脂酰CoA 烯脂酰CoA水化酶 羟脂酰CoA脱氢酶 酮酯酰CoA硫解酶 RCHOHCH2CO