慢性肾病CKD相关性矿物质及骨代谢紊乱ppt课件 (2).ppt

慢性肾病 CKD 相关性矿物质及骨代谢紊乱 CKD MBD CKD MBD CKD MBD 背景关于CKD MBD 自2005年KDIGO建议将以往的 肾性骨营养不良 及 肾性骨病 范畴扩大为 慢性肾病 CKD 相关性矿物质及骨代谢紊乱 CKD MBD CKD MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1 卜磊 etal ChinJNephrol January2010 Vol 26 No 1 KidneyInternational 2009 76 Suppl113 S3 S8 CKD MBD CKD MBD FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD 机制 钙磷代谢紊乱与SHPT 从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙 磷变化 K DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD 2002 机制 钙磷代谢紊乱与SHPT LevinA BakrisGL MolitchM etal PrevalenceofabnormalserumvitaminD PTH calcium andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease J KidneyInt 2007 71 1 31 38 机制 钙磷代谢紊乱与SHPT 慢性肾衰竭所致的低钙血症及高磷酸盐血症 引起甲状旁腺的代偿性增生及高分泌状态 当肾小球滤过率降至25ml min时 肾排磷降低 血磷酸盐潴留 遂导致细胞外液中的离子钙降低 血中总钙降低 高血磷还可直接抑制肾1 羟化酶 加之肾组织本身的破坏 遂使肾1 25 OH 2D3的生成障碍 致使肠钙吸收减少 血钙降低 1 25 0H 2D3减少又可使骨对PTH发生不同程度的抵抗 甲状旁腺因之代偿性分泌增高 肾衰竭时不仅PTH及其降解片断的半衰期大大延长 而且儿茶酚胺及维生素A的清除率亦降低 这两项均有促使PTH释放的作用 对肾衰竭用低钙及低镁透析液作透析治疗时 更易加重低血钙及对PTH的抵抗及由此而继发的甲旁亢 继发性甲状旁腺功能亢进 肾单位减少 磷潴留 低钙血症 1 25 OH 2D3水平 肠道钙吸收 肠道钙吸收 甲状旁腺功能亢进 继发性甲状旁腺功能亢进 SHPT SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1 也是CKD MBD患者中最常见的异常表现之一2 PTH水平的明显增高与患者死亡 住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3 透析患者PTH 600pg ml 死亡率显著增加 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 ChinJNephrol2005 21 11 698 699 JSDT TherapeuticApheresisandDialysis2008 12 6 514 525 FrancescaTentori etal AmJKidneyDis2008 52 519 530 KidneyInternational2009 76 Suppl113 S22 S49 SHPT的发病机制1 4 FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD 机制 肾性骨病 维生素D是机体调节钙磷平衡的重要因子 其主要作用是增强机体对钙 磷的利用 促进新骨形成 维生素D可促进肠道对钙 磷的吸收及肾小管对钙 磷的重吸收 使血浆中钙 磷浓度增高 还可通过维生素D受体作用抑制甲状旁腺分泌PTH 1 CKD患者SHPT可进一步引起肾性骨病 初始时可无症状 随着疾病进展 到后期时可出现骨关节疼痛 骨畸形和骨折等临床表现 1HolickMF VitaminDandthekidney J KidneyInt 1987 32 6 912 929 机制 肾性骨病 高转运性骨病 甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎 特征是骨重塑增加和骨量异常 甲状旁腺功能亢进性骨病特点 破骨细胞数量和活性增加 骨髓纤维化和骨转化速率增加 低转运性骨病 表现为骨矿化和骨形成的减少 包括骨软化症和无动力性骨病 骨软化症 骨矿化过程受阻 成骨细胞和破骨细胞活性下降 铝中毒可引起该病 无动力性骨病 成骨细胞减少 骨矿化减少 病因包括高钙血症 铝中毒 高龄 糖尿病 SHPT过度治疗 患者对钙的缓冲能力下降 易发持续的高钙血症 混合性骨营养不良 特征为甲状旁腺功能亢进性骨病和骨矿化障碍并存 高转运 骨量可以正常 骨矿化异常 FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD 机制 成纤维细胞因子23 成纤维细胞生长因子23 FGF 23 是调节磷代谢平衡的最重要因子 1 FGF 23通过抑制肾近曲小管上皮细胞的钠与磷协同转运蛋白减少磷的重吸收 从而使磷酸盐排出增多 FGF 23也能使1 羟化酶活性降低 导致1 25 OH 2vitD3的生成减少 从而降低血磷 2 Shimada等 3 发现FGF 23基因敲除小鼠出现高磷血症 1 25 OH 2D3水平增加 血磷增高可能是刺激FGF 23分泌的最主要因素 CKD患者血浆中的FGF 23水平比正常人群明显增高 目前FGF 23在CKD中的作用尚完全未明了 由于FGF 23是下调维生素D的细胞因子 因此 血浆中增高的FGF 23有可能促进维生素D的缺乏 最后导致SHPT 1 MarsellR GrundbergE KrajisnikT etal Fibroblastgrowthfactor 23isassociatedwithparathyroidhormoneandrenalfunctioninapopulation basedcohortofelderlymen J EurJEndocrinol 2008 158 1 125 129 2 ShimadaT HasegawaH YamazakiY etal FGF 23isapotentregulatorofvitaminDmetabolismandphosphatehomeostasis J JBoneMinerRes 2004 19 3 429 435 3 ShimadaT KakitaniM YamazakiY etal TargetedablationofFGF23demonstratesanessentialphysiologicalroleofFGF23inphosphateandvitaminDmetabolism J JClinInvest 2004 113 4 561 568 FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD FGF23 钙磷代谢紊乱SHPT 异位钙化 肾性骨病 CKD MBD机制 CKDMBD 机制 异位钙化 CKD MBD的一种表现形式是异位钙化 在CKD的患者中冠状动脉及全身其他血管的钙化较普通人群更加普遍 更加严重 而且已发生钙化的血管其钙化的进展速度较普通人更快 可能的机制 血钙磷过饱和 PTH升高后钙磷的被动沉积 细胞介导的主导调节过程 炎症因子引起内皮细胞的损伤和平滑肌细胞增殖等 由于血管钙化限制了血管壁的扩张 不能适应心动周期中血压的变化 因此导致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加 CKD MBD CKD MBD 1 生化异常CKD MBD的诊断依赖于生化参数的实验室检查因此何时开始检查这些参数显得非常重要 尽管CKD MBD的生化异常可能从CKD3期开始 但其发生的比率和严重程度有很大的差异 因此 指南推荐CKD3期 儿童从CKD2期 开始监测血清钙 磷 甲状旁腺激素 PTH 和碱性磷酸酶活性水平 诊断 PTH 钙 磷监测频率 K DOQI AmJKidneyDis2003 42 4Suppl3 S1 S201 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 ChinJNephrol2005 21 11 698 699 JSDT TherapeuticApheresisandDialysis2008 12 6 514 525 KDIGO KidneyInternational2009 76 Suppl113 合理的监测间期 CKD3期 血清钙 磷每6 12个月 PTH则根据基线水平和CKD进展情况决定 CKD4期 血清钙 磷每3 6个月 PTH每6 12个月 CKD5期 包括CKD5d CKD5期并在进行血液透析 血清钙 磷每1 3个月 PTH每3 6个月 CKD4期一CKD5d期 碱性磷酸酶活性每12个月 在PTH水平升高时要增加检测频度 血钙 血磷的目标范围 K DOQI AmJKidneyDis2003 42 4Suppl3 S1 S201 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 ChinJNephrol2005 21 11 698 699 JSDT TherapeuticApheresisandDialysis2008 12 6 514 525 KUhligetal AmJKidneyDis2010 55 773 799 KDIGO KidneyInternational2009 76 Suppl113 2 骨 骨活检在临床应用很少 所以骨病的诊断具有挑战性 临床上还没发现可靠的 易于使用的诊断肾性骨病的生化指标 骨质疏松的传统诊断方法为低骨密度 BMD 而由于病理生理机制的不同 在CKD1 3期仍可称其为传统意义上的骨质疏松在CKD晚期 3 5期 随着矿物质代谢紊乱的出现 患者出现了肾性骨病 此时BMD的降低应诊断为 CKD MBD伴低骨密度 诊断 骨密度 特发性骨质疏松和肾性骨营养不良均可导致骨骼的脆性增加和骨折 但两者的病理生理机制不同 CKD MBD可导致骨骼质量的异常 而骨密度可正常甚至升高 因此 CKD3期 CKD5期患者 指南不建议常规进行BMD测定 因为不同于普通人群 BMD不能预测骨折风险 而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型 CKD5期及透析的患者骨密度明显低于普通人 但此时骨密度与骨折的相关性已不像普通人那么明显 PTH和碱性磷酸酶 PTH是与骨组织学相关的重要因子 碱性磷酸酶能反映了成骨细胞的活性 血清PTH及碱性磷酸酶与患者的临床预后相关 包括死亡的相对危险度 与骨组织形态测定结果也有一定的相关性 血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定用于评价骨病 其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平 骨活检 KDIGO工作组建议 对于CKD3 5期 包括透析患者 5D 进行骨活检是应该的 包括不能解释的骨折 骨痛 低磷或高钙血症 罕见的铝中毒 骨活检还被用于除外动力性骨病需要给予双磷酸盐治疗的患者 诊断 3 血管钙化心血管系统的钙化与心血管事件和死亡呈正相关 不同的成像系统检测血管钙化的敏感性和特异性有所不同 CKD患者血管钙化的诊断标准为CT下的冠状动脉钙化积分 其他一些简便的方法如腹部侧位X线片 动脉脉搏波速度及超声心动图 瓣膜钙化 也可作为参考 在普通人群中通过电子束CT及多层螺旋CT诊断出来的冠状动脉钙化 与心血管事件呈显著正相关 CKD MBD CKD MBD SHPT治疗建议中国专家共识 专家共识建议的SHPT治疗原则 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 ChinJNephrol Nov 2005 Vol21 No 11 CKD3 5期的患者 血浆iPTH超过相应目标范围 CKD3期 70pg ml CKD4期 110pg ml CKD5期或透析 300pg ml 时 需给予活性VitD制剂 治疗前必须纠正钙 磷水平异常 使钙磷乘积小于55mg2 dl2 SHPT治疗建议KDIGO指南 重症SHPT药物治疗失败者 建议行甲状旁腺切除术 CKD3 5期患者 CKD5D患者 KDIGO KidneyInternational 2009 76 Suppl113 s50 s99 手术 活性维生素D 降磷调钙 治疗 手术 活性维生素D 降磷调钙 治疗 治疗 降磷调钙 CKD4 5期及透析患者体内的总磷呈正平衡 治疗的策略是纠正这一平衡 具体措施 通过饮食的调整限制磷的摄入 推荐每日摄入磷限制在800 1000mg 通过肠道磷结合剂的应用限制磷的吸收 碳酸钙 醋酸钙 碳酸镧 司维拉姆等 透析患者还可通过改变透析的方式和时间来增强磷的清除 血液透析充分 增加透析频率也可以降低血磷 最终目的是维持血磷在正常范围内 指南建议维持血清钙在正常范围钙剂 活性维生素D等 治疗 降磷调钙 CKD3期 CKD5d期伴高磷血症患者 如果存在持续 反复的高钙血症 动脉钙化 动力缺失性骨病 持续低血清PTH 150pg ml 应限制含钙的磷结合剂剂量和 或 骨化三醇或维生素D类似物的剂量 血磷高于7 0mg dl 可以短期使用含铝的磷结合剂 但是不应超过4周 应避免长期使用含铝的磷结合剂 手术 活性维生素D 降磷调钙 治疗 手术 活性维生素D 降磷调钙 治疗 活性维生素D CKD MBD的一个重要发病机制是1 25 OH 2vitD3缺乏和维生素D受体 VDR 异常补充维生素D直接上调VDR 抑制甲状旁腺增生和PTH分泌 间接作用于CasR上调钙浓度 由于维生素D增加肠道对钙磷的吸收 可有增高血钙和血磷的不良反应 过度使用时 还可引起动力缺失性骨病活性VitD制剂 骨化三醇 阿法骨化醇等 骨化三醇是治疗SHPT的重要药物骨化三醇治疗CKD患者SHPT的作用机理 骨化三醇是治疗SHPT的重要药物KDIGO指南 骨化三醇或VitD类似物对CKD3 5D期患者的作用改善体内异常的矿物质平衡减少SHPT发生和进展的风险VitD的适应证CKD3 5期 纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上 建议使用骨化三醇或VitD类似物CKD5D期 PTH增高或正在升高 建议使用骨化三醇 或VitD类似物 钙激动剂 或钙激动剂与骨化三醇 VitD类似物联合用药 CKD5D期患者iPTH降至正常上限2倍以下时 减少或停用骨化三醇 VitD类似物和 或钙激动剂 在具有高钙 高磷血症的CKD5D期患者中 建议减少或停用骨化三醇或其他VitD制剂 KDIGO KidneyInternational 2009 76 Suppl113 s50 s99 手术 活性维生素D 降磷调钙 治疗 手术 活性维生素D 降磷调钙 治疗 外科治疗Surgicaltreatments 当药物治疗无效时 可采用甲状旁腺切除手术治疗 甲状旁腺切除术手术指征为PTH明显增高 800 g L 同时存在以下情况 1 严重的高钙血症 2 组织学进展性骨疾病 3 严重瘙痒药物和透析治疗无效 4 进展性骨外钙化或钙化防御 术后可能出现 骨饥饿综合征 因此应密切监测血清总钙和离子钙水平 方法 1 次全切除2 全切除并把一个甲状旁腺移植到前臂3 全部切除 其他药物 其它骨质疏松治疗药物如二膦酸盐 生长激素等应用二膦酸盐 建议治疗前进行骨活检钙敏感受体激动剂钙敏感受体激动剂是一种微小的有机分子物 对CaR产生变构激活作用 增进CaR对细胞外钙的敏感度 从而在较低于正常的血清钙水平时也能使受体活化 抑制PTH的分泌 总结 CKD MBD与CKD患者