T细胞免疫图片.ppt

T细胞的激活依靠 双信号 细致地调控 一个激活信号是MHC 主要组织相容性复合体 TCR T细胞受体 的结合 另一个来自共刺激分子 OX40 4 1BB 和共抑制分子 CTLA 4 PD L1 PD 1 的信号传递 好比是汽车的 油门 或 刹车 图1免疫检验点共信号机制 图2免疫检验点抗体作用机理 肿瘤细胞入侵后 会压制T 细胞激活 从而逃脱免疫系统的围剿 如果我们能用针对OX40 4 1BB的激活剂单抗来 猛踩油门 或针对CTLA 4 PD 1 PD L1的拮抗剂单抗来 松开刹车 T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制 重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞 图3嵌合抗原受体CAR自体T细胞疗法 嵌合抗原受体 CAR 是一种个性化的治疗方法 病人的T细胞通过基因工程修饰 加上一个嵌合蛋白 经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个 向导 能像巡航导弹一样 识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应 图4嵌合抗原受体CAR的演化 CAR技术自1989年起 经过三代演进 第一代只有T细胞刺激因子 没有共刺激因子 第二代只有单个共刺激因子 第三代才有两个共刺激因子 这些改进都是基于一系列临床试验 对CAR的有效性有显着提高 T细胞膜表面有100多种特异性抗原 现已制备了多种单克隆抗体 WHO 1986 统称为白细胞分化抗原 clusterdifferentiation CD 例如CD3代表总T细胞 CD4代表辅助性T细胞 TH CD8代表细胞毒性T细胞 TC 等 TCR CD3 CD8 MHC 肽 TCR CD3 CD4 Th细胞 MHC 肽 细胞毒性T细胞与辅助性T细胞 APC APC Tc细胞 CD4 是T细胞TCR CD3识别抗原的辅助受体 受MHC II类分子限制 CD8 是T细胞TCR CD3识别抗原的辅助受体 受MHC I类分子限制 CD28 CTLA 4 CD152 其配体是B7家族 B7 1 CD80 B7 2 CD86 是T细胞活化 抑制最重要的协同刺激分子 ICOS 表达活化的T细胞 配体为ICOSL B7 H2 是T细胞活化的协同刺激信号 主要在CD28后发挥作用 CD2 LFA 2 又称SRBCR 其配体是CD58 LFA 3 可介导T细胞旁路激活途径 CD40L 参与B细胞的免疫应答 LFA 1 其配体是ICAM 介导T细胞与靶细胞间的相互作用 促进细胞免疫应答效应 丝裂原受体 PHAR ConAR TLYMPHOCYTE TCR CD8 B7 CD28 APC CTL Tc细胞 TCR CD8 CD40L CTLA 4 TLRs B7 CD28 CTLA 4T细胞活化 抑制的协同刺激信号ICOS ICOSL B7 H2T细胞活化的协同刺激信号CD2 LFA 2 SRBCR CD58 LFA 3 介导T细胞旁路激活途径CD40L CD40参与B细胞的免疫应答LFA 1 ICAM介导T细胞与靶细胞间的相互作用 促进细胞免疫应答效应 CD3 靶细胞 MHC 穿孔素 颗粒酶FasL Fas CD8 杀伤性T Tc CTL 细胞 杀伤过程 效靶接触 TCR CD3 抗原肽 MHC 分泌介质 穿孔素 颗粒酶 靶细胞裂解 渗透性溶解 杀伤机理 释放穿孔素和颗粒酶 诱导凋亡 通过Fas和FasL结合 激活半胱天冬氨酸蛋白酶 caspase8 导致细胞死亡 TLYMPHOCYTE T细胞共刺激 一旦TCR参与 T细胞同样也会接收到共刺激 从TCR传出的信号就会被放大很多倍 因此 只需极少量 约1 100 的TCR参与就可激活原初T细胞 所以 在激活前 除了原初T细胞的受体应与MHC 肽结合外 还必须接收到共刺激信号 共刺激就好像一个 扩增器 可以用来放大由TCR发出的 我参战了 的信号 从而降低必须与MHC 肽复合物交联的TCR阈值 TCR CD4 CD4 Na veTh细胞 B7 CD28 B7 B7 1 CD80 B7 2 CD86 CD28T细胞激活 CTLA 4 CD152T细胞去活化 受体 TCR CD4 激活CD4 T CD40L CTLA 4 CD40 TLRs Th1 Th2 Th17 Treg APC B细胞 CD40 Th3 TLYMPHOCYTE 与T细胞活化相关分子 CD4 辅助性T CD4 Th 细胞 Th 1细胞 分泌IL 2 IFN TNF等 促进吞噬细胞 Tc细胞和NK细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生 促进T细胞的增殖和分化 介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生 Th 2细胞 分泌IL 4 IL 5 IL 6 IL 10 促进B细胞的分化和成熟 增强B细胞介导的体液免疫效应 Th 3细胞 分泌TGF 抑制细胞免疫应答和体液免疫应答 Th17细胞 分泌IL 17参与固有免疫应答和炎症反应 Tr细胞 分泌IL 10抑制巨噬细胞和Th1细胞活性 参与调节作用 TLYMPHOCYTE Tr直接与靶细胞接触产生抑制效应 下调靶细胞的IL 2R的表达 抑制靶细胞增殖 抑制APC对抗原的呈递 减低活化信号的刺激 CD4 CD25 调节性T Tr 细胞 TLYMPHOCYTE TLYMPHOCYTE 原初辅助T细胞首先被激活后 它们分泌的主要细胞因子是IL 2 一旦Th细胞增殖 形成由同样的细胞聚集成的克隆 它们必须被APC重新激活 分泌其他细胞因子如IFN IL 4 IL 5 IL 10和TNF 一般来说 单个Th细胞不能分泌所有的这些细胞因子 实际上 Th细胞更趋向于分泌可能的细胞因子亚型 这些细胞因子亚型可以归为两类 Th1亚型 包括IL 2 IFN 和TNF Th2亚型 包括IL 4 IL 5 和IL 10 AlthoughfunctionalCD4TcelldevelopmenthasbeendominatedbytheTh1 Th2paradigmfornearlytwodecades thenumberofdefinedlineageshasnowincreased Thecytokinesassociatedwitharrowsindicatedominantcytokinesinvolvedinspecificationofeachoftheindicatedlineages Thecytokineslistedbeloweachcelltypeindicatekeyeffectororregulatorycytokinesproducedbydifferentiatedcellsofthatlineageor inthecaseofnTreg acontact dependentmechanismofsuppression Tn naive postthymicCD4Tcellprecursors Tp thymicprecursors Dottedlinesrepresentlesswell definedlineagerelationships DiversificationofCD4TCellLineages 其中目前研究最仔细的是Toll样受体 Toll likereceptor TLR 例如TLR4对LPS的提呈敏感 而之前我们已经提到过的 LPS是革兰氏阴性菌的胞壁组分 除此以外 TLR4还可以识别一些病毒蛋白 TLR2同样也可识别某些特定的LPS 但该受体更擅长于识别那些作为革兰氏阴性菌 标记 的蛋白 TLR3识别在大多数病毒感染过程中产生的双链RNA 而TLR9则识别细菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸 CpG APC TLR B7 CD40 MHC 树突状细胞作为免疫系统球队的 教练 MHC 抗原肽 补体 运铁蛋白 TCR CD35 CD28 B7 2 CD4 CD8 MHC II I IL 2 CD71 CD58 LAF 3 CD2 or FcmR FcgR 抗体 T细胞表面受体 组织胺 按T细胞的CD4和CD8分子表型分类 CD4 T细胞 表型 CD2 CD3 CD4 CD8 TCR 分型 Th helperTcell Th 包括Th1 Th2 Th3 功能 识别外源性抗原肽 辅助或介导免疫应答 CD8 T细胞 表型 CD2 CD3 CD4 CD8 TCR 分型 Tc cytotoxicTcell CTL cytotoxicTlymphocyte 包括Tc1和Tc2 功能 识别内源性抗原肽 特异性杀伤靶细胞 TLYMPHOCYTE 按T细胞的功能分类 Th helpTcell 根据分泌细胞因子的不同 分为 Th1 分泌IL 2 IFN 发挥细胞免疫的效应 Th2 分泌IL 4 IL 10 促进B细胞成熟发挥体液免疫效应 Th3 分泌TGF 参与负免疫调节 Th17 分泌IL 17参与固有免疫应答和炎症反应 Tc CTL cytotoxicTcell 根据分泌细胞因子的不同分为Tc1和Tc2细胞 其诱导因素 产生细胞因子的种类 参与免疫应答的类型 分化机制同Th细胞 Tr regulatoryTcell 表达CD4和CD25分