药物基因组学指导心脏病的个体化治疗

药物基因组学指导心脏药物的个体化治疗 一 前言 1 我国传统医学历来是个体化治疗中国辩证处方是个体化治疗的典范 经验医学 2 现在的临床试验是固定的药物 恒定的剂量治疗统一的疾病忽略了个体的差异 但求得了总体肯定的终点 循证医学 3 临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗4 现代个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导 二 药物基因组学或遗传学任务 1 研究基因多态性影响药物治疗的反应2 指导选择药物 寻求最有效的治疗药物寻求最小的毒性反应的药物寻求药物间无相互的不良反应3 基因多态性为基因组的某些位点上碱基差异 以等位基因变异形式表达 此变异造成个体性状质变 此为突变 如是量变此为多态性 三 药物基因组学 pharmacogenomics 与药物遗传学 pharmacogenetics 的差别和关系 药物遗传学疾病候选基因 功能多态性 药物不良反应候选基因 临床试验设计SNP数据靶点显露 序列表达数据 基因组序列 蛋白表达数据 临床替代标记数据体外代谢 体外毒理 体内毒理 药物作用方式药物基因组学 四 受基因多态性影响的心脏病药物 1 他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险2 抗血小板药物 关注抗血小板抵抗3 口服抗凝药物的剂量选择4 阻滞剂治疗的不同反应5 ACEI治疗的获益6 药物诱导TdP的个体差异 五 他汀类药物应用个体差异 1 胆固醇酯转运蛋白 CETP 1 编码CETP基因多态性为TaqIB RS708272 2 B2B2基因型者CETP水平低 HDL C水平高CAD进展危险性低 3 B1B1基因型者CETP水平高 HDL C水平高他汀治疗获益比B2B2多态性大 2 APOE多态性 1 编码APOE的等位基因多态性有 2 3 4 2 其中 2携带者应用他汀治疗有较好的降脂效果 降低CV事件 3 肌病风险 1 SLCDIBI基因编码多肽有机阴离子转运物IBI OATPIBI 他汀摄取和转运在肝内靠OATPIBI 2 有二个多态性521T C rs4149056 和388A G rs2306283 影响OATPIBI功能 改变他汀的药动学 3 60 的肌病与521T C的多态性有关 舒降脂的肌病就是521T C的多态性引起 它不引起Atovastatin和pravastatin的肌病 六 抗血小板药物抵抗 1 ASA抵抗 1 ASA抵抗发生率平均在24 0 57 显出在应用ASA后仍有新的血栓事件 2 COX 1基因中有二个多态性影响的ASA治疗效果 842A G rs10306114 和50C T rs3842787 ASA对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型等位基因者 3 现在研究ASA抵抗的方法没有统一和标准化 因此在确定何种基因多态性造成ASA抵抗之前 先需标化监测技术 2 氯吡格雷 clopidogrel 抵抗 1 氯吡格雷 简称CLO 抵抗很常见 在PCI后发生率21 95 CL17 25 2 CLO为前药 口服经肠道P GP转运吸收P GP由ABCB1基因编码 吸收的大部分水解成无活性的代谢产物15 经肝脏P450酶分二步代谢 首先经CyP2C19氧化生成2 OXO Clopidogrel 然后经CyP2C9生成活性代谢产物活性代谢产物阻滞血小板P2Y12受体 产生不可逆的抑制作用 3 P450酶系统CYP2C19多个多态性是功能丧失的等位基因 产生Clo抵抗 它们是CYP2C19 2 rs4244285 CYP2C19 3 rs4896893 CYP2C19 4 rs28399504 以上多态性中 氯吡格雷抵抗基本都来自CYP2C19 2 4 P450酶系统中 CYP2C19 17 rs1248560 等位基因是增强Clo的抗血小板活性 增加出血风险 5 P450酶系统中CYP2C9 3的等位基因 rs1057910 是功能丧失的等位基因 Clo表现低反应状态 需加大剂量 补偿反应不足 6 P450酶系统中还包括了3A4 3A5的变异 但对Clo的影响不大 7 ABCBI的SNP3435C T rs1045642 的变异 影响Clo的生物利用度 使它的峰浓度降低2 4倍 削弱Clo的作用 8 编码P2Y12受体的候选基因34C T rs6809699 变异 使Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor的作用都减弱 显出此类药物的疗效都降低 3 普拉格雷 prasugrel 1 主要用于CYP2C19 2氯吡格雷抵抗者 2 普拉格雷主要经CYP3A4和2B6的代谢 生成活性药物 3 CYP3A4的多态性不多 CYP2B6的变异与普拉格雷的关系尚不清楚 4 替卡瑞洛 Ticagrelor 1 它是活性药物 抗血小板强度大于氯吡格雷 与普拉格雷相当 2 与功能丧失CYP2C19 2 8等位基因无相互作用 与功能增强CYP2C19 17等位基因 和ABCB13435 T基因型也无相互作用 3 可见氯吡格雷抵抗者替卡瑞洛都有效 而且不增加替卡瑞洛的出血率 5 GP b a受体拮抗剂 1 GP b a受体研究集中于GP a基因的1565T C的多态性 rs5918 PLA1 A2 其实PLA1 A2变异产生ASA抵抗 2 GP b a受体拮抗剂作用不同于ASA 噻吩吡啶衍生物和其他的P2Y12抑制剂 3 二个abciximab和一个orbofiban的研究 发现PLA2等位基因与削弱这二个GP b a拮抗剂的作用相关 4 也有研究orbofiban治疗后的再发事件与10个候选基因 略 有关 但其解释还有待进一步研究 七 口服抗凝剂华法林 1 影响华法林治疗因素 1 病人因素 年龄 体重 饮食 2 临床因素 肝 肾功能 相伴治疗 4 药物基因组影响 2 CYP2C9多态性影响 1 以野生基因CYP2C9 1 1为标准 其他多态性者应用华法林剂量与野生型比较 以维持INR2 4之间为准 2 CYP2C9多态性都降低CYP2C9的活性 减少华法林的代谢 因此多态性者 CYP2C9 1 2 CYP2C9 1 3 CYP2C9 2 2 CYP2C9 2 3 CYP2C9 3 3 应降低华法林剂量 3 编码VKORC1基因多态性 1 VKORC1 维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1 使氧化型无活性Vitk转化成还原型Vitk Warfarin抑制VKORC1活性 也就抑制了Vitk依赖凝血因子 VII 1X和X的活性 2 VKORC1多态性有1173T Crs99344383730G Ars7294 1639A Grs9923231warfarin维持量与多态性有关 1173T C和 1639A G携带者需较大的warfarin维持量 4 可见CYP2C9和VKORC1基因多态性影响了warfarin剂量 美国FDA推荐明确为2C9 VKORC1多态性者 warfarin从小剂量开始应用 八 受体和治疗反应 1 阻滞剂治疗反应取决于 肾上腺素能受体基因 ADRB1 和它的二个多态性 Ser49Gly rs1801252 和Arg389Gly rs180125365 的居民为Ser49和Arg389携带者 Arg389纯合子的个体应用 阻滞剂改善LVEF比Gly携带者大2 ADRB2的二个常见多态性为Gly16Arg rs104213 和Gln27Glu rs1042714 显出Glu27等位基因者应用 阻滞剂后LVEF增加比Gln等位基因者大ADRB2第三个多态性为Thr164Le rs1800888 只占高加索人种的1 3 很多 阻滞剂代谢经肝脏CYP2D6 它有很多等位基因多态性 表现功能降低或丧失 影响着 阻滞剂浓度 尤其见于metoprolol 弱代谢基因型增加metoprolol血浆浓度 显著地增加临床疗效 4 可见ADRB1基因Arg389Gly多态性影响着 阻滞剂的治疗效果 CYP2D6基因多态性影响着 阻滞剂的代谢 弱代谢者加大疗效 不良反应也上升 九 ACEI的不同反应 1 ACE基因插入 缺失多态性 rs4646994 最近研究未显示对CV事件的影响 不改善ACEI治疗效果2 血管紧张素原 AGT 基因多态性Met235Thr rs699 Thr等位基因者应用ACEI 增加MI 卒中风险 此AGT多态性可能增加了ACEI治疗后粥样硬化风险 3 预示ACEI治疗获益 1 PERGENE试验应用培哚普利治疗稳定型冠心病 随访4 2年 观察终点CV死亡 非致死MI 心脏停跳复苏 2 在12个候选基因中研究了52个单倍型SNP 显出AGTR1基因的二个多态性 rs275651和rs5182 和缓激肽1型受体基因的一个多态性 rs12050217 为危险等位基因 它们与培哚普利治疗获益相关 3 结果表明 具三个危险等位基因的个体ACEI治疗不能获益 具二个危险等位基因者治疗为中性结果 具一个等位危险基因或无危险等位基因者可从ACEI治疗中获益提出具备三个以上危险等位基因者不能接受ACEI治疗 十 药物致心律失常易感患者 1 药物致心律失常 1 抗心律失常药物 类AAD诱导无休止室速 多形性室速 类AAD诱导TdP 2 非心血管病药物如抗生素 抗抑郁 抗组织胺 抗肿瘤等药物引起QT间期延长 诱导TdP 2 基因多态性造成易感患者 1 常染色体显性遗传 表现LQTS BrS等为单基因疾病 不至于去使用 火上加油 的药物 2 也有不完全外显的LQTS或BrS 只有在应用药物后才导致TdP或多形性VT VF 它占LQTS TdP的10 此仍属于通道基因突变 仅不完全外显而已 3 多态性在人体基因中很常见 有的SNP改变后 其翻译的蛋白质功能没有改善 有的SNP改变后其翻译的蛋白质氨基酸序列起了变化 功能也不一致了 如钠通道S1103y变异 蛋白质1103位点酪氨酸代替了丝氨酸 和在LQT1Mink多态性中D85N最多见 它们分别对 类AAD 类AAD特别敏感 4 可见在药物诱导TdP的易感者其实是由基因多态性引起 因此预