预防乙肝母婴传播检测及干预要点ppt课件.pptx

预防乙肝母婴传播检测及干预要点 1 主要内容 我国乙肝流行现状及乙肝标志物意义慢性HBV感染者的孕期管理HBV母婴阻断的预防及干预要点分娩方式及母乳喂养的影响 一二三四 2 2 Low CDC 乙型肝炎是全球性的公共卫生问题 慢性HBV携带者 3 5亿 中国 9千300万 7 18 慢性乙肝患者 1 2亿 中国 2千300万 HBsAgPrevalence 8 High2 7 Intermediate 3 In2014 0 32 5yr 4 HBsAgpositiverate 1992Newborn 2009Childrenunder15 2010 nowAndult 1992年 Needtopayforvaccine FreeforvaccinePayforneedle ProgramgettingbetterAllforfreeLiangX etal Vaccine 2009 27 47 6550 7 2002Newborn 2005Newborn 普遍的乙肝疫苗的接种是中国乙肝预防的关键措施Adult1992 9 75 Youngchildrenandinfants 2002 9 09 2006 7 18 1 4y 0 96 5 14 2 42 15 59 8 57 5 乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病慢性HBV携带者 3 5亿 中国 9千万 慢性乙肝患者 2千3百万 10 20 1 5 肝硬化肝癌 全球死于HBV感染相关疾病 100万人 每年中国 约30万人 每年慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作所面临的巨大挑战 6 日常工作或生活接触一般不会传染HBV 同一办公室工作 包括共用计算机等办公用品 握手 拥抱同住一宿舍 同一餐厅用餐共用厕所等 经吸血昆虫 蚊 臭虫等 传播 未被证实 HBV不经呼吸道和消化道传播 7 临床诊断 慢性HBV感染的定义及临床类型 实验室检查 生化学检测 血清学检测 病毒学 基因型和变异检测 影像学检查 目的及方法 B超 CT MRI 肝脏弹性测定的优缺点 病理学诊断 肝组织活检的目的 慢性乙型肝炎的病理学特点 组织学诊断内容 概述 慢性乙型肝炎的诊断 8 9 HBV感染的诊断 血清学检测 HBVm HBV血清学标志 两对半 血清病毒学检测 HBVDNA定性和定量检测 HBV基因分型 HBV耐药突变株检测 组织病毒学检测 HBsAgHBcAg HBVDNA 10 乙肝两对半及其意义 HBsAgHBeAg Anti HBsAnti HBe Anti HBc 感染 过 与否 病毒存在与否 病毒存在状况 有无传染性 与HBVDNA结合 有无免疫力 11 HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb HBcAb 大三阳 HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb 病毒复制具有传染性 HBcAb 双抗原阳性 12 HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb HBcAb 小三阳 HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb 病毒停止复制或复制水平低不再具传染性或传染可能性小但如为HBV DNA阳性 则有复制和传染性 HBcAb 小二阳 13 HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb HBcAb HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb HBcAb 接种乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢复期 HBcAb 对乙肝已有免疫力 14 HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb HBcAb HBsAb HBeAb HBcAb 既往感染单独抗HBc阳性不是传染性的指标但需注意隐匿性慢性乙肝 HBVDNA阳性 15 HBsAg HBeAg HBsAb HBeAb HBcAb 未感染乙肝但为易感者 16 干扰素1991 慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展 抗病毒药物的不断出现 聚乙二醇干扰素2005 拉米夫定1998 阿德福韦2002 恩替卡韦2005 ALT 血清学 HBVDNA PCR HBVDNA 杂交法 实验室检测方法的发展 HBVDNA 实时PCR 替比夫定替诺福韦20062008 HBVDNA Tagman HBsAgHBeAg 定量 HBV耐药突变检测 治疗方案必须整合诊断 监测和治疗过程中的变化 17 HBVDNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平 评价疾病活动度 活动与非活动 筛查抗病毒治疗的对象 判断疗效 判断早期应答情况 优化治疗方案 18 ALT是肝损害最敏感的检查指标 ALTAST 肝细胞 血清 1000 3000 1肝细胞胞浆AST ALT 0 6 1 ALT AST 预防乙肝母婴传播检测及干预要点 19 慢性HBV感染者的妊娠时机 妊娠前尚未抗病毒治疗专科医生评估肝脏功能肝功正常 可以妊娠肝功异常 治疗后恢复正常 停药6月后仍然正常可以妊娠 妊娠前已经开始抗病毒治疗干扰素 抑制胎儿生长 避孕核苷酸类似物 替比夫定 妊娠B类替诺福韦 妊娠B类拉米夫定 妊娠C类恩替卡韦 妊娠C类阿德福韦 妊娠C类 20 MCC批号SE61510627 有效期2016 10 25 过期资料 视同作废 1 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 2015 2 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会 中华实验和临床感染病杂志 电子版 2014 8 1 104 107 有生育需求的CHB患者的抗病毒治疗 有生育需求的CHB患者 若有治疗适应症 应尽量在孕前应用干扰素或NAs治疗 以期在孕前6个月完成治疗 在治疗期间应采取可靠避孕措施 A1 1年轻的有抗病毒治疗适应证的CHB患者2 建议在专科医生指导下首选IFN 治疗 也可选用NAs 用药期间采取可靠避孕措施 若未达到停药标准 可根据情况换用LAM LdT或TDF口服 换药后6个月 肝功能正常情况下可妊娠 A1 年龄较大有迫切生育要求且有治疗指征患者2 如既往未行抗病毒治疗 建议选用固定疗程的干扰素 治疗结束后6个月妊娠 或选用LAM LdT抗病毒治疗 如既往使用ETV ADV等药物初治者 可在妊娠前换用LAM LdT或TDF治疗6个月后妊娠 21 2017EASL指南 妊娠患者 强烈推荐妊娠早期患者筛查HBsAg 循证等级I 推荐 等级1 无进展期肝纤维化 计划近期妊娠的的育龄期HBV女性可以谨慎推迟治疗 直至孩子出生 循证等级II 2 推荐等级2 CHB进展期肝纤维化或者肝硬化的妊娠女性 推荐TDF 抗病毒治疗 循证等级II 2 推荐等级2 22 慢性HBV感染者妊娠期间随访 定期复查 首次肝功正常 如无肝炎临床症状 1 2月1次ALT 2ULN且TB正常 休息为主 可暂时不治 疗 1 2周复查 ALT 2ULN或TB升高 专科医生会诊 必要时 住院 严重时终止妊娠 23 抗炎保肝药物的分类 异甘草酸镁 甘草酸二胺 多烯磷脂酰胆碱 易善复 还原性谷胱甘肽 硫普罗宁 水飞蓟素和双环醇 S 腺苷蛋氨酸 熊脱氧胆酸 抗炎类肝细胞膜修复保护剂解毒类药物抗氧化类药物利胆类药物 24 妊娠期间可用保肝药物 25 乙型肝炎是血源传播性疾病 经血途径传播 经输血或血液制品 已较少发生 经皮肤黏膜传播主要发生于 使用未经严格消毒的医疗器械侵入性诊疗操作和手术以及静脉内滥用毒品等其他 如修足 纹身 扎耳环孔 共用剃须刀医务人员工作中的意外暴露 母婴传播 围生 产 期传播性接触传播 26 50 50 感染乙肝病毒的妊娠期妇女对于乙肝流行病学的影响全球3 5亿CHB 通过母婴传播感染乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南 第1版 JonasMM LiverInt2009 29 Suppl 1 133 9 ForeignMedicalSciences SectionOfPediatrics 2004 31 5 225 27 WHO2001年指南指出HBsAg携带者中90 是围产期感染 HBeAg阳性母亲在围产期传染给新生儿的危险性70 90 HBeAg阴性HBsAg阳性母亲在围产期传染给新生儿的危险性5 20 28 HBV母婴垂直传播 HBV母婴垂直传播 通过孕育的过程 携带HBV的女性将HBV传播给子女 主要 包括宫前感染 相关研究甚少 尚不能确证 宫内感染 产时感染和产后感染 成为人群中新一轮的HBV储存库和传染源 目前由此导致的慢性HBV感染治疗难度大 29 宫内传播 10 生殖细胞 胎盘滋养细胞垂直传播 产时传播 80 分娩时婴儿皮肤 黏膜擦伤 胎盘剥 离时母血中病毒进入新生儿体内 羊水 阴道分必物也含有病毒 产后及水平传播 10 母乳喂养 母婴密切接触 HBV母婴垂直传播 30 影响HBV母婴传播的因素 病毒因素 母亲HBV DNA的含量 HBV变异 HBV基因型 遗传因素 胎盘因素 外周血单个核细胞感染途径 31 HBV的母婴阻断 母婴阻断的重点时期 围生期是乙肝母婴传播的主要时期 我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理 对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗 但疫苗及其接种费用需由家长支付 2002年起正式纳入计划免疫 对所有新生儿免费接种乙型 肝炎疫苗 但需支付接种费 2005年6月1日起改为全部免费 32 HBV的母婴阻断 对所有新生儿普种乙肝疫苗 既可阻断母婴围产期传播 减少儿童中新传染源的产生 也可以阻断儿童时期的相互传播 水平传播 中华肝病学会2005 2010年12月慢性乙肝 防治指南 HBsAg阳性母亲的新生儿乙肝疫苗 乙肝免疫球蛋白 33 出生后24小时内注射HBIG 最好在出生后12小时 越早越好 剂量100IU 同时在不同部位注射10 g重组酵母或20 g中国仓鼠卵母细胞 CHO 乙型肝炎疫苗 1个月后再注射第二针HBIG 并按程序 0 1 6 接种乙肝疫苗 新生儿 臀前部外侧肌肉 HBV的母婴阻断 34 国家卫生计生委 预防艾滋病 梅毒和乙肝 母婴传播工作实施方案 2015年版 2015 4 所有乙肝病毒表面抗原阳性孕产妇所生新生儿 均应于出生后24小时内 最好12小时内 越早越好 注射乙肝免疫球蛋白100国际单位 按照 预防接种规范 中新生儿乙肝疫苗免疫 程序 完成3剂次乙肝疫苗接种 HBV的母婴阻断 35 疫苗接种的时效性 婴儿在出生后24小时内接种乙肝疫苗 产生的血清免疫效价最好 能较好地阻断HBV的母婴传播 36 足月新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 新生儿期接种乙肝疫苗后 随时间的推移 抗HBs可阴转 但仍具有对HBsAg的特异性免疫回忆反应 是再感染的有力 免疫屏障 新生儿期接种乙肝疫苗可受益终生 HBV的母婴阻断 37 HBIG联合乙肝疫苗的阻断效应 对于HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98 100 对于HBsAg阳性而HBeAg阳性孕妇的新生儿保护率为85 95 仅仅使用疫苗 保护率仅为55 85 38 早产儿的免疫预防 39 乙肝疫苗的保护率和加强免疫国产基因工程乙肝疫苗保护时间可以达到12年 通常不常规加强 高危人群可进行抗 HBs监测 如抗 HBs 10mIU ml 可予加强免疫母亲HBsAg阳性的新生儿在全程接种后复测抗体 4 6 15 的儿童不产生抗 HBs或仅产生低滴度的抗 HBs 小于10IU L 对乙肝疫苗的无应答或弱应答 HBV的母婴阻断 40 婴儿免疫后几种常见的结果 单项抗HBs阳性是最理想的结果 100mIU ml 抗HBs 抗HBc二项均阳性为免疫成功 是母婴预防后最常见的结果 如一年后抗HBc不转阴 应查HBVDNA 抗HBs 抗HBc 抗HBe三项阳性 应查HBVDNA 如为阴性 表示 预防有效 抗HBs HBsAg同时阳性 高度提示免疫失败 6月后复查仍然阳性 可确定预防失败 一位慢性HBV感染 41 疫苗因素 注射剂量不够 乙肝疫苗免疫后抗 HBs的阳转 率随着疫苗的抗原含量增加而提高 机体因素 性别 年龄 体重 遗传因素等 接种因素 包括接种途径 接种部位 接种针次 免疫程 序等 其它因素 母亲HBV感染指标的状况 疾病因素 不良嗜 好因素 病毒变异等 HBV的母婴阻断 免疫无应答分析 42 HBV的母婴阻断 低或无免疫应答 全程免疫后 检测抗体 抗 HBs 滴度 如低应答或无应 答 首先要考虑是否HBsAg阳性 HBsAg和抗 HBs均阴性 可以重新接种一个 或两个 全 程免疫 或用不同种乙肝疫苗交替使用 如酵母疫苗不产 生抗体 换用CHO疫苗 仍无应答 可接种1针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗 43 乙肝疫苗和HBIG的作用 乙肝疫苗系主动免疫 产生的保护性抗体持续时间长 并有记忆性免疫反应 故可终身受益 主要针对HBV母婴 的产时 产后传播 HBIG系被动免疫 产生的保护性抗体持续时间短 无记忆性免疫反应 主要针对HBV母婴的产时传播及填补乙肝 疫苗的早期空白 HBV的母婴阻断 44 HBIG的保护作用 肌注HBIG2 3h 外周血内抗HBs水平开始升高 2 5天达到高峰 其半衰期平均为24 0 3 8天 对人体的保护时间平均为3周 有效性与新生儿母亲HBV传染性大小有关 HBIG应在生后24小时之内注射 越早效果越好 乙肝病毒侵入人体后在肝细胞内繁殖 抗HBs只能在体液中不能进入肝细胞 出生48小时后注射 其预防作用明显减小 超过7天无效 45 乙肝母婴传播风险因素 母亲乙肝的传染性 病毒载量 HBV DNA载量 1 106为高风险 HBV DNA载量 1 106 1 103为低风险 HBV DNA载量 1 103为极低风险 46 宫内传播发生的时间 47 Theratesoffailure HBVDNA水平是预测MTCT的独立危险因素 6 7 7 6 8 0 0 426HBVDNA 6logs 3 95HBVDNA6 6 99logs 19 282HBVDNA7 7 99logs 5 66HBVDNA 8logs MaternalHBVinfectionstatus copies ml 尽管进行规范的母婴阻断 但高病毒载量的母亲产下的新生儿仍有8 30 感染HBVH Zou Y Chen Z Duan etal JViralHepat 2012 19 e18 e25 6 04 03 2抗乙肝病毒的药物能否应用母婴传播的阻断 2 00 00 0 48 百分率 LAM最早用于妊娠期阻断HBV的母婴传播 研究表明 孕晚期LAM治疗能显著降低母婴传播率 且近期安全性良好 18 20 8 18 10 20 0 2010 30 5040 HBsAg阳性 不良反应 母亲 不良反应 婴儿 LAM组对照组 10 5623 59 11 5627 59 P 0 01439 P 0 00346 7 896 61 10 5612 59 一项随机对照 双盲多中心研究 纳入了150例HBsAg阳性且HBVDNA 1000MEq mL 1MEq mL 106copies mL 的妊娠女性 89例于孕32周开始服用LAM至产后4周 其中56例新生儿出生后接受联合免疫 26例新生儿仅接受HBV疫苗接种 59例服用安慰剂 新生儿均接受联合免疫 产后52周随访 检测新生儿血清学指标并记录不良反应 评价LAM阻断HBV母婴传播的有效性和安全性 XuWM etal JViralHepat 2009 16 2 94 103 HBVDNA阳性52周 49 美国FDA的妊娠期间的药物分级 50 HBVDNA log10copies mL 母婴传播率 8 1 7 98 7 82 6543210 987 基线 3 994周 2 958周 2 44分娩 4 87LdT组2周 8 6543210 987 P 0 001 0 1320LdT组 7 88对照组 母婴传播定义为 婴儿7月龄时HBsAg和HBVDNA阳性所有的婴儿接受HBV疫苗及HBIG联合免疫 一项前瞻性开放标签研究 纳入229例HBsAg HBVDNA 107copies mL的妊娠女性 其中135例于孕期20 32周服用LdT进行母婴阻断 94例不用药作为对照组 对以上病例的血清学指标进行监测 并在分娩后28周对220名新生儿进行母婴阻断考察 评估LdT阻断HBV母婴传播的有效性 HanGR etal JHepatol 2011 55 1215 1221 服用LdT后 HBVDNA水平显著下降 分娩后7个月 LdT组母婴传播率显著低于 对照组 2011年JournalofHepatologyLdT可有效降低患者HBVDNA载量降低HBV母婴传播率 51 百分率 200 40 8061 560 120100 母亲分娩前HBVDNA检测不到 脐带血HBVDNA检测不到 婴儿6月龄HBsAg阳性 LdT组 对照组 14 714 95 一项前瞻性长期研究 纳入450例HBVDNA 6log10copies mL的HBeAg阳性孕妇 279例于孕24 32周接受LdT治疗 171例未接受治疗作为对照组 分娩的所有婴儿接受标准联合免疫 随访至婴儿6月龄WangY etal ClinicalGastroenterologyandHepatology 2015 13 1170 1176 40 172 0 1540 P 0 000199 1 P 0 0001 P 0 000123 2 0 2040 220 22280 130 2015年ClinicalGastroenterologyandHepatology前瞻性研究显示 LdT可有效降低患者HBVDNA载量 降低HBV母婴传播风险 52 替诺福韦用于高病毒载量的母婴阻断 53 TDF可以安全有效用于于乙肝母婴阻断 54 国内外指南推荐高病毒载量孕妇通过抗病毒进一步降低母婴传播的风险 2015APASL指南22012EASL指南3 2015中国指南1 HBVDNA 6 7log10IU ml妊娠晚期妊娠B级或LAM B1 HBVDNA 6 7log10IU ml从妊娠第28 32周开始妊娠B级 B2 HBVDNA 2x106IU ml从妊娠第24 28周开始妊娠B级或LAM A1 WHOWHENHOW 2015AASLD指南4 HBVDNA 2x105IU ml从妊娠第28 32周开始妊娠B级或LAM 1 2 3 4 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 2015 SarinSK etal HepatolInt 2015Nov13 Epubaheadofprint EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 TerraultNA etal AASLDguidelinesfortreatmentofchronichepatitisB Hepatology 2015Nov13 doi 10 1002 hep 28156 Epubaheadofprint 55 母婴阻断中没有解决的问题 什么时候停药是最佳时机 抗病毒效果好的患者是否停药 停药后反弹或者复发怎么处理 什么时候可以母乳喂养 药物是否真的安全可靠 56 治疗 以免肝炎复发 停药参考一般慢乙肝患 者指南推荐停药标准1 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会 中华实验和临床感染病杂志 电子版 2014 8 1 104 107 2 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 中华肝脏病杂志 2015 23 12 888 905 建议于产后停药 加强随访和监测 C2 产后停药中国指南 共识对产后何时停药的推荐意见分娩 用于降低MTCT风险 用于治疗CHB产后仍需继续抗病毒 57 不同指南对停药时机的建议 2015APASL指南2 2015中国指南1 产后停药 产后或者产后3月 WHEN 201 EASL指南32015AASLD指南4 1 2 3 4 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 2015 SarinSK etal HepatolInt 2015Nov13 Epubaheadofprint EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 TerraultNA etal AASLDguidelinesfortreatmentofchronichepatitisB Hepatology 2015Nov13 doi 10 1002 hep 28156 Epubaheadofprint 产后3月 产后1 3月停药 58 母乳喂养指南对HBV感染者母乳喂养的建议 未服药 若无禁忌症的情况下 停药后可母乳喂养 新生儿联合免疫后可母乳喂养 新生儿联合免疫后可母乳喂养 服用NA药物 不提倡母乳喂养 母乳喂养并非禁忌 应告知母亲婴儿暴露于低水平抗病毒药物 的未知风险 不推荐母乳喂养 2015 2015 2015共识 2015指南 3 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会 中华实验和临床感染病杂志 电子版 2014 8 1 104 107 4 中华医学会肝病学会 中华医学会感染病学会 中华肝脏病杂志 2015 23 12 888 905 5 韦瑞德 说明书 批准日期2015 07 086 素比伏 说明书 批准日期2015 01 147 贺普丁 说明书 批准日期2012 07 23 取自产后一周的五名HIV感染妇女的乳液样本显示 TDF被分泌到人乳中母亲如果正在接受TDF治疗 应当要求她们不要以母乳喂养1 APASL SarinSK etal HepatolInt 2016Jan 10 1 1 98 大鼠试验中 LdT能通过乳汁分泌 是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚如果母亲接受了LdT的治疗应 该指导她们不要进行母乳喂养2 TerraultNA etal Hepatology 2016Jan 63 1 261 83 LAM在母乳中的浓度与血浆中的相似 故建议正在服药的妇女不要哺乳婴儿 TDF说明书 LdT说明书 LAM说明书 59 母乳喂养不易导致婴儿感染的原因 乙肝不是消化道传染的疾病 母乳中的HBV DNA的水平远远低于母血中的HBV DNA的水平 小剂量的抗原刺激可能有利于婴儿免疫系统对HBV的清除 人类肠道粘膜具有表面抗原抑制物 使进入肠道的表面抗原失去活性 体外研究中发现 母乳中的乳铁蛋白具有抗病毒活性 对HBV DNA有明显的抑 制作用 60 母乳喂养应注意的问题 母亲方面 预防乳腺炎和乳头皲裂 做好乳头护理 发生乳腺炎或皲裂暂停哺乳 婴儿方面 消化道粘膜有破损 炎症 水肿时暂停 哺乳 61 LdT尚无乳汁中浓度研究的数据 有待进一步研究 母乳喂养 服用NA药物产后服用NA药物是否能进行母乳喂养尚需进一步研究 研究 样本量 母体血中浓度 g L 羊水中浓度 g L 乳汁中浓度 g L 婴儿血中浓度 g L MoodleyMandelbrotChappuyYehShapiroGiuliano 205767142040 301302450271678200 183017471680931 900 1828400 330240 28 虽然LAM在乳汁中会浓缩 但新生儿摄入的LAM仍然很低 通过母乳摄入LAM的效率低于 经胎盘摄入 LAM的体内浓度 有限的研究数据显示 新生儿通过母乳喂养方式摄入的TDF量很低 StephenE ClinInfectDis 2015Jan15 60 2 275 8 62 还需探讨的问题 产后停药时机 母乳喂养风险 妊娠期服用LdT或者TDF的长期安全性哪些患者可以继续治疗 63 分娩方式的探讨 64 剖宫产对乙肝母婴传播的影响 择期剖宫产感染率明显低于阴道分娩和紧急剖宫产 但如果 HBV病毒载量 1 000 000copies ml 不同分娩方式感染率无 明显差异 CesareanSectionReducesPerinatalTransmissionofHepatitisBVirusInfectionFromHepatitisBSurfaceAntigen PositiveWomentoTheirInfants Clinical GastroenterologyandHepatology http dx doi org 10 1016 j cgh 2013 04