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高尔基体蛋白73 GP73 慢性肝病进程及早期肝癌诊断新标志物 目录 原发性肝癌及现行诊断高尔基体蛋白GP73 1 原发性肝癌及现行诊断 肝癌的发病率和死亡率 肝癌的发病率仅次于肺癌和胃癌 居第三位 其死亡率仅次于肺癌 2012中国肿瘤登记年报 强调肝癌的早期发现 早诊早治 肝癌所处阶段与预后之间的关系 现行诊断1 定位诊断 A 超声检查B 放射性核素肝扫描C CT检查D 选择性腹腔动脉或肝动脉造影检查E X线检查F 磁共振成像 MRI G 肝穿刺行针吸细胞学检查H 剖腹探查 A C B D E 现行诊断2 实验室辅助诊断 实验室辅助诊断 包括肝癌标志物 肝功能检测 病毒性肝炎 乙型与丙型 有关指标 免疫指标 其他细胞因子等 肝癌标志物 甲胎蛋白 AFP 测定血清酶等其他肿瘤标记物检查由于缺乏特异性 只作辅助诊断 如碱性磷酸酶 谷胺酰转肽酶 乳酸脱氢酶的某些同工异构酶谷氨酰转肽酶 GGT 及其同工酶 L 岩藻苷酶 AFU 异常凝血酶原 DCP 高尔基体蛋白73 GP73 5 核苷酸磷酸二酯酶 5 NPD 同工酶 醛缩酶同工酶A ALD A 和胎盘型谷胱甘肽S 转移酶 GST 等 还有异常凝血酶原 DCP 铁蛋白 FT 和酸性铁蛋白 AIF 等 部分HCC患者 可有癌胚抗原 CEA 和糖类抗原CA19 9等异常增高 甲胎蛋白 AFP AFP 一种糖蛋白 正常情况下 来自胚胎的肝细胞和卵黄囊 胎儿出生约两周后甲胎蛋白从血液中消失 正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20ug L 1956年发现 60年代末应用于临床 70年代用于自然人群与肝癌高危人群普查 至今被公认为优秀的肝癌诊断标记物而广泛使用 一般认为 AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物 AFP持续升高是发生HCC的危险因素 AFP临床价值 a 目前较好的早期诊断方法 可在症状出现前6个月以上作出诊断 可与影像相互补充 b 为反映病情动态变化和评估疗效的敏感指标 c 可检查出根治切除术后亚临床期复发与转移 通过AFP诊断HCC的临床标准 原发性肝癌诊疗规范 2011版 对于AFP 400 g L超过1个月 或 200 g L持续2个月 排除妊娠 生殖腺胚胎癌和活动性肝病 应该高度怀疑肝癌中国抗癌协会肝癌专委会 2001年提出了原发性肝癌的临床与分期标准 AFP对原发性肝癌的诊断值定为400 g L AFP的不足 近年来有报道指出 以上述标准诊断原发性肝癌 敏感性为39 64 特异性为76 91 对早期肝癌具有9 32 阳性预测值有近1 3的HCC患者AFP为阴性 敏感性不足 同时20 50 的慢性肝炎 肝硬化也合成AFP 特异性不足 这给HCC的诊断带来了困难 特异性不足 20 50 的慢性肝炎 肝硬化也合成AFP 2010版美国肝病研究学会 AASLD 指南已不再将AFP作为筛查指标但我国的HCC大多与HBV感染相关 与西方国家HCC致病因素不同 多为HCV 酒精和代谢性因素 结合国内随机研究 RCT 结果和实际情况 目前对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP 2 高尔基体蛋白GP73 高尔基体蛋白73 GP73 又称高尔基体II型跨膜蛋白 分子量73KD 恒定表达于正常肝脏的胆管上皮细胞 肝实质细胞很少或不表达2000年 Kladney等首次从巨细胞肝炎肝组织内克隆GP732005年 Block等用土拔鼠建立了肝癌模型 肝癌组血清中GP73表达水平明显升高 从GP73的结构来看 GP73是一个岩藻糖基化蛋白 而已经有大量的报道显示岩藻糖基化与HCC的发生密切相关 GP73的临床意义 GP73是慢性肝病病程发展的指标GP73能预测肝硬化患者发生肝癌的风险肝癌早期诊断标志物肝癌术后评估及复发监测指标 15 一 GP73与慢性肝病病程发展密切相关 RienerMO etal Hepatology 2009 49 5 1602 9HuJS etal MedOncol 2010 27 2 339 45 1 急性肝炎时 GP73迅速上升 在病情缓解后又迅速下降 2 GP73随慢性肝病的进程逐渐增加 在慢性肝病缓解后会回降 16 GP73与肝病病程发展密切相关 在慢性肝病发展过程中 GP73随着肝病严重程度的不同 普通肝病 肝纤维化 肝硬化 肝癌 呈现由低到高的浓度变化 二 GP73是肝硬化患者发生肝癌强预测因子 944例肝硬化患者中 GP73 150ng ml的患者338例 35 8 GP73150ng ml AFP 400ng ml作为诊断肝癌的临界值时 GP73的敏感性要远好于AFP 但特异性要差于AFP 1 11个月的随访发现 GP73 150ng ml的患者发生肝癌的比例是GP73 150ng ml患者的3 21倍 相对危险度的精确估计值 oddsratio YongQiao JinglongChen etal ClinicalBiochemistry http dx doi org 10 1016 j clinbiochem 2014 08 010 GP73和AFP在肝硬化患者中诊断肝癌的预测价值 不同GP73的水平 发生肝癌的风险比 原发性肝癌诊疗规范 2011版 HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶 包括r 谷氨酰转肽酶 GGT 及其同工酶 L 岩藻苷酶 AFU 异常凝血酶原 DCP 高尔基体蛋白73 GP73 三 GP73是早期肝癌诊断的新指标 GP73 aresidentGolgiglycoprotein isanovelserummarkerforhepatocellularcarcinoma J Marrero P Romano JournalofHepatology 2005Volume43 Issue6 Pages1007 1012 HCC组 GP73的水平显著高于非肝癌组 国外研究 GP73比AFP更早 更灵敏 比较肝硬化患者和HCC患者的GP73水平 P 0 0001 比较两者AFP水平 P 0 03 比较无肝病对照者和HCC患者的GP73水平和AFP水平 均呈P 0 0001 J Marrero P Romano JournalofHepatology 2005Volume43 Issue6 Pages1007 1012 与AFP相比 GP73能更好的鉴别肝癌与肝硬化 比较肝硬化患者和早期HCC患者GP73和AFP水平 GP73呈P 0 0001 而AFP呈P 0 001 J Marrero P Romano JournalofHepatology 2005Volume43 Issue6 Pages1007 1012 与AFP相比 GP73能更好的鉴别早期肝癌与肝硬化 HCC患者的血清GP73含量显著地高于肝硬化患者 P 0 001 在诊断早期HCC时 P 0 0001 与AFP的敏感度 25 相比 GP73水平的敏感度明显更高 62 而且 血清AFP浓度低于20ng ml的HCC患者中 有57 32 56 的患者血清GP73阳性 J Marrero P Romano JournalofHepatology 2005Volume43 Issue6 Pages1007 1012 ROC曲线显示 GP73诊断肝癌及早期肝癌的价值优于AFP 23 协和医院 毛一雷 中国医学科学院肿瘤医院 GP73与AFP诊断肝癌敏感性及特异性的比较 国内研究 荷兰伊拉斯莫斯大学医疗中心的一项荟萃分析显示 GP73作为一种新的血清标志物 其价值优于AFP 可用于肝癌诊断和监测 研究人员通过对PubMed Embase和WebofScience数据库进行系统性检索 确定了2005年1月 2010年10月间发表的以尿液 血清或唾液中的HCC生物标志物为研究重点的文章 在7项研究中明确了3个具有潜在用途的生物标志物 分别为GP73 白介素6 IL 6 和鳞状细胞癌抗原 SCCA 与AFP相比 GP73对于肝癌的检测优于AFP P 0 006 IL 6与AFP相似 P 0 66 而SCCA弱于AFP P 0 001 ThesROCwiththesensitivityand1 specificityofGP73 AFP IL 6 andSCCA HepatolInt2013Mar 7 1 59 64 荟萃分析 GP73诊断HCC的价值优于其它血清标志物 最新研究 GP73诊断肝癌价值要优于AFP GPC 3 GP73和AFP诊断HCC的ROC曲线 GP73和AFP鉴别HCC与肝硬化的ROC曲线 GP73 AFP GPC 3 GP73 AFP JournalofGastroenterologyandHepatology29 2014 597 602 GP73是一个潜在的肝癌诊断的肿瘤标志物 尤其是在小肝癌和肝硬化的鉴别诊断 GP73和AFP联合检测比单独检测AFP有更高的敏感性 北京协和医院毛一雷 最新研究 四 GP73可以评估术后效果 监测肝癌复发 2010协和医院大样本研究试验 MaoY YangH XuH etal Gut 2010 doi 10 1136 gut 2010 214916 单一检测具有局限性 因肝硬化患者AFP的波动可受HBV和HCV复制的影响 而且只有10 20 的早期肿瘤表现AFP异常升高 AFP作为监测指标的价值受到影响 GP73 AFP及AFP L3联合检测肝癌的意义 中国医学前沿杂志 电子版 2012年第4卷第7期 GP73和AFP联合检测肝癌的研究 通过Meta analysis各标志物ROC曲线下面积 Meta Analysis共包括在1999 2012年间发表的40篇血清标志物检测肝癌的英文文献显示 GP73联合AFP诊断肝癌的价值最高GP73和AFP GP73的诊断肝癌的价值均优于AFP InternationalJournalofMolecularSciences14 2013 23559 23580 肝癌诊断的单一标志物及组合标志物的评价 荟萃分析 数据来源 302医院1185例肝癌预警样本阳性率统计 三指标联合检测阳性率75 2 肝癌早期多指标联检 目前国内唯一获得SFDA医疗器械注册证书的GP73诊断试剂 2012 卫生部 艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治 专项 传染病现场快速诊断试剂的研制 课题2010 科技部 863 计划重大项目 体外诊断技术产品开发 课题2007 2013 科技部科技型中小企业创新基金 含北京市配套课题 2012 北京科委 首都十大危险疾病 肝癌早