高脂血症ppt课件 (4).ppt

1 血脂异常及血脂调节药物DyslipidemiaandDrugTherapy 2 血脂异常的概念及其危害 调节血脂的意义 血脂的成分 脂蛋白的组成 分类及其临床意义 血脂异常的分型 血脂异常的病因 临床表现 诊断危险分层及治疗原则 血脂调节药物的作用及临床合理用药 课程内容 3 心血管疾病 CVD 其中最主要的是冠心病 CHD 和缺血性卒中是世界范围内最主要的死亡原因 已有充分的证据表明 血中的胆固醇 低密度脂蛋白及甘油三酯水平的增高是CVD发病的主要危险因素 我国队列研究 总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高是冠心病和缺血性卒中的独立危险因素 前言 4 由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症 又称为高脂蛋白血症 Hyperlipoproteinemia 高脂血症 Hyperlipidemia 5 近年来的研究使人们逐渐认识到 血浆中高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 水平降低也是一种血脂代谢紊乱 因而 有人建议采用脂质异常血症 Dyslipidemia 的概念 也称为血脂异常 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢的紊乱状态 由于高脂血症的概念使用时间长且简明通俗 所以仍然广泛沿用 脂质异常血症 Dyslipidemia 6 血脂异常的常用专业术语 7 高脂血症和血脂异常这两个概念有什么不同 8 血脂异常是动脉粥样硬化性疾病发生 发展的主要因素 动脉粥样硬化的后果有 冠状动脉 心绞痛 心肌梗塞 心源性猝死 脑动脉 短暂性脑缺血发作 TIA 脑梗塞 脑出血 脑萎缩等 四肢 下肢多见供血障碍 导致间歇性跛行 完全阻塞后形成坏疽 血脂异常的危害 9 血脂是血浆中脂类物质的总称 包括中性脂肪 甘油三酯和胆固醇 类脂 磷脂 糖脂 固醇 类固醇 和游离脂肪酸 各种脂类的作用 甘油三酯 TG 参与人体能量代谢 胆固醇 CH或C 合成细胞浆膜 类固醇激素和胆汁酸 游离脂肪酸 FFA 机体主要供给能量的来源 血脂 blood lipid 10 由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质 不能直接在血液中被转运 也不能直接进入组织细胞中 它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂 如磷脂 一起组成一个亲水性的球状巨分子 才能在血液中被运输 并进入组织细胞 这种球状巨分子复合物就称为脂蛋白 脂蛋白 lipoprotein 11 脂蛋白组成 亲水性外壳 蛋白质 磷脂和游离胆固醇 疏水性内核 胆固醇和甘油三酯 12 脂蛋白绝大多数在肝脏和小肠组织中合成 并主要经肝脏进行分解代谢 位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白 也称去辅基蛋白 Apo 它能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内 在脂酶的作用下进行分解代谢 因而血脂代谢就是指脂蛋白代谢 脂蛋白的合成与代谢 13 血浆脂蛋白的组成 颗粒大小 分子量大小 水合密度以及带电荷强度很不均一 可用不同的方法将脂蛋白分为若干类 常用方法 电泳法和超速离心法 脂蛋白分类 14 应用超速离心法将脂蛋白分为六大类 乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VLDL 中密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 脂蛋白 a Lp a 高密度脂蛋白 HDL HDL2和HDL3 脂蛋白分类 富含甘油三酯的脂蛋白 富含胆固醇的脂蛋白 比LDL多含一个载脂蛋白 以ApoB100为主 脂质和蛋白质各占一半 15 脂蛋白分类示意图 16 CM 颗粒大 一般不致动脉粥样硬化 易诱发胰腺炎 VLDL 颗粒大 在动脉粥样硬化过程中似乎不起主要作用 LDL 是首要的致动脉粥样硬化作用的脂蛋白 Lp a 与动脉粥样硬化相关 并可能是独立的危险因素 HDL 有利于促进外周组织 包括动脉壁 移除胆固醇 从而防止动脉粥样硬化发生 被认为是抗动脉粥样硬化因子 脂蛋白的临床意义 17 按血脂异常的表型分型 WHO分型法 按临床简易分型按病因分类 血脂异常的分型 18 WHO以临检表型为基础 根据血浆中各类脂蛋白的含量不同 建议将血脂异常分为五个表型 其中 型又分为 a和 b两个亚型 血脂异常的WHO分型法 19 血脂异常的WHO分型法 WHO以临检表型为基础 根据血浆中各类脂蛋白的含量不同 建议将血脂异常分为五个表型 其中 型又分为 a和 b两个亚型 20 为了方便指导治疗 提出了血脂异常的简易分型法 高胆固醇血症 血清TC水平增高 高甘油三酯血症 血清TG水平增高 混合型血脂异常 血清TC与TG水平均增高 低高密度脂蛋白血症 血清HDL C水平减低 按临床简易分型 21 原发性血脂异常 家族性高胆固醇血症 家族性载脂蛋白缺陷症 家族性混合性血脂异常 家族性异常 脂蛋白血症 家族性高甘油三酯血症 家族性高脂蛋白 a 血症 家族性血脂异常性高血压继发性血脂异常 继发于某些疾病 按病因分类 22 原发性血脂异常 由于脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷 或遗传性缺陷 以及某些环境因素 包括饮食 营养和药物 通过未知的机理而引起 继发性血脂异常 主要继发于某种疾病 如糖尿病 肝脏疾病 肾脏疾病 甲状腺疾病等 以及饮酒 肥胖及生活方式等环境因素的影响 血脂异常的病因 23 血脂异常的临床表现 血脂高于同性别正常值高密度脂蛋白低于同性别正常值多伴有脂肪肝和肥胖可出现角膜弓和脂血症眼底改变可并发高血压 糖尿病 动脉硬化等 24 血脂异常的检出 为了及时发现和检出血脂异常 建议20岁以上成年人至少每5年测量1次空腹血脂 包括TC LDL C HDL C和TG 建议40岁以上男性和绝经期后女性每年均应进行血脂检查 缺血性心血管病及其高危人群应每3 6个月测定1次血脂 因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时24小时内检测血脂 25 血脂检查的重点对象 已有冠心病 脑血管病或周围动脉粥样硬化疾病者有高血压 糖尿病 肥胖 吸烟者有冠心病或周围动脉粥样硬化疾病家族史者 尤其是直系亲属中有早发病或早病死者有黄色瘤或黄疣者有家族性血脂异常者可考虑的对象 40岁以上男性 绝经期后女性 血脂异常的检出 26 实验室血脂检查 项目 血清TC 血清HDL C 血清TG 血清LDL C注意 受检者在血脂检查前的最后一餐 忌进高脂肪食物及饮酒 并应空腹12小时以上 复查 如首次检测发现异常则宜复查禁食12 14小时后的血脂水平 1 2周内血清胆固醇水平可有 10 的变异 实验室的变异容许在3 以内 在判断是否存在血脂异常或决定防治措施之前 至少应有2次血标本检查的记录 血脂异常的诊断 27 血脂水平分层标准 28 血脂异常危险分层 29 对于血脂异常的患者进行心血管危险分层 除了血脂水平外 还需考虑哪些因素 30 应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素 结合血脂水平进行全面评价以决定治疗措施及血脂的目标水平 饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施 根据血脂异常的类型及治疗目的 选择合适的调脂药物 需要定期进行调脂疗效和药物不良反应监测 血脂异常的治疗原则 31 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入选择能够降低LDL C的食物 如植物甾醇 可溶性纤维 减轻体重增加有规律的体力活动采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟 限盐以降低血压等 治疗性生活方式改变 TLC 32 首诊发现血脂异常时 除了进行健康生活方式评价外 应立即开始必要的TLC 首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇 也鼓励开始轻 中度体力活动 TLC实施方案 33 TLC进行约6 8周后 应监测患者血脂水平 如已达标或有明显改善 应继续进行TLC 否则可进行强化降脂 对膳食治疗再强化 选用能降低LDL C的植物固醇 选择全谷类食物 水果 蔬菜 各种豆类等食物增加膳食纤维摄入 TLC实施方案 34 TLC再进行约6 8周后 应再次监测患者血脂水平 如已达标 继续保持强化TLC 如血脂继续向目标方向改善 仍应继续TLC 不应启动药物治疗 如检测结果表明不可能仅靠TLC达标 应考虑加用药物治疗 TLC实施方案 35 什么是TLC TLC进行多长时间后应进行评价 36 治疗时机和目标值降脂药物分类介绍降脂药物选择联合用药药物治疗过程中的监测 药物治疗 37 开始药物治疗的时机及目标值 38 目前临床供选用的降脂药分为5类 他汀类贝特类烟酸类树脂类胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 其他 普罗布考 3脂肪酸 降血脂药物的分类 39 胆酸螯合剂 阴离子交换树脂类 代表药物 考来烯胺 考来替泊等 主要降低血中胆固醇的药物 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类 代表药物 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀等 胆固醇吸收抑制剂依折麦布 40 烟酸及其衍生物代表药物 烟酸 烟酸肌醇酯 阿西莫司等 主要降低血中甘油三酯的药物 贝特类及其衍生物 苯氧芳酸 纤维酸衍生物 代表药物 氯贝特 苯扎贝特 吉非贝齐 非诺贝特 多不饱和脂肪酸类 PUFAs 代表药物 6型 亚油酸 月见草油等 3型 多烯康 脉乐康 鱼油烯康等 41 普罗布考 丙丁酚 泛硫乙胺 潘特生 粘多糖和多糖类 降脂宁 硫酸软骨素等 雌激素类 具有不同程度降脂作用的其他药物 42 他汀 Stains 类药物 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 HMG CoA 抑制剂最早于20世纪70年代由Endo等人首先发现来源于桔青霉素菌 PenicilliumCitricum 的培养液中分离出的一株抑制羟甲基戊二酰辅酶A的菌 意义 他汀类的出现是治疗血脂异常的一个重大发展 大量的随机对照临床试验证明他汀类具有延缓及预防心脑血管病等作用 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类 44 他汀类的出现是治疗血脂异常的一个重大发展 心血管事件下降 总死亡率下降 非降脂作用 降低LDL C 对其它血脂参数疗效 不良反应 他汀类 45 抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶 HMG CoA还原酶 的活性 使肝脏胆固醇的合成减少 本类药能使细胞内胆固醇含量减少 从而刺激细胞合成LDL受体加速 使细胞膜LDL受体数目增多 活性增强 导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速 通过抑制细胞合成胆固醇 也干扰了脂蛋白的生成 他汀类 作用机制 46 使血中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著降低使VLDL和甘油三酯中等程度降低轻度升高HDL在治疗血脂异常的同时可降低冠心病和心肌梗塞的发病率和死亡率 他汀类 药理作用 47 各他汀类作用比较 48 他汀类可降低哪几种血脂或脂蛋白 49 吸收与分布他汀类药物口服吸收迅速 一般服药后2 4h达到血浆峰值浓度 在肝组织通过细胞色素酶系统进行代谢 t1 2 药物在血浆中浓度消除为初始浓度的一半所需的时间 最长的为阿托伐他汀 这可能是其调血脂作用较强的原因 t1 2最短的是氟伐他汀 其副作用较小与其在血液中停留较短有关 他汀类 药代动力学 50 辛伐他汀和洛伐他汀为脂溶性无活性内酯 在肝脏中羟化为活性抑制物而发挥作用 普伐他汀和氟伐他汀为水溶性药物本身具有活性 普伐他汀是血浆蛋白结合率最低的他汀类药物 阿托伐他汀和西立伐他汀及其代谢物均有活性 低剂量即可有效 他汀类药物均大部分经胆汁排泄 因此肾功能不全者服用不影响原药及其代谢产物的药代动力学 他汀类 代谢与排泄 51 他汀类药物是降低LDL C的首选药 其适应证为 原发性高胆固醇血症继发于肾病 糖尿病的高胆固醇血症混合型高脂蛋白血症 包括 型高脂蛋白血症 他汀类 适应证 52 胃肠道反应使用他汀类药物通常会产生轻度的胃肠道症状 比如恶心 腹痛 腹泻 肠胃气胀等 肝损害他汀类药物可诱导产生剂量依赖性 无症状的转氨酶升高 但发生率较低 仅为1 转氨酶升高值可为正常值的3倍 他汀类 不良反应 53 肌病服用他汀类药物的一种较严重的不良反应是横纹肌溶解 患者肌肉组织受到破坏 释放出大量的肌红蛋白 血肌酸 磷酸激酶 CPK 含量明显升高 高于正常值的10倍 肌红蛋白经肾脏排出体外 严重情况下 导致肾衰竭甚至死亡 他汀类 不良反应 54 对内分泌的影响胆固醇合成的抑制可以减少体内类固醇激素的分泌 但使用辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀和西立伐他汀时 均没有使类固醇激素 雄激素 雌激素等有明显改变 但在使用影响激素水平的药品时 应谨慎使用他汀类药物 因为它们有潜在的影响激素水平的危险 他汀类 不良反应 55 胆汁郁积 肝病 肝功能异常 孕妇和哺乳妇女禁用 他汀类 禁忌证 56 剂量洛伐他汀 普伐他汀口服20mg d 疗效不理想时可逐渐加量 普伐他汀 洛伐他汀的最大剂量分别为40mg d 80mg d 辛伐他汀常用量为10mg d 最大剂量为40mg d 阿托伐他汀常用量为10mg d 最大剂量为80mg d 用法在一天总剂量相同时 一天服2次比一天服1次更有效 若每天服1次 则晚饭后服用效果更好 他汀类 剂量和用法 57 他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠状动脉事件 冠状动脉手术和脑卒中的发生率方而所起的作用十分肯定 应该积极在临床上推广使用他汀类药物他汀类药物随剂量增大 其调脂作用增大 但另一方面不良反应也会增多 因此 不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量 要严格监测 安全使用 他汀类药物应用总结 58 他汀类药物短期应用是安全的 为慎重起见 长期服用本类药的患者 都必须定期询问有无肌肉方面的症状 同时必须定期复查血清ALT及CK水平 当ALT水平升高到正常上限的3倍 或CK水平升高到正常上限的10倍以上时 都必须停药 本类药不宜与吉非贝齐 大环内酯类抗菌药 非二氢吡啶类钙拮抗剂 咪唑类抗真菌药 环孢霉素合用 以免引起严重的肌肉及肝肾功能损害 他汀类药物应用总结 59 应用他汀类需主要监测哪些指标 60 作用机制1在肠内与胆汁酸形成螯合物而经粪便排出 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收 促进胆固醇的降解 有效地降低了血液中的胆固醇 2由于胆固醇浓度的降低 通过反馈机制刺激肝细胞膜加速合成LDL受体 以更多地与血液中的LDL结合 并摄入肝细胞内进行代谢 最终使血液中的LDL C水平降低 临床应用 降低血中总胆固醇 TC 及低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 但不能降低 甚至升高甘油三酯 TG 主要用于高胆固醇血症 胆酸螯合剂 61 缺点1有明显的胃肠道反应 服药量大且气味难闻 2影响同时服用的其他药物 脂溶性维生素 A D K 及钙盐的吸收 3伴有高TG血症的患者服用后会使血中TG更高 主要药物考来烯胺 消胆胺 考来替泊 降胆宁 胆酸螯合剂 62 药理作用附着于小肠绒毛刷状缘 抑制胆固醇的吸收 从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运 使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除 与安慰剂比较 抑制小肠对胆固醇吸收的54 不增加胆汁分泌 如胆酸螯合剂 也不抑制胆固醇在肝脏中的合成 如他汀类 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 63 吸收 口服迅速吸收 同食物 高脂或无脂饮食 一起服用并不影响其口服生物利用度 本品可以与食物一起或分开服用 代谢 在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合 II相反应 并随后由胆汁及肾脏排出 有明显肠肝循环 依折麦布药代动力学 64 用于高胆固醇血症和他汀类合用 能增加他汀类的作用 使LDL C进一步降低10 20 有临床意义的药物相互作用较少 不良反应少 依折麦布临床应用 65 药理作用能显著地降低增高的TG和VLDL 20 50 较小程度降低TC和LDL C 吉非贝齐10 15 非诺贝特15 25 增高HDL C 10 15 贝特类及其衍生物 66 作用机制激活过氧化物酶增殖活性受体 PPAR 是一种调节基因表达的转录因子 刺激脂肪酸氧化 促进载脂蛋白和LDL受体合成 从而增加VLDL清除 减少VLDL的合成和分泌 通过激活PPAR 刺激载脂蛋白合成 使HDL水平增加 降低血纤维蛋白原 增加纤维蛋白溶酶的活性 减少血小板的聚集性 贝特类及其衍生物 67 临床应用临床用于高甘油三脂血症 以甘油三脂升高为主的混合性血脂异常 药代动力学1口服吸收完全或良好2与血浆蛋白结合率均很高 96 99 3绝大多数经肾脏排泄 70 95 少数从粪便中排除 贝特类及其衍生物 68 第一代 氯贝特 能抑制胆固醇和甘油三酯的合成 增加胆固醇的排泄 其降甘油三酯的作用较降胆固醇作用强 但本品有肝毒性 且非心脏性病因死亡率增多与本品的应用有关 专家建议 该药的应用仅限于采用吉非贝齐治疗无效的家族性异常 脂蛋白血症 第二代 吉非贝齐 苯扎贝特 降脂作用比氯贝特强 并可升高HDL C 对常用的贝特类药物的评价 69 第三代 非诺贝特 具有显著降低血胆固醇及甘油三酯的作用 能明显降低VLDL 也能降低LDL 并能使HDL升高 毒副作用亦较小 此外还能清除血管壁内沉积的胆固醇 防止动脉粥样硬化 是目前较为理想的降脂药 临床可用于 a b 及 型高脂蛋白血症 也可用于血脂异常伴有糖尿病 高血压或其他心血管病的患者 环丙贝特 苄氯贝特 其降脂作用比非诺贝特更强 且服用方便 但目前国内临床尚未应用 对常用的贝特类药物的评价 70 贝特类可降低哪几种血脂或脂蛋白 71 烟酸 是一种广谱有效的降脂药 能显著降低TG 并能使HDL浓度轻度至中度升高 临床可用于 及 型高脂蛋白血症 也可用于低HDL C血症 但所需剂量大 不良反应发生率高 现很少用于高脂蛋白血症 目前研制的烟酸衍生物 如维生素E烟酸酯 威氏克 阿西莫司等 具有良好的降脂作用 不良反应少 能有效地降低CHD的危险 是目前烟酸制剂中最有前途的降脂药物 烟酸及其衍生物 72 爱斯基摩人很少罹患心血管疾病 鱼油鱼油中主要含 3型PUFAs EPA和DHA 其中不饱和链较多 具有明显的降低血中胆固醇 甘油三酯及升高HDL C的作用 此外尚有扩张血管及抗血栓形成的作用 临床多用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症 冠心病 肾病 动脉硬化等 主要不良反应为胃肠道反应 不饱和脂肪酸 73 粘多糖及多糖类由于其可促使血管内皮释放脂蛋白酯酶 LPL 改善脂质代谢 临床较常应用的有藻酸双酯钠 多糖硫酸酯 PSS 雌激素替代治疗 ERT 对于伴有血中胆固醇 特别是LDL C 升高的绝经后妇女 如其他治疗方案无效 在充分顾及禁忌证后 可考虑雌激素或雌激素加孕激素替代治疗 其他 74 75 76 降脂药物的选择 77 对于难治的 脂质代谢异常严重的患者 需要联合使用几种不同机制的降脂药物 联合用药时不仅需要考虑药费负担 而且应慎密注意药物的毒副作用是否会因联合用药而增强 联合用药 他汀类药物与吉非贝齐 烟酸及免疫抑制剂环孢霉素等联用时 可发生横纹肌溶解症等严重的毒性反应 甚至引起生命危险 78 原则 增强疗效 减少毒副作用 目前临床常用的几种联合用药方案 1 两种药物用于降低TC和LDL C水平2 两种药物用于降低TG或升高HDL C水平3 三种药物联合应用 较少采用 联合用药 79 多由他汀类药物与另一种调脂药组成 他汀类药物与依折麦布联合应用他汀类与贝特类药物联合应用他汀类与烟酸类药物联合应用 联合用药 80 调脂疗效大大提高 但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险 他汀类药物与依折麦布联合应用 81 适用于混合型血脂异常患者 合用时不良反应可能性增多 应高度重视其安全性开始合用时宜用小剂量 晨服贝特类药物 晚服他汀类药物 密切监测有无肌痛 肌无力等症状和肝脏酶学及肌酶变化 如无不良反应 可逐步增加剂量 在老年 女性 肝肾疾病 甲状腺功能减退的患者慎用他汀类和贝特类药物的联合治疗 尽量避免与大环内酯类抗生素 抗真菌药物 环孢素 HIV蛋白酶抑制剂 地尔硫卓 胺碘酮等药物合用 注意与他汀类药物合用时 吉非贝齐比其他贝特类药物发生肌病的危险性相对较多 他汀类与贝特类药物联合应用 82 研究表明该种合用可显著升高H