A型糖尿病的发病机制及现代治疗件.ppt

2型糖尿病的发病机制及现代治疗 2型糖尿病的双重发病机制2型糖尿病的药物治疗 分类 作用机制以及靶器官 优化血糖控制 安全达标 联合治疗尽早启用基础胰岛素治疗 2型糖尿病的发生 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常 胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减 细胞功能障碍 Saltiel45 1661 胰岛素的结构 21 s s 胰岛素的生物合成 胰岛素结构基因 MRNA 前胰岛素原 109个氨基酸 翻译 胰岛素原 86个氨基酸 内质网 折叠 锌 胰岛素原六聚体 锌 胰岛素六聚体 胰蛋白酶 羧肽酶 高尔基体 酶 C肽 31个氨基酸 胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素 但是实际测定中很难区分 2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足 高尔基体 胰岛素的分泌 胰岛素的代谢作用 朱禧星 现代糖尿病学第一版35 胰岛素的非代谢作用 DandonaP etal Circulation 2005 111 1448 1454 胰岛素的分泌曲线 时间 小时 朱禧星 现代糖尿病学第一版35 2型糖尿病致病机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素 分泌 缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱 消失第二时相分泌延缓第一阶段 相对不足 分泌量可为正常或高于正常 但对高血糖而言仍为不足第二阶段 绝对不足 分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态 1997BackwellScienceLtd 胰岛素分泌波动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升 峰值降低两餐间不能恢复到基础状态胰岛素原分泌在早期增加晚期胰岛素的分泌缺乏 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 胰岛素抵抗 靶组织对循环胰岛素反应的降低 朱禧星 现代糖尿病学第一版35 2型糖尿病的自然病程 糖尿病病程 年 2000国际糖尿病中心 版权所有 胰岛素抵抗 胰岛素水平 空腹血糖 细胞衰竭 餐后血糖 可能发展成糖尿病 血糖 mg dL 胰岛功能 11 1mmol L 7 0mmol L 胰岛素相对不足 50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 10 5 0 5 10 15 20 25 30 发病 LeslieRDG等 糖尿病发病的分子机制1997 131 156 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30 50 50 50 70 100 40 70 150 10 100 100 2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢 2型糖尿病的发病机制 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病的发病机制中谁主沉浮 细胞功能衰退 2型糖尿病发生和进展的主驱动力 BagustA BealeS QJM2003 96 281 8 细胞释放胰岛素的机制 G G G G GLUT 2 G G 代谢 ATP ATP K 通道 通道关闭 K 流出减少 膜去极化 Ca通道 通道激活 Ca2 内流 激活Ca Ca调蛋白依赖的蛋白激酶 insulin insulin insulin insulin insulin 胰岛素释放 GCK 细胞 新的治疗药物层出不穷 胰岛素分泌 磺脲类 氯茴苯酸类 碳水化合物分解 吸收 糖苷酶抑制剂 胰岛素抵抗 噻唑烷二酮 1KobayashiM DiabetesObesMetab1999 1 Suppl 1 S32 S40 2NattrassM13 309 329 2型糖尿病的口服降糖药 常见的口服降糖药 Don11December2006 总体而言 降低血糖对 细胞具有保护作用 可改善胰岛素的分泌功能不同类型药物对 细胞要求和保护促泌剂 磺脲类 格列奈类 增加分泌增敏剂 双胍类 噻唑烷二酮类 作为奏效的前提可减轻 糖苷酶抑制剂 可减轻胰岛素 可保护 不同类型药物对2型糖尿病患者 细胞分泌胰岛素的要求和保护 口服药的选择原则 疗效 餐后血糖 空腹血糖 HbA1C 安全性 低血糖发生率低 肝肾副作用小 依从性 服药的方便性 个体化 合理选择病人 胰岛素促泌剂 细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中 电压门控钙通道 Ca Ca 葡萄糖转运子 Glut2 G K 通道 K N X K 通道阻断 细胞膜建立极性 S R K 相关产品资料 胰岛素促泌剂磺脲类 瑞格列奈 那格列奈 格列本脲 氯茴苯酸 瑞格列奈 D 苯丙氨酸 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 H2N HO O HN O S O O O O OH OH O O HN HN HN HN O CI N O 磺脲类分类 第一代磺脲类甲磺丁脲 Tolbutamide D860氯磺丙脲 Chlorpropamide 第二代磺脲类格列本脲 Glibenclamide 优降糖 格列齐特 Gliclazide 达美康 格列吡嗪 Glipizide 美吡哒 优达灵 瑞易宁 格列喹酮 Gliquidone 糖适平 格列波脲 Glibornuride 克糖利 第三代磺脲类格列美脲 Glimepirde 亚莫利 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 降低空腹和餐后血糖 临床常用的磺脲类口服降糖药 药物半期 h 峰值 h 作用时间 h 日剂量 mg 相对强度优降糖 格列苯脲 2 4420 242 5 20150美吡哒 格列吡嗪 1 51 212 142 5 30100达美康 格列齐特 6 153 610 1540 32015糖适平 格列喹酮 1 52 34 615 120 1克糖利 格列波脲 1 52 38 1212 5 70 540亚莫利 格列美脲 93 5241 8180 去极化 KATP 65kDa 格列美脲 ATP结合位点 Kir6 2 SUR1 140kDa 传统磺脲类 不同的与磺脲类受体的结合位点 格列美脲 促进胰岛素的分泌 与其他磺脲类药物不同 格列美脲与胰岛 细胞磺脲类受体的65kDa亚单位结合 KramerW etal BiochimBiophysActa 1994 1191 2 278 90 格列美脲的作用机制 99 游离格列美脲1 游离格列美脲1 与 细胞膜之SU受体结合 刺激胰岛素分泌 降低血糖结合快 解离快 拟胰岛素作用 增强胰岛素敏感性 经肝脏代谢后 由粪便 35 和肾脏 58 双通道排泄半衰期长 Dataonfile MullerG HartzD PunterJ BiochimBiophysActa 1994 1191 2 267 77 格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8 9倍 格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2 5 3倍 结合的3H磺脲类 结合的3H磺脲类 最大 3H磺脲类与 细胞的解离动力学 与受体快速结合 迅速解离 快速起效 减少低血糖 3H磺脲类与 细胞的结合动力学 生理性促胰岛素分泌 格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平 DelGuerra etal ActaDiabetol2000 37 3 139 41 有效降低A1C 空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标随机 双盲 安慰剂对照 多中心研究249例饮食不佳的2型糖尿病 FBG151 300mg dL 患者随机接受格列美脲 123例 或安慰剂 126例 治疗22周 餐后2小时血糖 空腹血糖 格列美脲1 8mgqd 安慰剂 A1C 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 N 106P 0 001 N 108P 0 001 N 117P 0 001 N 99 N 118 N 101 0 20 40 60 80 100 A1C 血糖 mg dL 格列美脲全面改善血糖水平 SchadeDS etal JClinPharm1998 38 636 41 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮 吡格列酮和罗格列酮 PPAR RXR PPAR 激活剂 基因转录 蛋白合成 视黄酸 增强对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 ArnerP DiabetesObesMetab2001 3 Suppl1 S11 S19 噻唑烷二酮类 相关产品资料 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双糖酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 伏格列波糖 寡糖 拜唐苹 小肠细胞 降糖机制 竞争性抑制 糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低 糖苷酶抑制剂 副作用 主要为胃肠道作用 排气 相关产品资料 双胍类 降糖机制 胰岛素敏感性增加 肝糖输出降低 副作用 乳酸酸中毒 消化道副反应 相关产品资料 生理性的胰岛素分泌 朱禧星 现代糖尿病学第一版PolonskyKSetal NEnglJMed1996 胰岛素 mU L 10 20 30 40 50 60 70 0 时间 正常游离胰岛素 平均 进餐 进餐 进餐 不同胰岛素的药效动力学 时间 小时 特慢效胰岛素锌悬液 4 03 02 01 00 24201612840 04812162024 mg kg min mmol kg min NPH 胰岛素皮下注射 LeporeMetal Diabetes 2000 49 2142 2148 1型糖尿病n 20 甘精胰岛素 胰岛素泵持续皮下输注 各种胰岛素的作用时间 时间 小时 相对胰岛素作用 正规胰岛素 6 10h NPH 中效低精蛋白锌胰岛素 10 20h 门冬 赖脯 赖谷胰岛素 短效 速效 4 6h 甘精胰岛素 24h 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 长效胰岛素 16 20h 降糖药的选择 有效性 1DeFronzoRA AnnInternMed1999 131 281 303 2LebovitzHE EndocrinolMetabClinNorthAm2001 30 909 933 3MatthaeiS etal EndocrineReviews2000 21 585 618 4RaptisSA109 Suppl 2 S265 S287 降糖药的选用 安全性与耐受性 1DeFronzoRA AnnInternMed1999 131 281 303 2UKPDS Lancet1998 352 837 853 3NestoRW etal Circulation2003 108 2941 2948 单一治疗中不常见 治疗相关的不良事件 安全性和耐受性 体重增加1 2 胃肠道副作用1 乳酸性酸中毒1 水肿3 降糖药 糖苷酶抑制剂 胰岛素 胰岛素促泌剂 双胍类 噻唑烷二酮 早期强化治疗有利于糖尿病 逆转 胰岛素治疗的利与弊 胰岛素治疗的益处 降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出 抑制糖异生 减少肝糖原分解 改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化胰岛素治疗的主要副作用 体重增加低血糖 糖尿病的控制目标 中国糖尿病防治指南 血糖控制目标 ADAA1C 7 但对于条件允许的个体 建议在没有明显低血糖的情况下 尽可能使A1C接近正常水平 6 EASD IDF推荐目标A1C 6 5 06EASD ADA共识将A1C 7 作为2型糖尿病启动治疗或调整方案的判断标准 ADA DiabetesCare 2004 27Suppl1 S15 34 IDF GlobalguidelineforType2diabetes 2005 EuropeanDiabetesPolicyGroup DiabetMed 1999 16 716 30 DiabetesCare2006 29 8 1963 72 2型糖尿病的优化血糖控制 全面安全达标 空腹 餐后 空腹 餐后 24h血糖谱 糖化蛋白量 HbA1C 7 质 血糖波动最小血脂 血压 体重 精神心理 生活质量 细胞保护 不加速 细胞衰竭 基本要求 减轻 细胞负担 休息 胰岛素 增敏 促进 细胞修复 GLP 1 降糖外益处 血管保护 调脂 抗炎 抗氧化 2型糖尿病单药治疗的局限性 单药不是万能作用环节单一降糖力度不足大剂量不良反应风险增加继发性失效率磺酰脲类每年约10 二甲双胍每年约10 优化血糖控制的策略 联合治疗 胰岛素 磺脲类 格列奈类 双胍类 噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂 UKPDS33 Lancet1998 352 837 853DeFronzoRA Diabetes 37 667 1988 SaltielJ Diabetes 4